Los incidentalomas hipofisarios son lesiones hipofisarias (IH) que se identifican fortuitamente mediante imágenes. Se han vuelto comunes en la práctica clínica debido al mayor uso de imágenes y avances radiológicos con un aumento en la resolución. La mayoría de los IH en adultos son adenomas hipofisarios y cómo en el último tiempo ha cambiado su nomenclatura a PitNET nos centraremos en la revisión en este tipo de tumores, en su definición, en su estudio funcional y manejo. Además se hace énfasis en la necesidad que los pacientes sean evaluados por un equipo multidisciplinario con experiencia en el manejo médico y quirúrgico.
Pituitary incidentalomas (PI) are pituitary lesions identified incidentally through imaging. They have become common in clinical practice due to the increased use of imaging and radiological advances with improved resolution. Most PI in adults are pituitary adenomas, and since their nomenclature has recently changed to PitNET, we will focus on this type of tumor, its definition, functional study, and management. Emphasis is also placed on the need for patients to be evaluated by a multidisciplinary team with experience in medical and surgical management
En Endocrinología, incidentaloma se define como el hallazgo de cualquier masa o lesión en una glándula, no sospechada previamente y que se descubre en un estudio por imágenes realizado por una razón no relacionada con síntomas clínicos específicos. Se presentan más frecuentemente en tiroides, suprarrenales e hipófisis.
El objetivo de este trabajo es revisar la nomenclatura actual de los tumores de hipófisis, definir incidentaloma hipofisario (IH), indicar su estudio, manejo y la importancia de la participación de un equipo de especialistas multidisciplinario en el tratamiento y seguimiento de acuerdo a guías clínicas1,2.
Clasificación actual de los tumores hipofisarios
La mayoría de los IH corresponden a adenomas hipofisarios. En los últimos años ha habido algunas actualizaciones en su nomenclatura, lo cual es relevante para la aproximación diagnóstica y el manejo postoperatorio.
Desde el punto de vista histopatológico, en la 5° edición de la Clasificación de Tumores Endocrinos y Neuroendocrinos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2022, se cambia la nomenclatura por tumor neuroendocrino hipofisario (PitNET: pituitary neuroendocrine tumor, por su sigla en inglés) en reemplazo del término adenoma y la clasificación en subtipos de linaje celular según la expresión de factores de transcripción en la inmunohistoquímica3. Este cambio obedece a que embriológicamente son tumores con diferenciación neuroendocrina y a que su comportamiento biológico puede ser agresivo y/o tener algún grado de invasión. De acuerdo a su tamaño, se clasifican como micro PitNET aquellos de menos de 10mm y macro PitNET a los de igual o más de 10mm, de acuerdo al diámetro medido por resonancia magnética (RM) selar. Se ha observado que 40% de los macro PitNET pueden tener compromiso del quiasma óptico y 30%, compromiso de senos cavernosos o esfenoidal, dando cuenta de una evolución más agresiva4.
Durante el desarrollo de la hipófisis, factores de transcripción específicos llevan a la diferenciación hacia estirpes celulares de la adenohipófisis. Las 3 vías principales son: TPit, diferenciación hacia corticotropos; Pit1, diferenciación hacia somatotropos, lactotropos y tirotropos; y SF1, diferenciación hacia gonadotropos5.
En la nueva clasificación, se reemplaza el término “carcinoma hipofisario” por “PitNET metastásico”, ya que no hay elementos histológicos para diferenciar un carcinoma de una lesión benigna, sino la presencia de metástasis a otros sitios del sistema nervioso central o sistémicos5. Dentro de las estirpes más agresivas tenemos el tumor corticotropo silente, el tumor de células de Crooke, el somatotropo escasamente granular, el tumor Pit1 pobremente diferenciado y el macroprolactinoma en hombres.
Desde el punto de vista funcional, cada una de las estirpes celulares puede originar tumores no funcionantes o funcionantes, con un espectro de casos subclínicos que hay que considerar en la evaluación de IH, para hacer una adecuada interpretación de los exámenes funcionales.
Incidentaloma hipofisiarioEl IH corresponde a una lesión a nivel de la hipófisis, silla turca o región paraselar detectada en un examen de imágenes como tomografía computada (TC) o RM, solicitado por una causa diferente a la sospecha de patología hipofisaria como cefalea, trauma, accidente cerebro vascular, estudio de epilepsia, entre otras.
