Los inhibidores de punto de control inmunológico, mejor conocidas como inmunoterapias, han revolucionado el tratamiento oncológico permitiendo respuestas tumorales duraderas e incluso curativas en diversas neoplasias. Sin embargo, su uso está asociado con efectos adversos inmunológicos, entre los cuales los efectos adversos neurológicos representan una entidad poco frecuente pero clínicamente relevante.
Este artículo aborda la epidemiología, clasificación, claves diagnósticas y manejo de las complicaciones neurológicas más relevantes de las inmunoterapias, proporcionando a los profesionales de la salud, y en especial en el área de neurología, herramientas clave para su reconocimiento y tratamiento oportuno.
Immune checkpoint inhibitors, better known as immunotherapies, have revolutionized oncological treatment, allowing long-lasting and even curative tumor responses in various neoplasms. Their use, however, is associated with immunological adverse effects, among which neurological adverse effects represent a rare but clinically relevant entity.
This article addresses the epidemiology, classification, diagnostic keys and management of the most frequent neurological complications of immunotherapies, providing health professionals, and especially neurologists, with key tools for their recognition and timely treatment.
Los inhibidores de punto de control inmunológico (ICIs) actúan bloqueando reguladores negativos del sistema inmunológico, como CTLA-4, PD-1 y PD-L1, potenciando de tal manera las respuestas inmunes antitumorales. Aunque efectivos, estos agentes pueden desencadenar respuestas autoinmunes desreguladas, conocidas como irAEs (immune related adverse effects, por sus siglas en inglés) y sus variantes neurológicas (n-irAEs)1. Estas complicaciones pueden involucrar tanto el sistema nervioso central (SNC) como el periférico (SNP), con una presentación clínica y pronóstico variables. No obstante, el riesgo de presentar complicaciones neurológicas sigue siendo menor al asociado con el uso de quimioterapia2.
La severidad de los irAEs se estratifica usando los Criterios Comunes de Terminología para Efectos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés) del National Cancer Institute de Estados Unidos3; estos se han adoptado de forma universal (tabla 1).
Criterios Comunes de Terminología para Efectos Adversos (CTCAE)3
| Grado 1 | Toxicidad leve |
| Grado 2 | Toxicidad moderada |
| Grado 3 | Toxicidad severa e indeseable |
| Grado 4 | Toxicidad que amenaza la vida o incapacita de forma importante |
| Grado 5 | Muerte tóxica |
El rol del especialista en neurología es diagnosticar la complicación neurológica, definir su gravedad y asistir en su tratamiento. Lo anterior le permite al especialista en hemato-oncología definir si retrasar el tratamiento y/o suspenderlo de acuerdo a la severidad y respuesta al mismo.
El diagnóstico correcto por parte de Neurología es de gran relevancia, pues, así como puede ofrecer las alternativas terapéuticas apropiadas, en ocasiones debe proponer suspender definitivamente4 una terapia potencialmente curativa en un paciente con una enfermedad oncológica grave.
EPIDEMIOLOGÍALos n-irAEs ocurren con una incidencia reportada entre el 2-12%, siendo entre el 1-3% de presentación grave (Grado 3-4)3,5. Se describe una frecuencia de n-irAEs de un 3,8% en los pacientes tratados con anti-CTLA-4; de un 6% en los pacientes tratados con anti-PD-L1 y de hasta 12% en los que reciben terapias combinadas6. Se ha descrito una frecuencia algo más alta de este tipo de complicaciones en pacientes con melanoma y cáncer de pulmón de células no pequeñas7. Los factores de riesgo para presentar una n-irAEs incluyen el uso combinado de ICIs, tratamientos prolongados o con altas dosis acumulativas, y la presencia de enfermedades autoinmunes preexistentes8.
El tipo de n-irAEs también varía según el tipo de inhibidor: los anti-CTLA-4 se asocian más frecuentemente con meningitis9, mientras que los anti-PD-1/PD-L1 se vinculan más con encefalitis, miastenia gravis y neuropatías periféricas9,10.
Es importante saber que, si bien estas complicaciones pueden aparecer de forma precoz (como por ejemplo es el caso de la meningitis aséptica), en la mayoría de los casos se manifiestan luego de la 3.a o 4.a dosis de inmunoterapia, por lo que se debe mantener un alto índice de sospecha durante todo el curso del tratamiento5.
