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Vol. 4. Núm. 2.
Páginas 75-80 (Abril 2010)
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Vol. 4. Núm. 2.
Páginas 75-80 (Abril 2010)
DOI: 10.1016/S1887-8369(10)70020-X
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Efecto de la metoclopramida sobre la analgesia producida por la acupuntura y la electroacupuntura: estudio simple ciego controlado en ratas
Evaluation of the effect of metoclopramide on acupuncture and electro-acupuncture analgesia - a blind and controlled study in rats
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F.. Ceccherellia, G.. Gagliardia, A.. Roverib, M. R.. Meneghettia, C.. Oric
a Departamento de Farmacolog??a y Anestesiolog??a, Universidad de Padua, Italia. AIRAS (Asociaci??n Italiana de Investigaci??n Cient??fica y Desarrollo), Padua, Italia.
b AIRAS (Asociaci??n Italiana de Investigaci??n Cient??fica y Desarrollo), Padua, Italia. Departamento de Bioqu??mica, Universidad de Padua.
c Departamento de Farmacolog??a y Anestesiolog??a, Universidad de Padua, Italia.
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Tabla 1. Valores de las medias y desviaciones estándar del umbral del dolor expresados en segundos que se registraron en los grupos de ratas tratadas en los distintos tiempos
Antecedentes: La metoclopramida es un antagonista selectivo de receptores dopaminérgicos DA2. En dosis elevadas parece mostrar también propiedades antagonistas frente a receptores DA1. Se ha demostrado que el sistema dopaminérgico está estrechamente relacionado con los efectos mediados por los opioides; más concretamente, se ha observado en el modelo de rata que la destrucción de receptores DA2 aumenta la analgesia producida por los agonistas μ y κ1. El papel que desempeña la dopamina en la analgesia inducida por la acupuntura aún no se ha aclarado completamente y los datos disponibles sobre este aspecto son escasos y contradictorios. Objetivo: El objetivo del presente estudio es aclarar la cuestión de si la metoclopramida puede potenciar la eficacia analgésica de la acupuntura tradicional y la electroacupuntura en las ratas. Método: En el estudio se utilizaron 140 ratas Sprangue-Dawley de pesos comprendidos entre 180 g y 220 g, distribuidas en 7 grupos de tratamiento de 20 ratas cada uno. El grupo 1 de referencia no fue sometido a ninguna manipulación, el grupo 2 de referencia fue manipulado pero sin tratamiento (ni acupuntura ni metoclopramida), el grupo 3 fue tratado con metoclopramida, el grupo 4 con acupuntura, el grupo 5 con acupuntura y metoclopramida, el grupo 6 con electroacupuntura y metoclopramida y, finalmente, el grupo 7 recibió solamente electroacupuntura. El umbral del dolor fue medido con una prueba plantar. Resultados: En todo el experimento no se observaron variaciones significativas en el umbral del dolor en ninguno de los grupos de referencia. Las ratas que recibieron metoclopramida mostraron un umbral del dolor más elevado. Los grupos que recibieron acupuntura o electroacupuntura exhibieron en la prueba plantar un umbral del dolor más alto. El tratamiento previo con metoclopramida aumentó el efecto analgésico de la estimulación. Conclusiones: Se pudo demostrar que la metoclopramida posee efectos analgésicos y puede potenciar el efecto analgésico de la acupuntura y la electroacupuntura.
Palabras clave:
Acupuntura, metoclopramida, estudio aleatorizado controlado, dolor, analgesia, prueba plantar
Background: Metoclopramide is an antagonist that is selectiveof dopamine DA2-receptors. In high doses it appearsto have antagonist properties also towards DA1 receptors.It has been demonstrated that the dopaminergic systemis closely correlated to opioid actions; in particular it hasbeen observed that the destruction of DA2 receptors in ratsincreases analgesia by μ and κ1 agonists. The role of dopamineon acupuncture-induced analgesia is not fully defined; the data available is scarce and contrasting. Aim: The aim of the present study was to verify whether the administration of metoclopramide potentiates the analgesic effi cacy of manual and electro-acupuncture in the rats. Methods: In this study we used 140 Sprangue-Dawleyrats weighing between 180-220 g, divided into 7 groups of 20 on the basis of type of treatment. Control group 1: no manipulation; control group 2: subjected to all the manipulations without treatment (acupuncture and/ormetoclopramide); group 3: treated with metoclopramide; group 4: treated with acupuncture; group 5: treated withmetoclopramide and acupuncture; group 6: treated withmetoclopramide and electro-acupuncture; group 7: treated-with electro-acupuncture. The pain threshold was measured using the plantar test. Results: Throughout the experiment there were no significant variations in the pain thresholds of either of the 2 control groups. Rats treated with metoclopramide showedan increased pain threshold. Both groups treated with acupuncture and electro-acupuncture showed an increased painth resholds in the plantar test. Pre-treatment with metoclopramide increased the analgesic effect of the stimulation. Conclusion: It can be demonstrated that metoclopramide-possesses analgesic properties and can potentiate the effect of acupuncture and electro-acupuncture.
Keywords:
Acupuncture, metoclopramide, RCT, pain, analgesia, plantar test
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Introducción