La frecuencia de IH depende del tipo de estudio analizado. En autopsias se ha encontrado una prevalencia de 9,3% de microadenomas o micro PitNET, en cambio los macroadenomas o macro PitNET corresponden a menos de 1%6,7.
La prevalencia ha aumentado en exámenes de imágenes, debido a un mayor uso de neuroimágenes en el estudio de múltiples padecimientos y a los avances tecnológicos. La RM es superior a la TC para el diagnóstico de lesiones pequeñas, y se basa en el uso de un campo magnético sobre los tejidos explorados. A mayor intensidad del campo magnético, mayor es la calidad y resolución de las imágenes obtenidas. La intensidad de éste se mide en Tesla (T). Actualmente, los equipos de RM son 3T. Sin embargo, a pesar de su mejor resolución, la RM puede presentar artefactos de técnica que pueden simular microadenomas, no siéndolos, lo que debe tenerse en cuenta para evitar un error diagnóstico7.
En TC la prevalencia de microincidentalomas es 20% y de macroincidentalomas 0,16%. En cambio, en RM la prevalencia para microincidentalomas va de 10 a 38% y 0,2% para macroincidentalomas6,7.
En una serie que evaluó la frecuencia de IH en RM de cerebro en un centro universitario de Santiago de Chile, se encontró una frecuencia de micro y macroadenomas de 0,28% y 0,14%, respectivamente8. La frecuencia encontrada para microadenomas fue menor a lo reportado en la literatura, esto probablemente se debe a que se excluyeron las imágenes de la región selar y los diagnósticos relacionados.
En el estudio de imágenes mediante tomografía con emisión de positrones marcados con 18F-fluorodesoxiglucosa (PET-FDG), usado en el estudio de etapificación de enfermedades neoplásicas, se ha descrito captación de FDG por la hipófisis en 0,8% de los casos6. Esta captación puede corresponder a adenomas, enfermedades inflamatorias o infiltrativas y metástasis2.
Al detectar un IH, se debe realizar evaluación de las imágenes y diagnóstico diferencial de la lesión, además de la evaluación clínica y hormonal.
Estudio de imágenes de un incidentaloma hipofisarioEl examen indicado para evaluar un IH es la RM con refuerzo de gadolinio de la región selar. En ella se deben evaluar las características de la lesión: sólida, quiste o mixta; su tamaño, y si hay efecto de masa y/o invasión a estructuras vecinas como nervios craneales, quiasma óptico y senos cavernosos. Esto permite realizar el diagnóstico diferencial de la lesión, establecer la conducta terapéutica y, el seguimiento1,9.
La TC de silla turca se reserva sólo cuando existe una contraindicación para realizar una RM, ya que la información anatómica es limitada y es menos sensible para evaluar la composición de microincidentalomas y la invasión a estructuras adyacentes1,9.
Diagnóstico diferencialEntre las lesiones sólidas ubicadas en la silla turca, 85-95% corresponden a adenomas hipofisarios6. La segunda lesión más frecuente es el meningioma. Tumores cerebrales malignos como gliomas derivados del tracto óptico pueden ocupar la región supraselar, y el linfoma primario del sistema nervioso central puede comprometer la región paraselar. Otras lesiones sólidas menos frecuentes corresponden a tumores de células germinales, metástasis, enfermedades inflamatorias y granulomatosas, hipofisitis linfocítica, cordomas y condromas. Entre las lesiones quísticas, el quiste de la bolsa de Rathke es la más frecuente, con una frecuencia de entre un 13 -29%2. Otras lesiones quísticas corresponden a quistes dermoides y epidermoides, craneofaringioma quístico y el macroadenoma necrótico. Lesiones mixtas habitualmente corresponden a craneofaringiomas predominantemente sólidos o predominantemente quísticos. Un 50% de éstos últimos se presentan en niños. En general, todas estas lesiones presentan características propias en la RM, que permiten establecer el diagnóstico diferencial.
La hiperplasia hipofisaria fisiológica o secundaria, puede confundirse con un macroadenoma. Esta condición habitualmente se asocia a embarazo, lactancia, hipotiroidismo primario no tratado o suprarrenalectomía bilateral. En estos casos la evaluación clínica y de laboratorio es fundamental antes de indicar estudios más complejos2,6,7.
Evaluación clínicaPor definición los IH son asintomáticos, sin embargo, siempre debe descartarse hipersecreción hormonal e hipopituitarismo. Son fundamentales la anamnesis y examen físico completo, porque pudieran estar presentes síntomas o signos que no fueron evidenciados previamente. En el caso de macroadenomas que contactan el quiasma, se debe realizar un campo visual por confrontación en la evaluación inicial y solicitar un campo visual por oftalmólogo.