Todas las complicaciones neurológicas pueden presentarse de forma aguda, subaguda o crónica y con gravedades variables. Los diversos patrones de presentación clínica se definen como crónica activa, crónica inactiva, fulminante y monofásica. En la tabla 2 se especifican las entidades más frecuentes según los diferentes cursos de evolución.
Patrones evolutivos y n-irAEs de mayor frecuencia
| Patrón | Definición | SNP/n-irAEs | SNC/n-irAEs |
|---|---|---|---|
| Monofásico | Un episodio agudo con recuperación completa | Miositis | Meningitis aséptica, encefalitis |
| Crónica activa | Síntomas persistentes o progresivos por más de 3 meses, inmunomodulación | Polineuropatías | Desmielinizante, encefalitis |
| Crónica inactiva | Secuelas (persisten luego de 3 meses) sin evidencia de actividad clínica | Polineuropatías | Secuelas cognitivas post encefalitis, desmielinizantes |
| Fulminante | Inicio rápido y deterioro severo | Síndrome de Guillain-Barré, miositis, síndrome MMM | Encefalitis |
Abreviaciones: SNP: sistema nervioso periférico; n-irAEs: neurologic-immune related adverse effects; SNC: sistema nervioso central; MMM: miocarditis-miositis-miastenia gravis.
Dado que los n-irAEs abarcan un amplio espectro de síndromes neurológicos, decidimos dividirlos para fines prácticos en aquellos que afectan el SNP y SNC, abarcando primero las entidades que se presentan con mayor frecuencia según la literatura.
I. EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICOLas complicaciones periféricas son 2 a 3 veces más frecuentes que las del SNC10,11 e incluyen principalmente la miositis, miastenia gravis y neuropatías periféricas, cuyas presentaciones resumimos a continuación.
La miositis es la manifestación neurológica más frecuente asociada a ICIs (32% de las n-irAEs)1,10. Está asociada más comúnmente con los agentes anti-PD-L11.
Se caracteriza por debilidad muscular proximal progresiva, habitualmente sin mialgias (si bien pueden existir, especialmente en casos severos). Puede aparecer de novo o como una reactivación de un síndrome paraneoplásico previo1,8.
A diferencia de las miositis no relacionadas a inmunoterapia, en los casos secundarios a n-irAEs el compromiso oculo-bulbar es muy frecuente (40-50% de los casos)1, y se caracteriza por ptosis, diplopía, disfagia, disartria e, incluso, dificultad respiratoria10. La enfermedad puede tener un curso fulminante, en especial si existe compromiso del miocardio, por lo que una alta sospecha e inicio de tratamiento precoz es necesario6.
Los exámenes diagnósticos pueden mostrar una elevación de la creatina quinasa (CK), sin embargo esta suele ser normal12. La electromiografía (EMG) muestra un patrón miopático10 y en la resonancia magnética (RM) se evidencia edema muscular10,12. En ocasiones la única forma de hacer el diagnóstico certero en un paciente en el que se sospecha esta complicación es la biopsia de músculo10.
En casos leves (Grado 1), la inmunoterapia puede continuar con monitoreo estrecho. En casos moderados a severos (Grado 2-4), se recomienda la suspensión temporal o definitiva según la respuesta al tratamiento con inmunosupresores6 (Ver Anexo 1).
La miastenia gravis constituye el 14% de las n-irAEs1,10. Sus manifestaciones incluyen ptosis, diplopía y debilidad fluctuante, que en casos severos puede progresar a insuficiencia respiratoria. Se diagnostica clínica y electromiográficamente. Si bien la identificación de anticuerpos anti-receptor de acetilcolina o anti-MuSK (tirosina quinasa muscular) es confirmatoria, en caso de que se encuentren negativos no se excluye el diagnóstico (20% de los casos)9,10. En casos leves o Grado 1 puede considerarse continuar la inmunoterapia bajo supervisión clínica estricta. En Grado 2 o superior, es necesaria la suspensión inmediata del tratamiento y el inicio de terapia inmunosupresora agresiva, dado el riesgo de evolucionar a un síndrome miasténico grave o, incluso, a un síndrome de sobreposición (el que se debe buscar y descartar activamente)6,13. (Ver Anexo 2).
Síndrome de sobreposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis relacionado con el uso de ICIs o síndrome “MMM”
La asociación miocarditis-miositis-miastenia gravis, tríada conocida como triple M, conlleva entre un 38-50% de mortalidad 9,13.
