El cáncer medular de tiroides (CMT) es un tumor neuroendocrino maligno poco frecuente y presenta importantes desafíos en su diagnóstico, tratamiento y seguimiento. El diagnóstico preoperatorio se basa en la sospecha clínica, la medición de los niveles de calcitonina (Ct) y un análisis cuidadoso de la citología obtenida mediante aspiración con aguja fina. Una vez confirmado el diagnóstico, se debe realizar el estudio genético del protooncogén RET para definir el pronóstico, realizar estudios complementarios y ofrecer consejo genético. La etapificación pre y postoperatoria es esencial para implementar un adecuado tratamiento. La cirugía cervical inicial es el único tratamiento potencialmente curativo para el CMT. El seguimiento debe ser sistemático, con la medición de los niveles de Ct y CEA y las imágenes adecuadas según la estadificación de la enfermedad. La terapia sistémica debe evaluarse de forma individualizada, considerando la evolución y la progresión de la enfermedad. Dado que se trata de un tumor maligno de baja frecuencia y comportamiento variable, se recomienda que estos casos sean manejados por equipos multidisciplinarios con experiencia.
El objetivo de este artículo es describir las principales características de esta neoplasia, destacando sus aspectos genéticos, manifestaciones clínicas, métodos diagnósticos y alternativas de tratamiento y seguimiento actuales.
Medullary thyroid cancer (MTC) is an infrequent neuroendocrine malignant tumor that presents significant challenges in its diagnosis, therapy, and follow-up. The preoperative diagnosis is based on clinical suspicion, measurement of calcitonin (Ct) levels, and careful analysis of cytology obtained by fine needle aspiration. Once the diagnosis is confirmed, genetic testing of RET proto-oncogene should be performed to define prognosis, complementary studies and genetic counseling. Pre and postoperative staging is essential to perform adequate therapy. Cervical surgery is the only potentially curative therapy for MTC. Follow-up should be systematic, with measurement of Ct and CEA levels and appropriate imaging according to disease staging. Systemic therapy should be evaluated on an individual basis, considering the evolution and progression of the disease. As this is a low-frequency malignant tumor with variable behavior, it is recommended that these cases should be managed by experienced multidisciplinary groups.
The objective of this article is to describe the main characteristics of this neoplasia, highlighting its genetic aspects, clinical manifestations, diagnostic methods, and current treatment and follow-up options.
El cáncer medular de tiroides (CMT) se origina en las células C parafoliculares que se localizan alrededor del folículo tiroideo. Dichas células tienen un origen embriológico distinto a las células foliculares, ya que la mayoría migra desde la cresta neural, y por tanto esta neoplasia debiera considerarse como un tumor neuroendocrino1. La característica funcional fundamental de las células C es su capacidad de sintetizar calcitonina (Ct), hormona hipocalcemiante relevante en el metabolismo fosfo-cálcico de algunos vertebrados, pero que en el humano adulto tiene un rol regulatorio menor2.
El CMT representa un porcentaje relativamente bajo de las neoplasias malignas que afectan a esta glándula. Su frecuencia depende de las poblaciones estudiadas; en EE.UU. su incidencia y mortalidad ha presentado una tendencia al aumento en los últimos 20 años3. En Chile la frecuencia relativa según distintas series oscila entre el 0,8 y el 5,6%4–6. Sin embargo, es responsable de hasta un 13% de las muertes por cáncer de tiroides7.
El objetivo de este artículo es describir las principales características de esta neoplasia, destacando sus aspectos genéticos, manifestaciones clínicas, métodos diagnósticos y alternativas de tratamiento y seguimiento actuales.
GenéticaLa proliferación de la célula parafolicular está regulada, entre otros genes, por la expresión del protoncogén RET. Desde la década de los 80, se ha descrito que alteraciones en la expresión de este gen, principalmente por mutaciones puntuales, se asocian a la aparición de hiperplasia y neoplasias malignas originadas en estas células.
Las mutaciones o variantes patogénicas del protoncogen RET generan la activación constitutiva de este receptor de membrana, estimulando múltiples vías de señalización intracelular como fosfolipasa C, proteína quinasa C, quinasas c-Jun, MAP quinasas y AKT, que participan en vías de señalización cuya activación aberrante puede favorecer la proliferación anormal de las células C8.