Por otra parte, un macroadenoma puede presentar como primera manifestación una apoplejía hipofisaria, con incidencia de 0,6/100 000 pacientes al año10,11. Este cuadro se caracteriza por cefalea súbita, compromiso del campo visual u oftalmoplejía por compresión de estructuras paraselares. Es importante reconocerlo porque representa un riesgo vital para el paciente debido al hipocortisolismo agudo10,12.
Evaluación funcionalAunque un 50% o más de los IH son no funcionantes2,13,14, es importante la evaluación hormonal ya que tanto la hiper como la hipofunción pueden pasar inadvertidas. Además, los IH pueden ser clínicamente silentes o presentar “hiperfunción subclínica”. En todo IH debemos evaluar los ejes hipofisarios de acuerdo a la recomendación de guías clínicas1,2,15. La tabla 1 muestra el estudio que recomendamos en la evaluación de los distintos ejes hormonales. Previo a la solicitud de exámenes se debe interrogar acerca de medicamentos que pueden alterar niveles hormonales o interferir con su determinación. Los corticoides exógenos pueden suprimir los ejes hipofisarios y dar valores falsamente disminuidos. Estrógenos orales aumentan la producción hepática de SHBG (sex hormone–binding globulin), CBG (corticosteroid-binding globulin) y TBG (thyroxine-binding globulin), lo que eleva los valores de testosterona total, cortisol y tiroxina (T4) respectivamente, porque son determinadas por técnicas que miden hormonas unidas a sus proteínas transportadoras. Los estrógenos orales suprimen la síntesis hepática del factor de crecimiento insulino símil 1 (IGF-1) y aumentan la secreción de prolactina (PRL). Antidepresivos, antipsicóticos y drogas que bloquean al receptor de dopamina, aumentan los niveles de PRL.
Estudio funcional basal en incidentalomas hipofisiarios
| Estudio hormonal | Evaluación |
|---|---|
| Prolactina (PRL) | Permite descartar prolactinoma. |
| Elevaciones moderadas se pueden ver en compresión del tallo hipofisario. | |
| Valores bajos se pueden ver en apoplejía o compromiso extenso de adenohipófisis. | |
| Insulin Like Growth Factor-1 (IGF-1) | Es el mejor test de tamizaje para evaluar tanto hiper como hipofunción del eje somatotropo. |
| Cortisol | Permite descartar un hipocortisolismo central. |
| ACTH | En caso de tener cortisol y ACTH basales elevados o en rango normal alto permite sospechar (no diagnosticar) un hipercortisolismo. |
| TSH | Permite evaluar el eje tiroideo y descartar tanto hipo como hiper función. |
| T4 libre | |
| FSH, LH | Permite evaluar el eje gonadal y descartar tanto hipo como hiperfunción. |
| Testosterona total en hombres | |
| Estradiol en mujeres | |
| Test de supresión nocturna con 1mg de dexametasona (Nugent) | Permite descartar un hipercortisolismo subclínico. |
| Realizar en caso de sospecha clínica o en presencia de ACTH elevada o normal alta. |
Se recomienda medir niveles de PRL e IGF-1, para descartar prolactinoma y acromegalia, respectivamente1,2,15. Según diferentes series de IH clínicamente silentes, 6-18% secretan PRL y 3-9% hormona de crecimiento (GH)2. Cuando existe compresión o desviación del tallo hipofisario pueden encontrarse niveles elevados de PRL, sobre todo en macroadenomas. En estos casos se debe analizar el nivel de PRL de acuerdo al tamaño del tumor6,12.
Respecto al eje corticotropo, las guías clínicas no recomiendan medir cortisol si no hay elementos clínicos de síndrome de Cushing2. Sin embargo, se ha descrito en IH alrededor de un 4% de casos de enfermedad de Cushing (EC) sin clínica de hipercortisolismo16,17. Por lo tanto, se recomienda siempre medir ACTH y cortisol. Si se encuentran en niveles normales altos o elevados o, si hay sospecha clínica aún por síntomas sutiles o comorbilidades sugerentes, se debe realizar un test de supresión nocturna con 1mg de dexametasona (TSD) o test de Nugent, para descartar EC subclínica18–20. Al solicitar el TSD, como ya mencionamos, se debe descartar el uso de estrógenos orales. Además, se deben considerar fármacos como anticonvulsivantes y la hierba de San Juan que aumentan el metabolismo de la dexametasona por inducción de la CYP3A4.