El cuadro clínico se caracteriza por la coexistencia de debilidad muscular proximal progresiva típica de la miositis, manifestaciones oculobulbares fluctuantes propias de la miastenia gravis, y síntomas cardiovasculares como dolor torácico, disnea o insuficiencia cardíaca, indicativos de miocarditis. La presencia de compromiso respiratorio severo es común y puede ser el primer signo de alerta en estos pacientes10.
Según un reciente metanálisis14, los síntomas de presentación más frecuentes en estos casos son: ptosis (58%), disnea (48%), diplopía (42%), mialgias (36%), debilidad muscular (28%) y disfagia (26%).
El diagnóstico debe ser integral y rápido, combinando estudios tales como niveles de CK, aldolasa, EMG, RM muscular y detección de anticuerpos específicos, junto con la evaluación cardíaca mediante troponinas, ecocardiografía y RM cardíaca13,14. En algunos casos, puede ser necesaria una biopsia muscular o miocárdica para confirmar el diagnóstico, lo cual es el gold standard, ya que los estudios, en especial los cardíacos, pueden encontrarse normales o sólo levemente peor que el basal del paciente13.
El tratamiento requiere la suspensión inmediata y definitiva de la inmunoterapia, junto con el inicio de altas dosis de corticosteroides intravenosos y terapias inmunomoduladoras como inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis. Micofenolato y rituximab son los agentes inmunosupresores de mayor uso frente a falla de la terapia con corticoides6,14.
Las neuropatías periféricas (22% n-irAEs)1,10 son principalmente de tipo sensitivo-motor si bien pueden existir patrones sensitivos puros largo dependiente, motores puros e incluso autonómicos10. Es importante hacer un adecuado diagnóstico clínico para excluir otras patologías oncológicas como las plexopatías por infiltración y las neuropatías o radiculopatías por enfermedad meníngea. También deben excluirse las polineuropatías asociadas a las enfermedades reumatológicas gatilladas o empeoradas por la inmunoterapia6.
La EMG, los estudios de conducción nerviosa y los estudios autonómicos son importantes para el diagnóstico y seguimiento. A los patrones desmielinizantes se les debe rápidamente ofrecer tratamiento específico6,15. Se debe considerar la necesidad de realizar estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR) en casos seleccionados11.
En neuropatías leves (Grado 1) se puede continuar con la inmunoterapia con monitoreo frecuente. En casos moderados o graves (Grado 2-4), se recomienda suspender los ICIs y tratar con inmunoglobulina intravenosa (IVIG) o plasmaféresis6.
El síndrome de Guillain-Barré asociado con ICIs, es indistinguible de la presentación esporádica1 y se caracteriza por debilidad ascendente, arreflexia y, en casos severos, disfunción autonómica. El LCR típicamente muestra una elevación de proteínas con pleocitosis mínima. Es clave solicitar estudio citológico del LCR de estos pacientes para descartar la presencia de células neoplásicas6.
Este síndrome se presenta generalmente dentro de los primeros 3 ciclos de tratamiento e incluso se describe dentro de los primeros 6 meses tras el inicio de la inmunoterapia y requiere de manejo intensivo con IVIG o plasmaféresis1,6,12. La inmunoterapia debe suspenderse de manera inmediata en todos los casos Grado 2 o superior6,15. (Ver Anexo 3).
II. EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRALLas complicaciones neurológicas asociadas al SNC incluyen principalmente encefalitis, meningitis aséptica y enfermedades desmielinizantes, entre otras10. Se debe siempre considerar que la etiología inmunomediada por ICIs es mucho menos frecuente que las metástasis del neuroeje y las infecciones del SNC, lo cual debe ser primariamente descartado.
La meningitis aséptica es una complicación muy rara (3%)10 y habitualmente suele manifestarse posterior a los primeros dos ciclos de inmunoterapia16. Se presenta con cefalea intensa, rigidez de nuca, fotofobia y, en ocasiones, fiebre. El diagnóstico se basa en el LCR, que muestra pleocitosis con una media descrita de 143 células/μl10, niveles elevados de proteínas (media de 150mg/dl)10 y glucosa normal o levemente disminuida. La RM puede revelar realce meníngeo difuso, pero no es necesario para confirmar el diagnóstico, siendo normal en más del 50% de los casos1. En los cuadros leves (Grado 1), la inmunoterapia puede continuar con precaución, mientras que en Grado 2 o superior se recomienda su suspensión temporal o definitiva dependiendo de la respuesta al manejo con corticoides6. En general, se considera una complicación de favorable evolución y respuesta a corticoides, que incluso puede revertir sólo al suspender la inmunoterapia1. (Ver Anexo 4).