Se calcula que el 25% de los casos de CMT tienen un patrón de herencia autosómico dominante, producido por mutaciones germinales del protoncogén RET, el que puede manifestarse sólo como un cáncer de tiroides (cáncer medular familar), o asociarse a otras patologías neoplásicas, constituyendo parte de los síndromes de Neoplasias Endocrinas Múltiples (NEM) tipo 2. En estos casos, el CMT se puede asociar a un feocromocitoma e hiperparatiroidismo primario (MEN 2A) o a un feocromocitoma y otras manifestaciones como hábito marfanoide y neuromas mucosos (MEN2B o 3).
En los casos de CMT asociados a NEM existe una fuerte correlación genotipo-fenotipo entre el tipo de mutación y la expresión clínica del tumor. Así, al conocer la mutación responsable, es posible predecir la presentación clínica, la agresividad del CMT, la asociación con otras neoplasias endocrinas u otras manifestaciones clínicas (tabla 1). La variante patogénica más frecuente en NEM2A se localiza en el exón 11 en la posición 6349.
Incidencia de tumores asociados a la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 según el tipo de variante patogénica en el protoncogén RET9
| Mutación RET | Exón | Riesgo de CMT agresivo | Feocromocitoma | Hiperparatiroidismo primario | Amiloidosis cutánea liquenoide | Enfermedad de Hirschsprung |
|---|---|---|---|---|---|---|
| G553C | 8 | Moderado | ∼10% | - | No | No |
| C609F/G/R/S/Y | 10 | Moderado | ∼10%–30% | ∼10% | No | Sí |
| C611F/G/S/Y/W | 10 | Moderado | ∼10%–30% | ∼10% | No | Sí |
| C618F/R/S | 10 | Moderado | ∼10%–30% | ∼10% | No | Sí |
| C620F/R/S | 10 | Moderado | ∼10%–30% | ∼10% | No | Sí |
| C630R/Y | 11 | Moderado | ∼10%–30% | ∼10% | No | No |
| D631Y | 11 | Moderado | ∼50% | - | No | No |
| C634F/G/R/S/W/Y | 11 | Alto | ∼50% | ∼20%–30% | Sí | No |
| K666E | 11 | Moderado | ∼10% | - | No | No |
| L790F | 13 | Moderado | ∼10% | - | No | No |
| V804L | 14 | Moderado | ∼10% | ∼10% | No | No |
| V804M | 14 | Moderado | ∼10% | ∼10% | Sí | No |
| A883F | 15 | Alto | ∼50% | - | No | No |
| S891A | 15 | Moderado | ∼10% | ∼10% | No | No |
| M918T | 16 | Muy alto | ∼50% | - | No | No |
Abreviaciones: CMT: cáncer medular de tiroides.
En los casos de CMT esporádico, también se han detectado mutaciones somáticas del protoncogén RET en el tejido tumoral, y con menor frecuencia variantes patogénicas de RAS. Además, se ha pesquisado la sobreexpresión de otros factores epigenéticos, como miR-183 y miR-37510.
DiagnósticoClínicoLa presentación clínica más habitual del CMT es en la forma de un nódulo tiroideo, aunque respecto al cáncer diferenciado de tiroides (CDT) la frecuencia de adenopatías cervicales sincrónicas es más elevada (>50% al diagnóstico), al igual que las metástasis a distancia (10%). El CMT puede manifestarse excepcionalmente con un síndrome paraneoplásico (diarrea crónica, sindrome de Cushing).
BioquímicoEn el diagnóstico del CMT, una herramienta fundamental es la medición de la concentración plasmática de Ct, cuyo valor absoluto también guarda estrecha relación con la extensión de la enfermedad. Los niveles de Ct que permiten hacer el diagnóstico preoperatorio de CMT han sido objeto de discusión; se consideran diagnósticos cuando son superiores a 100 pg/ml, y de alta sospecha si son > 30 pg/ml en mujeres y 60 pg/ml en hombres11. Existen otras patologías que también pueden elevar levemente los niveles de Ct (tiroiditis crónica, bocio multinodular, otros tumores neuroendocrinos, enfermedad renal o hepática crónica avanzadas).
Otra forma de presentación es con un ascenso de los niveles plasmáticos de antígeno carcinoembrionario (CEA), que tiene menor especificidad en el diagnóstico preoperatorio.