Para la evaluación del eje tiroideo se mide TSH y T4 libre, y para la evaluación del eje gonadal; FSH, LH, estradiol en mujeres y testosterona total en hombres. Alrededor del 70% de los PitNET no funcionantes corresponden a tumores gonadotropos21, aunque existen raros casos de hiperfunción. Esto se debe a que secretan principalmente la subunidad α de gonadotrofinas, la que no es biológicamente activa5,22. Otras estirpes celulares de PitNET también pueden secretar la subunidad α de la hormona glicoproteica, como los tumores tirotropos que, infrecuentemente se diagnostican como IH ya que, habitualmente se manifiestan con clínica de hipertiroidismo23. También, con baja frecuencia pueden determinar cuadros subclínicos de EC o acromegalia18,24.
Evaluación de hipofunciónSe ha descrito que alrededor de 50% de los macroincidentalomas pueden presentar hipopituitarismo. En pacientes con macro PitNET o, micro PitNET >6mm que desvían el tallo hipofisario, existe una mayor probabilidad de hipopituitarismo. Las deficiencias más frecuentes son LH y/o FSH, TSH y GH. En cambio, el déficit de ACTH es menos frecuente y el de arginina-vasopresina (AVP) es muy infrecuente2,25,26.
Se debe solicitar TSH-T4 libre, FSH, LH, estradiol o testosterona total y cortisol plasmático con ACTH matinal. En presencia de 3 déficits, un valor bajo de IGF-1 confirmaría la deficiencia de GH y no sería necesario realizar una prueba de estimulación.
Un valor muy bajo de prolactina indica un daño en la adenohipófisis y se puede observar en apoplejía hipofisiaria6,12.
Respecto a la hipofunción de la neurohipófisis, AVP y oxitocina se sintetizan en neuronas ubicadas en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y son secretadas y almacenadas en la neurohipófisis. Cuando disminuyen los niveles de AVP se produce un cuadro de poliuria y polidipsia, previamente conocido como diabetes insípida central, hoy renombrada como déficit de AVP (AVP-D)27. En general, la presencia de AVP-D debe hacer sospechar lesiones inflamatorias o infiltrativas de la neurohipófisis e infundíbulo. Es poco frecuente que un macro PitNET presente AVP-D. Por esto, hay que hacer un interrogatorio dirigido sobre nicturia, poliuria y polidipsia en pacientes con lesiones selares que no tengan las características de un PitNET.
Manejo del incidentaloma hipofisiarioTodo paciente con un IH debe ser evaluado por un especialista en endocrinología, para evaluar indicación de imágenes adicionales, planificar la evaluación hormonal, establecer el diagnóstico inicial y definir conducta, ya sea seguimiento o derivación a un centro especializado.
Los micro PitNET no funcionantes <5mm y quistes de la bolsa de Rathke <10mm no tienen indicación quirúrgica2. Los microprolactinomas, y la gran mayoría de los macroprolactinomas, pueden ser tratados médicamente con agonistas dopaminérgicos con una buena respuesta28. El resto de los IH deberían ser evaluados en un centro que cuente con un equipo multidisciplinario con experiencia en manejo de patología hipofisiaria. En la figura 1 se muestra un algoritmo simplificado de manejo de los IH.
En general, la tendencia mundial es a desarrollar equipos multidisciplinarios con experiencia en el manejo de la patología hipofisaria. Estos equipos deben estar conformados por endocrinólogos, neuroradiólogos, neuroftalmólogos, neurocirujanos, otorrinolaringólogos y radioterapeutas con formación en esta área. Se requiere que, tanto clínicos como neurocirujanos atiendan un número determinado de pacientes al año. Se ha propuesto que cada centro especializado tenga un volumen de al menos 850 pacientes al año, con un mínimo de 50 cirugías anuales29,30. Se ha demostrado que con la formación de estos equipos multidisciplinarios se obtienen mejores resultados quirúrgicos, con disminución de complicaciones. Esto es fundamental en pacientes con IH que requieran tratamiento y seguimiento más especializado.
TratamientoEn IH funcionantes, enfermedad de Cushing, acromegalia, algunos macroprolactinomas y gonadotropos funcionantes, el tratamiento es quirúrgico y de acuerdo a las respectivas guías clínicas31–33.
