La inmunoterapia con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) para el cáncer de vejiga no musculo-invasor corresponde al estándar de tratamiento adyuvante posterior a la resección transuretral. A pesar de su efectividad y seguridad, alrededor de un 1 a 5% de pacientes presentan infecciones sistémicas (BCGitis) y localizadas. Presentamos el caso de un paciente masculino de 80 años con antecedentes de cáncer de vejiga en fase de inducción de inmunoterapia intravesical, que fue hospitalizado por compromiso del estado general de un mes de evolución, injuria renal aguda y urocultivo positivo a Escherichia coli BLEE (+) antes de recibir nueva dosis. Se inició tratamiento con imipenem con una tomografía computarizada (TC) de pelvis que evidenciaba colección inflamatoria periprostática izquierda con compromiso del uréter ipsilateral con hidroureteronefrosis proximal, justificado por antecedentes del paciente. Tras completar tratamiento, presentó pico febril y aumento de parámetros inflamatorios. Nueva TC mostró aumento de tamaño de dicha colección. Se realiza punción de absceso con estudio ampliado, obteniéndose baciloscopia y amplificación de ácidos nucleicos específicos positivos, confirmando diagnóstico de absceso urogenital por BCG. Se inició terapia con rifampicina, isoniacida y etambutol, con buena respuesta clínica.
Immunotherapy with BCG for non-invasive or superficial bladder cancer is the standard adjuvant treatment following transurethral resection. Despite its effectiveness and safety, approximately 1 to 5% of patients experience local or disseminated (BCGitis) infectious adverse effects. We present the case of an 80-year-old male patient with a history of bladder cancer undergoing intravesical immunotherapy during the induction phase, hospitalized due to a month long history of generalized weakness, acute kidney injury, and a positive urine culture for Escherichia coli ESBL (+). Prior to a new dose of immunotherapy, treatment with imipenem was initiated. Abdomen and pelvic computed tomography (CT) scan revealed a left periprostatic inflammatory collection involving the ipsilateral ureter with proximal hydronephrosis, a finding justified by the patient's medical history. After completing treatment, he experienced a fever peak and an increase in inflammatory parameters. A new CT scan showed growth of the collection. Abscess puncture was performed with an extended study, obtaining positive acid-fast bacillus microscopy and amplification of specific nucleic acids, confirming the diagnosis of urogenital abscess caused by BCG. Therapy with rifampicin, isoniazid and ethambutol was initiated, achieving clinical improvement.
Desde la introducción de la vacuna contra la tuberculosis, elaborada a partir del bacilo de Calmette-Guérin, una cepa viva atenuada de Mycobacterium bovis, las observaciones de Pearl en 1929 evidenciaron una regresión de enfermedades cancerígenas, lo que dio inicio a la sugerencia de su aplicación en el tratamiento de estas patologías. Su uso en el manejo del cáncer de vejiga ha sido ampliamente establecido desde la publicación del primer caso por Morales et al. en 19761. La inmunoterapia adyuvante con BCG para el cáncer de vejiga no invasor o superficial actualmente corresponde al estándar de tratamiento, con el objetivo de minimizar la recurrencia y progresión de la enfermedad2,3. A pesar de su efectividad y seguridad, aproximadamente un 1-5% de pacientes presentan efectos adversos infecciosos tales como neumonía, compromiso urogenital, hepatitis e incluso sepsis4,5.
Presentamos el caso de un paciente con la infrecuente complicación de absceso urogenital pélvico posterior a inmunoterapia con BCG.
Presentación del casoPaciente masculino de 80 años, con historia clínica de carcinoma urotelial no invasor de alto grado, que se realizaba quinta dosis de inducción de tratamiento adyuvante con inmunoterapia intravesical posterior a resección transuretral. Presenta antecedentes clínicos de fibrilación auricular sin uso de terapia anticoagulante y cierre de orejuela, enfermedad renal crónica estadio IIIA, dislipidemia e hipertensión arterial, con dos episodios de infección de tracto urinario en los últimos 6 meses con urocultivo positivo para Escherichia coli con beta lactamasas de espectro expandido (BLEE), tratados con ciprofloxacino 500mg cada 12 horas por 7 días en cada episodio.