Ecotomografía cervicalEl CMT frecuentemente se localiza en los polos superiores de la tiroides, dada la mayor densidad de células parafoliculares en esa localización.
La ecotomografía habitualmente muestra nódulos de tamaño variable, usualmente hipoecogénicos, en ocasiones con micro o macrocalcificaciones, y también permite detectar enfermedad tumoral extratiroidea, especialmente compromiso ganglionar cervical de los compartimientos centrales y laterales. Sin embargo, no existe un patrón ecográfico característico del CMT.
CitologíaLa punción aspirativa con aguja fina (PAAF) permite realizar el análisis citológico de la muestra obtenida, la que en el caso del CMT puede mostrar grupos de células formando agregados microfoliculares o nidos celulares. Las células pueden tener forma en huso (spindle), plasmocitoide, con cromatina en “sal y pimienta” y frecuentemente presentan amiloide en el fondo. Sin embargo, en un porcentaje importante de casos (10-20%) la citología puede ser informada como neoplasia folicular (Bethesda IV)12. Si la sospecha clínica de CMT es alta, también es posible realizar estudio de inmunohistoquimica para Ct en la muestra obtenida, o incluso medirla en el aspirado.
Estudio genéticoUna vez confirmado el diagnóstico bioquímico o citológico de CMT, la detección de variantes patogénicas del protoncogén RET actualmente se considera un requisito indispensable antes de la terapia quirúrgica del CMT. Esto debido a la fuerte relación genotipo-fenotipo ya descrita, que permite determinar la presencia de una neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B, y la necesidad de descartar especialmente un feocromocitoma, el que debe ser tratado previo a la cirugía del CMT.
En la presencia de mutaciones de alto riesgo, también puede predecir el curso clínico de la enfermedad.
El resultado del estudio genético permite además planificar la frecuencia y edad de inicio del tamizaje de feocromocitoma e hiperparatirodismo en los pacientes con NEM2. La detección de variantes patogénicas en el RET es fundamental para poder realizar un adecuado consejo genético al paciente y sus familiares. Como ejemplo, existen mutaciones con muy alto riesgo de desarrollar un CMT agresivo (M918T) que implica la recomendación de realizar una tiroidectomía profiláctica en el primer año de vida a los portadores de dicha variante patogénica9.
En Chile este estudio se realiza a través de la amplificación del ADN del protoncogén RET mediante PCR y la posterior secuenciación de los exones 8, 10, 11, 13, 14, 15 y 16.
EtapificaciónLuego del diagnóstico, es necesario hacer una adecuada etapificación, ya que la detección de metástasis tanto ganglionares cervicales como a distancia, permite guiar el tratamiento.
Los niveles plasmáticos de calcitonina preoperatorios pueden predecir la extensión tumoral. Así, niveles <500 pg/ml sugieren enfermedad tumoral de localización cervical, y cifras mayores a 500 pg/ml, especialmente asociadas a enfermedad metastásica ganglionar hacen altamente probable la presencia de metástasis a distancia13.
La ecotomografía de etapificación preoperatoria permite analizar los distintos compartimientos cervicales donde exista presencia de ganglios linfáticos comprometidos por la neoplasia.
Este examen puede complementarse con una tomografía computada (TC) de cuello con contraste, para completar la evaluación de los compartimientos ganglionares cervicales.
Cuando se sospecha enfermedad extracervical, por clínica o niveles elevados de calcitonina, la recomendación es realizar un estudio exhaustivo que permita evaluar los sitios de mayor frecuencia de metástasis (pulmón, hígado, hueso y otros). Para ello, existen diversas técnicas que incluyen un TC de tórax, TC de abdomen trifásico, asociado a una resonancia magnética (RM) de columna vertebral13. Otra alternativa es la tomografía de emisión de positrones asociado a una tomografía computada (PET/CT), utilizando radiofármacos que detectan expresión de receptores de somatostatina, como 18F-AIF-NOTA-Octreotide (FAN) actualmente disponible en nuestro país, u otros como 68Ga-DOTATATE o 18F-FDOPA14.
TratamientoCirugíaLa resección completa del tumor y de las eventuales metástasis ganglionares locoregionales es actualmente el único tratamiento curativo de la enfermedad.