El uso de fármacos que influyen sobre la analgesia de la acupuntura persigue un doble propósito: ayudar a comprender ciertos mecanismos de acupuntura que no estaban antes perfectamente claros, así como a incrementar los efectos analgésicos de la misma en la práctica clínica.

La metoclopramida es un principio activo perteneciente al grupo de los derivados de la benzamida, y es estructuralmente análoga a la procainamida. La metoclopramida se utiliza normalmente para controlar las náuseas y los vómitos y facilitar el tránsito intestinal. Sin embargo, en realidad posee numerosas propiedades que abarcan diferentes mecanismos y áreas de actividad, tanto en el sistema nervioso central como en el periférico.

Respecto a su mecanismo de acción, sus propiedades se pueden resumir como sigue1:

1. Sistema nervioso central:

a) Bloqueo de receptores DA2, especialmente en el tronco del encéfalo.

b) Control de la motilidad gastrointestinal a través de mecanismos centrales.

2. Sistema nervioso periférico:

a) Aumento de la respuesta colinérgica y de la liberación de acetilcolina por las terminaciones nerviosas posganglionares.

b) Sensibilización de los receptores muscarínicos del músculo liso.

c) Disminución de la actividad serotoninérgica.

d) Disminución de la actividad dopaminérgica.

e) Disminución de la actividad de las terminaciones noradrenérgicas con función inhibidora.

La metoclopramida es un antagonista del receptor DA2 y como tal pertenece al grupo de fármacos antidopaminérgicos; en dosis elevadas parece poseer también propiedades antagonistas de receptores dopaminérgicos DA12.

Hay datos que atribuyen a la metoclopramida propiedades analgésicas3 sobre el dolor inducido por inyección intravenosa de propofol (2,6-diisopropilfenol), y sobre el dolor provocado por la ureterolitiasis4.

Se ha estudiado el uso de la acupuntura junto con metoclopramida en conejos. Para ello, el fármaco fue administrado por vía intravenosa a 3 grupos de conejos 30 min antes de la acupuntura. Se emplearon las siguientes dosis: 2 mg/kg, 4 mg/kg y 6 mg/kg, respectivamente. La dosis correspondiente a 6 mg/kg logró un aumento del umbral del dolor5.

Al comparar los efectos de la asociación de la acupuntura con metoclopramida frente a procaína (al 0,1 y al 1%) en pacientes anestesiados con acupuntura para practicarles tiroidectomías, se observó que los mejores resultados se obtenían en el grupo tratado con metoclopramida, en comparación con el grupo tratado con procaína al 0,1%, mientras que no se encontraron diferencias con el grupo tratado con procaína al 1%. En conclusión, Xu et al5 fueron capaces de afirmar que la metoclopramida puede utilizarse para complementar la analgesia inducida con la acupuntura.