La encefalitis por inmunoterapia corresponde al 13% de todas las n-irAEs1,10. Se caracteriza por alteraciones del estado mental que pueden incluir confusión o compromiso cuantitativo de conciencia, acompañadas de convulsiones y déficits neurológicos focales como hemiparesia o afasia. Aparte de la clínica, las claves diagnósticas incluyen la RM cerebral, que suele mostrar realce cortical o subcortical en secuencias T2/FLAIR e incluso de ganglios basales, similar a lo descrito para otras encefalitis autoinmunes. Sin embargo, también puede ser normal17,18. El análisis de LCR típicamente presenta pleocitosis con una media de 17 células/μl17. En algunos casos, se identifican anticuerpos específicos como anti-NMDA o anti-GABA (ácido gamma-aminobutírico), lo que sugiere una etiología autoinmune secundaria a los ICIs6. La temporalidad de aparición más frecuente es de 2-3 meses tras el inicio de la inmunoterapia10. Es indispensable descartar las causas infecciosas, autoinmunes y complicaciones del cáncer, como anemias y trombocitopenias muy severas, que pudiesen simular encefalitis. En cuanto a la inmunoterapia, en casos leves a moderados (Grado 1-2), se puede continuar con estrecha monitorización clínica, mientras que en casos severos (Grado 3-4) es obligatoria la suspensión inmediata del tratamiento y la introducción de inmunosupresión con altas dosis de corticoides6,15. (Ver Anexo 5).
La hipofisitis o hipopituitarismo es una complicación endocrinológica de la inmunoterapia, pero es necesario estar atenta a ella ya que inicialmente puede manifestarse solo con síntomas cognitivos y/o cefalea, que son motivo de consulta neurológica.
Se presenta entre el 2-10%19 de los pacientes tratados con inmunoterapia, pero puede superar el 10% en aquellos tratados con anti-CTLA-4 (principalmente ipilimumab)19 a diferencia de aquellos en monoterapia con anti-PD-1/PD-L1 que reportan su presencia en el 0,5-1% de los pacientes.
Puede ser de inicio precoz en el primer ciclo de tratamiento, describiéndose una media de 9-12 semanas con uso de ipilimumab (en monoterapia o combinado) y de 26 semanas con anti PD-1/PD-L119. En este tipo de hipofisitis la deficiencia de ACTH es más frecuente que la deficiencia de TSH, pero ésta última no es poco común. Lo más prevalente son los síntomas asociados a la insuficiencia adrenal como fatiga y náuseas, pudiendo, además, presentar manifestaciones secundarias a la inflamación pituitaria como cefalea, emesis, diplopía19. Entendiendo entonces que la presentación clínica de estos pacientes puede ser con síntomas inespecíficos se puede solicitar en un primer enfrentamiento cortisol matinal, perfil tiroideo y electrolitos plasmáticos. El hallazgo de un cortisol matinal levemente bajo, aun sin alteraciones electrolíticas, debe generar un alto nivel de sospecha6,15, sobre todo si se asocia a alteración tiroidea. El estudio imagenológico se debe realizar idealmente con RM de cerebro con énfasis en silla turca, pudiendo evidenciarse un aumento de volumen hipofisiario captante de contraste que puede confundirse con imagen de “adenoma”. No obstante, una imagen normal no descarta una hipofisitis20. La frecuencia de los hallazgos imagenológicos depende de la terapia en uso: con anti-CTLA-4 hasta 98% de los pacientes pueden presentar aumento de tamaño hipofisiario, por el contrario, con anti-PD-1/PD-L1 sobre el 70% puede no tener alteraciones en la RM20. Por lo mismo, se sugiere interconsultar precozmente con endocrinología e iniciar hidrocortisona en dosis bajas. Esta sola intervención es muchas veces suficiente para que el paciente recupere su basal cognitivo. Si se requiere reemplazo de hormona tiroidea, verificar niveles de cortisol antes de iniciar suplementación, ya que la suplementación tiroidea en hipocortisolismo no tratado puede generar una crisis adrenérgica 6,15. Con respecto a la decisión de continuidad de la inmunoterapia, ésta depende de la severidad de los síntomas, siendo más probable la suspensión transitoria. En general, no es necesaria la discontinuación si hay buen control de síntomas con la suplementación y monitorización apropiada.