El tipo de cirugía dependerá de las características y extensión del tumor. La terapia quirúrgica clásica es la tiroidectomía total+disección ganglionar cervical del grupo central (VI), ampliándola a disecciones de grupos ganglionares cervicales laterales (II, III, IV y V) si se evidencia compromiso ganglionar lateral o niveles elevados de Ct o CEA15.
Recientemente se ha descrito como alternativa la lobectomía tiroidea, recomendada en casos de enfermedad tumoral circunscrita a la tiroides, en nódulos menores de 2cm, sin evidencias de metástasis ganglionares, con estudio genético que demuestre ausencia de variantes patogénicas del protoncogen RET16.
En caso de enfermedad metastásica ganglionar lateral, la técnica recomendada es la disección completa de los compartimientos ipsilaterales, o bilaterales si la Ct es >200 pg/ml.
PronósticoEl curso clínico de la enfermedad es extremadamente variable, en ocasiones con una evolución indolente, sin embargo, en otros casos se observa progresión bioquímica y estructural, la que empeora el pronóstico a largo plazo.
La anatomía patológica puede mostrar elementos que determinan un peor pronostico (conteo mitótico, índice Ki-67 y presencia de necrosis), los que deben añadirse a los criterios habituales de etapificación TNM (tabla 2)17.
Clasificación TNM Union for International Cancer Control (UICC)17
| T—Tumor primario |
| T1: Tumor ≤2cm en su mayor dimensión, limitado a la tiroides |
| T1a Tumor ≤1 cm |
| T1b Tumor >1cm y ≤2 cm |
| T2: Tumor >2cm y ≤4cm en su mayor dimensión, limitado a la tiroides |
| T3: Tumor >4cm en su mayor dimensión, limitado a la tiroides o con extensión extratiroidea macroscópica con invasión de sólo los músculos pretiroideos (esternohioideo, esternotiroideo u omohioideo) |
| T4a:Tumor con extensión extracapsular tiroidea, con invasión de cualquiera de los siguientes: tejido blando subcutáneo, laringe, tráquea, esófago, nervio laríngeo recurrente |
| T4b:Tumor de cualquier tamaño que invade la fascia prevertebral o rodea la arteria carótida o vasos mediastínicos |
| N— Linfonodos regionales |
| N0: Sin evidencia de metástasis ganglionares locoregionales |
| N1a: Metástasis en grupo VI (pretraqueales, paratraqueales y prelaríngeos/ganglio Delfiano) o mediastino superior |
| N1b: Metástasis en otros compartimientos cervicales uni o bilaterales (grupos I, II, III, IV or V) o retrofaríngeos |
| M—Metástasis a distancia |
| M0 Sin metástasis a distancia |
| M1 Con metástasis a distancia |
| Etapificación TNM: |
| T (Tumor primario) N (Linfonodos regionales)M (Metástasis a distancia) |
| Etapa I: T1a, T1b N0 M0 |
| Etapa II: T2, T3 N0 M0 |
| Etapa III: T1–T3 N1a M0 |
| Etapa IVA: T1–T3 N1b M0 |
| T4 cualquier N M0 |
| Etapa IVB: T4b cualquier N M0 |
| Etapa IVC: Cualquier T o N M1 |
| Otros factores histológicos a considerar en pronóstico |
| - Conteo mitótico ≥5 en 2mm2 |
| - Índice Ki-67 ≥5% |
| - Presencia de necrosis |
La herramienta de seguimiento postoperatorio fundamental en el CMT es la medición de Ct, que debiera realizarse inicialmente 1-3 meses después de la cirugía, y luego a intervalos regulares según el riesgo de recidiva o la tendencia en el tiempo de sus valores.
La medición de antígeno carcinoembrionario también puede utilizarse como marcador de tejido tumoral, y tiene relación inversa con el grado de diferenciación del tumor.
Ambas mediciones pueden presentar cambios durante el seguimiento, los que tienen relación directa con la masa tumoral y con el pronóstico de sobrevida del CMT. Así, es posible establecer “tiempos de doblaje” de ambos parámetros, que consideran la medición sucesiva de ellos en al menos 4 oportunidades, para determinar el lapso de tiempo en que su concentración se duplica, y que tiene relación con el avance de la enfermedad y específicamente con la mortalidad asociada. Para calcular el tiempo de doblaje de Ct y CEA existen herramientas disponibles en la web18.