El estudio de Junilla6 llevado a cabo con pacientes afectados de dolor crónico durante un mínimo de 6 meses contrasta con estos resultados. En dicho estudio se administraron 10 mg de metoclopramida por vía oral una hora antes de la sesión de acupuntura (el grupo de referencia recibió 10 mg de placebo). A partir de una semana después de la segunda sesión de acupuntura se observó una disminución del dolor en ambos grupos que se mantuvo durante todo el período del tratamiento de acupuntura y a lo largo de los 6 meses siguientes. Sin embargo, no se observaron diferencias entre los 2 grupos (metoclopramida y placebo) en ninguna fase del estudio6.

Objetivo

El objetivo del presente estudio fue comprobar si la administración de metoclopramida potencia la eficacia analgésica de la acupuntura manual y la electroacupuntura.

Materiales y métodos

Animales

En el presente estudio se utilizaron 140 ratas Sprangue-Dawley de entre 180 y 220 g de peso, asignadas a 7 grupos de 20 ejemplares, según el tipo de tratamiento:

?? Grupo de referencia 1: animales no sometidos a ninguna manipulación.

?? Grupo de referencia 2: animales sometidos a todas las manipulaciones pero sin tratamiento (acupuntura manual o electroacupuntura y/o metoclopramida).

?? Grupo 3: animales tratados con metoclopramida.

?? Grupo 4: tratados con acupuntura.

?? Grupo 5: tratados con metoclopramida y acupuntura.

?? Grupo 6: tratados con metoclopramida y electroacupuntura.

?? Grupo 7: tratados con electroacupuntura.

Fig. 1: Evolución temporal de los valores del umbral del dolor en los grupos tratados con acupuntura manual. Los datos se comparan con los de ambos grupos de referencia y con el grupo tratado con metoclopramida. Controles: ratas del grupo de referencia sin manipulación; contr + manip: ratas del grupo de referencia sometidas a todas las manipulaciones; acupuntura: ratas sometidas a estimulación de acupuntura manual; meto + acup: ratas que recibieron acupuntura y metoclopramida: metoclopr.: ratas a las que se administró metoclopramida

Fig. 2: Evolución temporal de los valores del umbral del dolor en los grupos tratados con electroacupuntura. Los datos se comparan con los de ambos grupos de referencia y con el grupo tratado con metoclopramida. Controles: ratas del grupo de referencia sin manipulación; contr + manip: ratas del grupo de referencia sometidas a todas las manipulaciones; metoclopr.: ratas a las que se administró metoclopramida; meto + electroa: ratas tratadas con metoclopramida y electroacupuntura; electroacupun.: ratas tratadas con electroacupuntura

Diseño del experimento

El experimento siempre se realizó por la mañana, entre las 9:00 y las 13:00 h.

Utilizando la prueba plantar, se determinó el umbral basal de dolor en la pata derecha de todos los animales antes de someterlos a cualquiera de los tratamientos7.

Posteriormente, tras un intervalo de 30 min, todos los animales fueron anestesiados ligeramente con éter. A continuación, todos los grupos, a excepción del grupo 1, fueron inmovilizados. Para ello fueron colocados boca abajo sobre un bloque de madera e inmovilizados con una tira de esparadrapo en cada una de las 4 patas. El grupo 1 era simplemente un grupo de referencia no sometido a ninguna manipulación. A los 30 min de la primera medida estas ratas fueron sometidas a una anestesia muy ligera y, después de un intervalo de 20 min, se realizaron las mediciones posteriores.

El grupo 2 era también un grupo de referencia, pero a diferencia del grupo 1, sí fue sometido a los procedimientos de inmovilización, anestesia ligera e inyección (con una jeringuilla intraperitoneal sin inyectar ninguna sustancia), pero sin ser sometido a ningún tipo de tratamiento de estimulación. Transcurridos 20 min se les realizaron las mediciones posteriores. El grupo 2 sólo fue sometido al estrés de los procedimientos experimentales.

El grupo 3 fue tratado con metoclopramida. A las ratas de este grupo se les inyectó metoclopramida intraperitonealmente (6 mg/kg) una vez medido el umbral del dolor en condiciones basales. Después, transcurridos 30 min, fueron sometidas a posteriores mediciones. El grupo 4, tras los 30 min iniciales, fue inmovilizado, anestesiado con éter, y a continuación tratado con acupuntura durante 20 min. A continuación se estimularon 4 puntos: E 36 (Zusanli) e IG 4 (Hegu), bilateralmente.