El paciente fue hospitalizado para tratamiento antimicrobiano por cuadro de 24 horas de evolución caracterizado por episodios febriles hasta 38°C, disuria y poliaquiuria. Al examen físico se encontraba bradipsíquico, con sensibilidad hipogástrica al examen abdominal, sin masas palpables ni visceromegalias. Sus exámenes de ingreso informaron creatinina 1,54mg/dl (creatininemia de 1,12mg/dl en examen 2 meses previo), nitrógeno ureico en sangre (BUN) 31,1mg/dl, proteína C reactiva (PCR) 25mg/l y examen de orina completa con 2 a 6 leucocitos, sin bacterias, pero con urocultivo positivo a Escherichia coli BLEE (+) que motivó el inicio de tratamiento con imipenem. Estudio con tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis evidenció una masa periprostática y en grasa mesorectal izquierda con hidroureteronefrosis (HUN) ipsilateral (figura 1A y 1B) que se consideró como recidiva local.
Al séptimo día de tratamiento, presentó febrícula 37,6°C, disnea súbita, compromiso de conciencia y hemiparesia fasciobraquicrural derecha, sin compromiso hemodinámico asociado. Tras obtener muestras para análisis bioquímico y hemocultivos, así como urocultivo, se solicitó resonancia magnética nuclear (RNM) según protocolo stroke de nuestra institución, objetivando accidente cerebrovascular de arteria cerebral media izquierda. Se realizaron nuevos análisis de laboratorio destacando creatinina 0,94mg/dl, BUN 30,1mg/dl, PCR 21mg/l y hemocultivo y urocultivo negativos. Nueva angioTC de tórax, abdomen y pelvis evidenció un aumento del tamaño de masa abdominal con cambio de estructura interpretándose como colección periprostática de 12,48×7,09×10,44cm (figura 2), informándose también un tromboembolismo pulmonar segmentario en ambos lóbulos inferiores. Se inició meropenem 1g cada 8 horas con el objetivo de ajustar antimicrobianos según resultado de cultivos. Se realizó drenaje de la colección guiada por TC, extrayendo 100ml de líquido purulento, que fue sometido a los siguientes estudios: cultivo corriente: negativo; baciloscopía: positiva para bacilos ácido alcohol resistente; y PCR Xpert® MTB/XDR que informa Mycobacterium tuberculosis positivo sin detectar resistencias a rifampicina, isoniazida ni fluoroquinolonas.
Con el diagnóstico de absceso pélvico por BCG; basado en la evidencia obtenida junto a los antecedentes clínicos, se suspendió meropenem y se inició terapia con rifampicina 600mg/día, isoniazida 400mg/día y etambutol 1 600mg/día. Control con TC de abdomen y pelvis mostró disminución de tamaño del absceso a 7,8×9,3×7,6cm, sin indicación de nuevo drenaje (figura 3). El paciente fue dado de alta para completar terapia anti tuberculosis de forma ambulatoria por 6 meses con seguimiento por los departamentos de Infectología y Urología.
Discusión
La inmunoterapia adyuvante con instilación intravesical de BCG es la terapia de elección para el cáncer de vejiga no músculo invasivo. La intensa reacción inmunitaria secundaria expresa citoquinas en la orina y tejido vesical generando migración de polimorfonucleares y monocitos a la pared vesical6. El contacto entre la BCG y el urotelio, mediado por fibronectina, otorga el tiempo suficiente para inducir la fagocitosis de los bacilos y promover la expresión de mediadores inflamatorios, principalmente factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), factor estimulante de colonias de granulocitos, interferón gamma (IFN-γ) e interleuquinas (IL)-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL8, IL-10, IL-12 e IL-18. Paralelamente, presenta efecto sobre la membrana y el desarrollo de antígenos donde destacan el HLA-DR, CD25 y la molécula de adhesión intracelular-1 (ICAM-1)7. Los monocitos relacionados al urotelio expresan el complejo principal de histocompatibilidad clase II (CMH-II) el cual activa a los linfocitos CD4 helper con la consecuente liberación de IL-2 e IFN-γ, que activa a las células natural killer (NK) logrando la lisis celular del tejido tumoral en base a la producción de perforinas8,9.
La incidencia de complicaciones infecciosas, independiente de su causa y severidad, varía de 1 a 5% en cohortes retrospectivas, pero destaca una mortalidad entre 10 a 15%10–12. No se comprende completamente el mecanismo fisiopatológico de la infección por BCG en pacientes en inmunoterapia, pudiendo deberse tanto a la exposición repetitiva durante el periodo de inducción, como a una única instilación complicada y/o asociada a trauma local vesical 11. Sus contraindicaciones incluyen inmunosupresión, historia de infección diseminada asociada a BCG (BCGitis), hematuria macroscópica o cateterización traumática e infección activa del tracto urinario12.