Recientemente se han descrito otros marcadores bioquímicos que pueden ser útiles en el seguimiento y pronóstico del CMT avanzado (procalcitonina, CA19-9)19.
El seguimiento también debe incluir la ecotomografia cervical periódica para detectar y controlar la enfermedad cervical. La solicitud de los otros exámenes imagenológicos descritos previamente dependerá de la etapificación inicial y de la sospecha clínica o bioquímica de progresión de la enfermedad.
Manejo de enfermedad metastásicaEn caso de enfermedad extracervical detectada por imágenes, debe evaluarse la posibilidad de tratamiento local, considerando tamaño, localización y extensión. Las herramientas disponibles para terapia local son múltiples (cirugía, radioterapia, radiofrecuencia, embolización) y deben utilizarse considerando la experiencia del equipo tratante y la naturaleza de la lesión.
Si existe enfermedad metastásica no resecable de curso progresivo, hace más de 10 años se ha utilizado la terapia con inhibidores de quinasas (IK), la que ha evolucionado desde el uso de inhibidores multiquinasas (cabozantinib, vandetanib), que han demostrado aumento de la sobrevida libre de progresión pero no global, hacia terapias dirigidas (target) en pacientes con mutaciones del RET utilizando inhibidores específicos de la proteína quinasa RET como selpercatinib (estudios LIBRETTO) y pralsetinib (estudios ARROW), los que tienen un mejor perfil de efectos adversos que los inhibidores multiquinasas, con respuestas objetivas (OOR) en el 60-70% de los pacientes20,21.
Una limitación de estas terapias es la aparición de resistencia a los IK durante el tratamiento. La detección de clones resistentes usando DNA tumoral circulante podría ser una herramienta para predecir su aparición y así ajustar la terapia22.
Terapia con radionúclidos (PPRT)En tumores neuroendocrinos como el CMT que expresan receptores de somatostatina, el uso de radiofármacos asociados a análogos de somatostatina también ha demostrado respuesta bioquímica e imagenológica satisfactoria utilizando 177Lu-DOTATATE y 90Y-DOTATOC23.
Síndrome paraneoplásicoEl CMT, al ser un tumor neuroendocrino, puede tener manifestaciones clínicas en otros órganos, atribuibles a la síntesis de péptidos por el tumor. Son poco frecuentes, pero agregan morbilidad significativa. La diarrea, debida a la cosecreción de distintos péptidos (serotonina, prostaglandinas) tiene escasa respuesta a loperamida, y habitualmente requiere otras terapias como ondansetron y agonistas de somatostatina24. La resección de masa tumoral es la más efectiva para aliviar este síntoma.
En casos de hipercortisolismo, es posible disminuir la hipersecreción de cortisol utilizando ketoconazol o terapias con inhibidores de la tirosina quinasa como vandetanib o selpercatinib. En los casos más severos y refractarios se podría considerar realizar una adrenalectomía bilateral.
ConclusionesEn suma, el CMT presenta importantes desafíos en su diagnóstico, terapia y seguimiento, siendo fundamentales las siguientes consideraciones:
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El diagnóstico preoperatorio se basa en la sospecha clínica, la medición de los niveles de Ct, y el análisis cuidadoso de la citología obtenida por punción.
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Una vez confirmado el diagnóstico, se debe realizar el estudio genético del protoncogén RET para definir el pronóstico, los estudios complementarios necesarios y realizar un adecuado consejo genético.
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La adecuada etapificacion en el pre y postoperatorio es fundamental para decidir la indicación de las distintas terapias, utilizando los niveles de Ct, CEA y exámenes de imágenes disponibles.
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Una adecuada cirugía cervical inicial es la única terapia potencialmente curativa del CMT.
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El seguimiento debe realizarse en forma sistemática con la medición de los niveles de Ct, CEA y las imágenes adecuadas según las etapificación de la enfermedad.
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El inicio de terapia sistémica debe considerarse en forma individual considerando la evolución y progresión de la enfermedad.
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Al ser un tumor de baja frecuencia y comportamiento variable, es recomendable que estos casos sean manejados por grupos centralizados multidisciplinarios con experiencia.
El autor declara no presentar conflictos de interés para la redacción de este manuscrito.