Tras la puntura, las agujas se estimularon con un movimiento giratorio de derecha a izquierda durante 30 s, repitiéndose la estimulación después de 10 min. También en este caso, al final del tratamiento (que duró 20 min) se realizaron nuevas mediciones.

El grupo 5 fue sometido a los 2 tratamientos. A las ratas de este grupo se les inyectó metoclopramida intraperitonealmente (6 mg/kg) una vez medido el umbral del dolor en condiciones basales. Más tarde, transcurridos 30 min, los animales fueron anestesiados con éter y a continuación recibieron acupuntura durante 20 min. También en este caso se realizaron nuevas mediciones al final del tratamiento.

El grupo 6 fue tratado con electroacupuntura y metoclopramida.

A las ratas de este grupo se les inyectó metoclopramida intraperitonealmente (6 mg/kg) una vez medido el umbral del dolor en condiciones basales. Más tarde, transcurridos 30 min, los animales fueron anestesiados con éter y tratados con electroacupuntura (15 Hz) durante 20 min. Los puntos estimulados fueron VB 30 (Huantiao) y E 36 (Zusanli), ambos bilateralmente. También en este caso, al final del tratamiento, se realizaron nuevas mediciones.

Una vez transcurridos los 30 min primeros, el grupo 7 fue inmovilizado, anestesiado con éter y después tratado con electroacupuntura (15 Hz) de la misma forma que el grupo precedente. También en este caso, al final del tratamiento, se realizaron nuevas mediciones.

Agujas

Se utilizaron agujas de acero del fabricante francés Sedatelec® de 0,16 mm de espesor y acortadas hasta una longitud de 7 mm. Se insertaron en el músculo a una profundidad de 4-5 mm de la superficie de la piel.

Estimulación eléctrica

Para la electroacupuntura, la técnica de inserción de las agujas fue la misma que la utilizada para la acupuntura convencional. Tras la inserción, las agujas se conectaron a un estimulador eléctrico (Sedatelec®, modelo Agistim Duo) utilizando una corriente pulsante de 15 Hz y una intensidad de 5 mA.

La elección de la frecuencia de estimulación se realizó según la eficacia de la producción y liberación central de opioides8. En el presente trabajo la intensidad de corriente utilizada fue seleccionada sobre la base de datos experimentales previos sobre eficacia en ratas9-10.

Los impulsos se representaban por una onda cuadrada positiva y un pico negativo, siendo la intensidad media igual a cero. La amplitud de los impulsos se mantuvo a través de un dispositivo de corriente constante y era comprobada continuamente con un osciloscopio (Hameg, modelo HM 408).

Medida del umbral del dolor

El umbral del dolor se midió seis veces en cada rata de los 7 grupos utilizando los mismos intervalos en todos los animales:

?? T0 (antes del comienzo del tratamiento).

?? T1 (después del tratamiento de acupuntura o 50 min después de la primera medición).

?? T2 (30 min después de T1).

?? T3 (60 min después de T1).

?? T4 (90 min después de T1).

?? T5 (120 min después de T1).

En los intervalos de tiempo entre las mediciones se dejaba a las ratas tranquilas en sus jaulas especiales.

El umbral del dolor se midió mediante la prueba plantar (Ugo Basile)7. Dicha prueba consistía en una placa de plexiglás con 3 cajas fijadas a la misma donde se colocaban las ratas. Por debajo de la base transparente se disponía una lámpara de infrarrojos con una abertura en la parte superior. Consiguientemente, la lámpara se colocaba debajo de la pata de la rata, calentándola. Cuando el calor alcanzaba el umbral del dolor, la rata movía la pata. Una célula fotoeléctrica establecía el tiempo de irradiación.

Los tiempos de irradiación obtenidos en los distintos grupos se compararon con los valores observados en las ratas de referencia.

Análisis estadístico

Se calcularon los valores medios y las desviaciones estándar para los resultados obtenidos. Se aplicó un análisis ANOVA de medidas repetidas para evaluar la significación estadística de las diferencias entre los grupos.