El tratamiento de los macro PitNet no funcionantes es quirúrgico cuando la lesión produce síntomas por compresión o invasión de estructuras vecinas, como alteración del campo visual, compromiso neurológico o neuroftalmológico; si se localizan a una distancia del quiasma óptico =5mm; tumor invasor (en RM según clasificación de Knosp y Hardy); y en tumores >15mm en pacientes jóvenes porque se ha observado un riesgo cercano a 10% de apoplejía hipofisaria en este grupo, sobre todo en tumores de 15-18mm34,35. La apoplejía hipofisaria con compromiso neurológico también tiene indicación de tratamiento quirúrgico10. En mujeres en edad reproductiva que desean un embarazo, se debe evaluar esta opción. En la tabla 2 se resumen las principales indicaciones quirúrgicas.
Indicaciones de cirugía en incidentalomas hipofisiarios
| Indicación | Justificación |
|---|---|
| Tumor funcionante (no prolactinoma) micro o macro PitNET | El tratamiento inicial de los tumores funcionantes siempre es quirúrgico con excepción de prolactinomas en que el tratamiento inicial es cabergolina, reservando la cirugía en resistencia o intolerancia a agonistas dopaminérgicos o, por preferencia del paciente. |
| Tumores que comprimen quiasma o nervios oculomotores, con alteración de campo visual o diplopía | La descompresión puede mejorar los síntomas visuales y revertir el déficit. |
| Tumores que contactan o están cerca del quiasma pero aún no alteran el campo visual | En estos casos la tasa de progresión es alta por lo que estaría indicada la cirugía antes del deterioro visual. |
| Hipopituitarismo | La función hipofisaria puede mejorar con la descompresión quirúrgica. |
| Tumor a menos de 5mm del quiasma | Evaluación individualizada según edad, comorbilidades, condición general y experiencia del centro en cirugía sobre silla turca. |
| Tumores mayores de 15mm | Mayor riesgo de apoplejía especialmente en personas jóvenes (considerar este riesgo si se opta por seguimiento). |
| Tumor con crecimiento documentado en el seguimiento | La mitad de los macro PitNET crecen en un periodo de 4 años de seguimiento. |
| Tumor invasor (grado 3-4 Knosp o 3-4 Hardy)* | Estos tumores son más agresivos, presentando mayor persistencia, mayor recidiva y menor respuesta al tratamiento. |
| Lesión indeterminada | Obtención de una biopsia. |
El seguimiento se reserva para micro PitNET no funcionantes o prolactinomas, los que habitualmente responden a tratamiento médico y no requieren cirugía inicial a diferencia de otros tumores funcionantes. En los micro PitNET se recomienda un control de RM cada 1 año. Si en el seguimiento no hay evidencias de hiperfunción o crecimiento, el control de imágenes puede hacerse cada 5 años2.
En los macro PitNET, el seguimiento se reserva para pacientes con comorbilidades y contraindicación quirúrgica, expectativa de vida limitada y cuando el tumor es intraselar y sin invasión de estructuras vecinas. Se recomienda control de RM una vez al año.
En los casos en que el tumor no compromete el quiasma óptico, pero se encuentra a menos de 5mm de éste, se debe evaluar la indicación quirúrgica en cada caso19,24. Si se opta por seguimiento, se debe controlar con RM cada 6 meses el primer año2.
El curso clínico en los incidentalomas en general es benigno; en varios estudios de seguimiento se encontró que la mayoría de los microadenomas permanecen sin cambios o disminuyen su tamaño y sólo el 10% crece4, a diferencia de los macroadenomas que en seguimiento a 5 años aproximadamente el 50% aumenta de tamaño18. En cuanto al seguimiento hormonal, en micro PitNET se recomienda reevaluar solo si hay evidencia clínica de hiperfunción o crecimiento. En macro PitNET se recomienda evaluar al menos una vez al año en búsqueda de hipofunción2.
ConclusiónLos incidentalomas hipofisarios son una causa frecuente de consulta en unidades de patología hipofisaria. La RM es el examen de elección para hacer un adecuado diagnóstico diferencial de la lesión. La mayoría de los IH son no funcionantes, pero en cada caso se debe hacer una evaluación clínica exhaustiva y estudio funcional para descartar un hipopituitarismo o hiperfunción e indicar el tratamiento adecuado.
Los casos que requerirán cirugía deben ser evaluados por un equipo multidisciplinario y deben ser derivados a un centro con experiencia en patología hipofisaria y con alto volumen de cirugía selar.
FinanciaciónEl presente manuscrito no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Conflicto de interesesEl autor declara no tener conflictos de interés.