Los trastornos desmielinizantes (2% de las n-irAEs)17 pueden presentarse como mielitis transversa, neuritis óptica o un cuadro similar a la esclerosis múltiple. Los pacientes pueden experimentar déficits motores, sensoriales y autonómicos. La RM cerebro y médula espinal es fundamental, mostrando lesiones hiperintensas en T2 y FLAIR con posible realce en secuencias T1 tras la administración de contraste6. En algunos casos, se identifican autoanticuerpos como anti-MOG o anti-AQP410. Este tipo de complicaciones tiende a aparecer de forma tardía, generalmente después de 12-16 semanas de iniciado el tratamiento. En desmielinización de Grado 1-2, puede considerarse continuar con la inmunoterapia, siempre con un monitoreo estrecho y tratamiento inmunomodulador6. En Grado 3-4, es imperativa la suspensión de ICIs y la administración de terapia intensiva con corticoides o inmunoglobulina intravenosa (IVIG). (Ver Anexo 6).
PRONÓSTICOComo mencionamos previamente, todas las n-irAEs tienen diversas formas de presentación o patrones. Pueden ser monofásicas, crónica activa, crónica inactiva y las fulminantes14.
El pronóstico vital y funcional varía según el tipo, severidad, forma de presentación y respuesta al tratamiento inmunomodulador de la n-irAE. Los cursos fulminantes son siempre de mal pronóstico con sobrevida de menos de 12 semanas desde inicio de los síntomas17. Las manifestaciones monofásicas suelen resolverse por completo con tratamiento inmunosupresor, mientras que las crónicas pueden dejar secuelas neurológicas persistentes17. Estas secuelas pueden ser leves o altamente incapacitantes por lo que el tratamiento debe apuntar no sólo a preservar la vida, sino que también a preservar función.
En otro escenario, un estudio retrospectivo del 202021, observó que de los pacientes que suspenden inmunoterapia y se reexponen al mismo ICI, recurren en un 28,8% con el mismo irAEs, y en un 4,4% con uno diferente al inicial, lo cual es sustancial conocer frente al escenario de retomar tratamiento en el contexto oncológico.
DISCUSIÓNEl aumento en el uso de ICIs subraya la importancia del reconocimiento temprano y manejo multidisciplinario de los n-irAEs. La falta de protocolos estandarizados, tanto en el diagnóstico como en los tratamientos, además de la variabilidad en la presentación clínica plantea un reto significativo para las especialidades que diagnostican y tratan estas complicaciones. En este artículo abordamos las complicaciones neurológicas más frecuentes de las inmunoterapias, sin embargo, no debemos olvidar que, al ser terapias relativamente nuevas, se continúan reportando nuevas entidades clínicas no mencionadas en esta revisión. Es indispensable que los neurólogos participen en el proceso diagnóstico y conozcan la evolución de estos cuadros, ya que por sí solos constituyen un factor pronóstico desfavorable, independiente de la enfermedad oncológica de base.
Dado los cambios demográficos a nivel global, es fundamental que quienes se dedican a la neurología se formen en Neurooncología, una subespecialidad cada vez más relevante en el manejo de personas con enfermedades oncológicas (figura 1).
Flujograma diagnóstico de n-irAEs
Adaptado de Stavropoulou De Lorenzo S et al., 1. Abreviaciones: ICI: inhibidor de punto de control inmunológico; n-irAEs: efectos adversos neurológicos de relación inmune; LCR: líquido cefalorraquídeo; GBS: síndrome de Guillain-Barré; CIDP: polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica; PRES: síndrome de encefalopatía posterior reversible; MERS: encefalopatía leve con lesión esplénica reversible; NMO: neuromielitis óptica; EM: esclerosis múltiple; SNC: sistema nervioso central.
Los n-irAEs son complicaciones raras pero graves del tratamiento con ICIs. Su manejo requiere un enfoque multidisciplinario que combine la suspensión o modificación del tratamiento oncológico con intervenciones inmunosupresoras dirigidas. La investigación futura debe centrarse en identificar factores predictivos y nuevas estrategias terapéuticas.
Conflictos de interésLos autores de este artículo declaran no tener conflictos de interés.
FinanciamientoLas autoras declaran no haber recibido financiamiento para la redacción de este manuscrito.