Resultados

Los resultados obtenidos se resumen en la tabla 1. Ninguno de los grupos de referencia mostró variaciones significativas en el umbral del dolor en toda la duración del experimento. Esto indica que la metodología utilizada no somete a los animales a un estrés por la manipulación a unos niveles que pudieran inducir analgesia.

El grupo de ratas tratado con metoclopramida mostró un incremento del umbral del dolor en T1. A los 50 min de la primera medición el incremento fue del 51,76%, y en los tiempos T2 y T3 se registró un pequeño aumento posterior que no fue estadísticamente significativo.

El análisis estadístico mostró una significación de p < 0,05 tan sólo en T1 frente a ambos grupos de referencia. En los demás tiempos medidos no hubo variaciones estadísticamente significativas.

En los grupos tratados con acupuntura, se confirmó el efecto analgésico de la técnica: la acupuntura convencional aumentó el umbral del dolor en un 55,4% en T1 siendo éste un valor estadísticamente significativo en comparación con los 2 grupos de control.

La administración de metoclopramida aumentó el efecto analgésico de la acupuntura. De esta forma, en T1 el grupo de ratas que fueron así tratadas mostró un incremento del 71,24%, con una significación estadística de p < 0,05 en comparación con el grupo tratado con electroacupuntura y metoclopramida.

Electroacupuntura

En el grupo que recibió electroacupuntura se observó un efecto analgésico importante: el incremento del umbral del dolor fue del 57,12% en T1 en comparación con el valor basal, siendo estadísticamente significativo comparado con los grupos de referencia. Sin embargo, no hubo significación estadística frente al grupo tratado con metoclopramida y acupuntura.

La administración de metoclopramida asociada a la electro-acupuntura potenció su efecto analgésico; de hecho, en el T1 se observó un aumento del 83,69% en el grupo de ratas tratado de esta forma. No obstante, la comparación estadística con el grupo tratado únicamente con electroacupuntura no mostró ninguna significación (valor de p = 0,064), ni tampoco con el grupo tratado con metoclopramida.

Discusión y conclusiones

Los datos más recientes atribuyen al sistema dopaminérgico un importante papel en la antinocicepción, en particular en lo que se refiere al dolor crónico. De hecho, parece que la inhibición del dolor crónico también está mediada por la activación de neuronas dopaminérgicas mesolímbicas que parten de cuerpos celulares del área tegmental ventral y se proyectan hasta el núcleo accumbens. Este sistema de control se activa por el estrés agudo y está mediado por la liberación de opioides y sustancia P en el área tegmental ventral11. Otros datos experimentales muestran un aumento de los receptores D2 y una relación D1/D2 más baja en el sistema de la sustancia negra que se asocia a afecciones dolor orofacial crónico12.

En cualquier caso, se ha demostrado que el sistema dopaminérgico está estrechamente relacionado con la acción de los opioides. Concretamente, se ha observado que la destrucción de receptores D2 en las ratas aumenta la analgesia inducida por agonistas μ y κ1 de forma dependiente de la dosis, mientras que no afecta a la analgesia por agonistas δ13.

El papel que desempeña la dopamina en la analgesia inducida por la acupuntura no ha sido bien definido; la acupuntura aumenta los valores de dopamina y de ácido homovanílico en el cerebro14. La administración de clorpromacina disminuye el efecto analgésico de la acupuntura14.

Kho y Robertson15 comunicaron una ausencia de alteraciones en los valores de dopamina del cerebro tras un único tratamiento en el punto Zusanli, pero evidenciaron un aumento de la misma en el núcleo caudado.

Asimismo se investigaron 4 agonistas de la dopamina en cuanto a sus efectos sobre la analgesia de acupuntura y sobre la analgesia inducida por la L-tetrahidropalmatina (L-THP) en conejos. Los resultados demostraron que la eficacia analgésica de ambas técnicas se ve notablemente reducida por la administración intracerebroventricular (ICV) de agonistas de dopamina, como la apomorfina. Se han obtenido resultados semejantes administrando SKF-38393, un agonista selectivo de D1. Por el contrario, el hidrocloruro de quinpirol, un agonista selectivo de D2, parece aumentar la analgesia de la electroacupuntura16.