Las complicaciones pueden presentarse de forma temprana (87%) o tardía (13% después del año), siendo las de compromiso urogenital aquellas con temporalidad más heterogénea. La mayoría de las infecciones son diagnosticadas en el periodo temprano de la fase de mantenimiento, con estudios que demuestran una mediana de administraciones previa al diagnóstico de 10 dosis13.
Un estudio realizado en población danesa ha demostrado una mediana de 169,5 días y de 8 dosis para el desarrollo de infección. Los síntomas miccionales y el compromiso de estado general son comunes durante la inmunoterapia y su presencia aislada no debe ser considerada infección, requiriendo únicamente de manejo sintomático14. En éste caso, de inicio temprano, se documenta un antecedente de pielonefritis interdosis y hematuria, contraindicaciones a considerar para el inicio o continuación de inmunoterapia.
El diagnóstico de complicaciones requiere búsqueda dirigida con antecedentes, demostración por imágenes y pruebas específicas para micobacterias, incluyendo PCR para complejo Mycobacteriumtuberculosis, baciloscopía y PCR Xpert® MTB/XDR que informa la presencia de resistencias específicas15. La histología (pulmonar, médula ósea, granulomas aislados), se caracteriza por la formación de granulomas no caseificados15. El estudio con ensayo de liberación de INF-γ no es adecuado en estos casos, ya que utiliza antígenos estimulantes presentes en cepas de M. tuberculosis y formas patogénicas de M. bovis, que no están presentes en M. bovis BCG16.
A pesar de las herramientas diagnósticas disponibles, el tiempo desde el inicio de síntomas al diagnóstico parece sólo estar condicionado por la decisión clínica de ampliar el estudio etiológico en el escenario de instilación de BCG. Es importante considerar la posibilidad de aislar colonias de BCG en cultivos de orina hasta 24 días posterior a la última dosis de inmunoterapia, lo que no indica infección activa17. La disponibilidad de análisis microbiológicos específicos, abriendo la opción de ampliar los diagnósticos diferenciales, nos entregó certeza para un tratamiento efectivo y adecuado. Otras pruebas de especificidad, como la reducción de nitrato, producción de niacina (ausente en M. bovis) e inhibición de crecimiento por TCH (hidracida del ácido tiofeno-2-carboxílico) a una concentración de 5μg/ml (presente en M. bovis) no fueron realizadas16,17.
El tratamiento para micobacterias debería reservarse para aquellos pacientes que demuestren síntomas clínicos persistentes más allá de 48 horas a pesar de un manejo sintomático optimizado. Si la presentación incluye cistitis moderada con episodios febriles persistentes se preferirá el uso de isoniazida 300mg durante una semana hasta control de síntomas. De no lograr este objetivo, o presentar fiebre persistente asociado a cistitis severa y/o BCGitis extra vesical, compromiso sistémico o sepsis, la primera intervención es discontinuar las instilaciones de BCG e iniciar tratamiento con fármacos anti tuberculosos, siendo la combinación más utilizada isoniazida 300mg/día, rifampicina 600mg/día y etambutol 1 200mg/día por 6 meses. No se agrega pirazinamida debido a la resistencia intrínseca del M. bovis18. El tratamiento es homologable al entregado por el Programa Nacional de Control y Eliminación de la Tuberculosis de Chile. Estos casos, sin embargo, son explicitados en su norma técnica como “no notificables”, requiriendo un esfuerzo logístico para confirmar la continuidad y adherencia terapéutica.
ConclusionesLas BCGitis, si bien infrecuentes, representan un desafío diagnóstico por su baja incidencia y sintomatología inespecífica. Resulta fundamental mantener un alto índice de sospecha ante pacientes con antecedente de inmunoterapia intravesical con instilación de BCG o vacunación con BCG, incluso años después de la última exposición. El diagnóstico requiere confirmación molecular y tinciones específicas para orientar adecuadamente el tratamiento, mientras se excluyen otras causas de fiebre y se evalúa la respuesta clínica a la terapia específica. La escasez de evidencia robusta subraya la importancia de reportar estos casos para contribuir al conocimiento colectivo sobre esta complicación.
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