En otro trabajo, se inyectaron en el núcleo accumbens de ratas 2 agonistas selectivos de los receptores D1 o D2, SKF-38393 y quinpirol (Qui), a fin de investigar los papeles que desempeñan los receptores D1 o D2 en la potenciación de la analgesia de la electroacupuntura inducida por la L-THP. La inyección del agonista del D1 SKF-38393 (5 μg o 10 μg) aminoró la potenciación de la analgesia de la electroacupuntura inducida por la L-THP, mientras que la inyección del agonista del D2 Qui (10 μg o 20 μg) no tuvo ningún efecto sobre la analgesia con electroacupuntura ni sobre la potenciación de la analgesia de la electroacupuntura inducida por la L-THP. Los resultados indican que el receptor del D1, pero no del D2 en el núcleo accumbens, desempeña un papel importante en la analgesia con electroacupuntura17. Además, nuestros resultados han confirmado el efecto analgésico de la acupuntura, así como el efecto analgésico considerable de la metoclopramida cuando se utiliza en solitario. No podemos confirmar la hipótesis sugerida por Ranaswamy et al18 de que la actividad analgésica de la metoclopramida está mediada por los opioides, puesto que los antagonistas de receptores de opioides parecen ser capaces de reducir el efecto analgésico del fármaco, lo que parece relacionarse también a la acción de la prolactina. Por su parte, la bromocriptina, un inhibidor agonista dopaminérgico de la secreción de prolactina, parece atenuar la respuesta analgésica de la metoclopramida. Appadu y Lambert no parecen estar de acuerdo con esta hipótesis19.

En el grupo de la metoclopramida más acupuntura se registró un aumento en el umbral del dolor en T1, que fue significativamente superior al de los grupos de metoclopramida o acupuntura en solitario. El grupo de la metoclopramida más acupuntura fue el único que mantuvo un umbral significativamente superior en comparación con los grupos de referencia en el T2. Nuestros resultados coinciden con el estudio de Xu et al20 que demostró un aumento de la analgesia inducida por la acupuntura en conejos. En nuestro estudio el grupo que recibió electroacupuntura y metoclopramida mostró un incremento del umbral del dolor en T1 superior al del grupo que recibió únicamente electroacupuntura, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Los resultados obtenidos confirman que la acupuntura, la metoclopramida y la electroacupuntura poseen un efecto analgésico. Sin embargo, también demuestran que esta propiedad se ve potenciada cuando se utilizan combinadas. Por lo tanto, se puede formular la hipótesis de que el efecto obtenido por la combinación de la metoclopramida con las técnicas de acupuntura utilizadas se debe a las propiedades antidopaminérgicas de esta sustancia, así como al aumento que se produce de la actividad opioide. Se necesitan más estudios para confirmar esta hipótesis.

Autores

Prof. F. Ceccherelli: se encargó de la compilación del protocolo y de la versión final del trabajo.

Doctor G. Gagliardi: ejecución del experimento con animales y tratamiento estadístico.

Doctora A. Roveri: traducción al inglés y colaboración en la discusión.

Doctora M.R. Meneghetti: trabajo de experimentación animal.

Prof. C. Ori: supervisión.

Apoyo financiero

Este estudio fue financiado por la AIRAS (Associazione Italiana per la Ricerca e l'Aggiornamento Scientifico).

Conflicto de intereses

El Prof. F. Ceccherelli y la doctora G. Gagliardi están impartiendo el curso sobre acupuntura médica y reflexoterapia de la AIRAS.

Agradecimientos

El autor desea agradecer a la AIRAS su apoyo financiero y su colaboración.


Francesco Ceccherelli, MD

Departamento de Farmacología y Anestesiología Universidad de Padua, Via Cesare Battisti n.° 267 35121 Padua (Italia)

Tel.: +39 (0) 49 / 8 21 30 92 Fax: +39 (0) 49 / 87 54 25 6

istaneri@unipd.it

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