Los ratones hemicigotos en la tirosina hidroxilasa (TH-HZ), enzima limitante en la síntesis de catecolaminas, muestran una inmunosenescencia prematura, que en hembras se asocia con menor esperanza de vida que los correspondientes controles (WT). La convivencia de los TH-HZ con WT permite, en la edad adulta, una normalización de la función inmunitaria tanto en machos como en hembras.
ObjetivoComprobar si la convivencia durante dos meses de machos maduros TH-HZ con WT produce una mejoría de la función inmunitaria de los primeros y si esto repercute en una mayor esperanza de vida media.
Material y métodosRatones macho ICR-CD1 maduros (13 ± 1 meses) TH-HZ convivieron con WT (proporción 2:4 por jaula) dos meses. Al inicio, al mes y a los dos meses de convivencia se extrajeron los leucocitos peritoneales de los animales y se valoró la capacidad fagocítica de macrófagos, la quimiotaxis de macrófagos y linfocitos, la actividad antitumoral natural killer (NK) y la capacidad linfoproliferativa en respuesta a los mitógenos concanavalina A y lipopolisacarido. Los animales se mantuvieron en esas condiciones hasta su muerte natural.
ResultadosLos TH-HZ parten, en general, con peor función inmunitaria y menor longevidad que los WT, observando una mejoría de esta tras la convivencia, alcanzándose valores similares a los controles. En la actividad NK esa mejoría se observó al mes de convivencia.
ConclusiónLa convivencia de los ratones macho TH-HZ con los WT durante dos meses, en la edad madura, permite mejorar la respuesta inmunitaria y la longevidad de esos animales genéticamente modificados.
Mice hemizygous in tyrosine hydroxylase (TH-HZ), the limiting enzyme in catecholamine synthesis, show premature immunosenescence, which in females is associated with a shorter lifespan than the corresponding controls (WT). The coexistence of TH-Hz with WT improves the immune function in both males and females in adulthood.
ObjectiveTo test whether cohabitation for two months of mature male TH-HZ with WT improves the immune function of the former and whether this impacts the lifespan.
Material and methodsMature male ICR-CD1 mice (13 ± 1 months) TH-HZ coexisted with WT (2:4 ratio in each cage) for two months. Peritoneal leukocytes were extracted from all animals at baseline, one month, and two months after cohabitation, and macrophage phagocytic capacity, macrophage and lymphocyte chemotaxis, natural killer (NK) antitumor activity, and lymphoproliferative capacity in response to the mitogens concanavalin A and lipopolysaccharide (LPS) were assessed. The animals were maintained under these conditions until their natural death.
ResultsThe TH-HZ, which start, in general, with lower values than the WT in the immune functions studied, improved them after two months of cohabitation, becoming similar to those of the controls. This improvement was already observed in NK activity after one month of cohabitation.
The TH-HZ presented lower mean longevity than WT, but when they cohabited with WT, it was similar to the latter.
ConclusionThe coexistence of TH-HZ male mice with WT mice for two months at mature age improves these genetically modified animals’ immune response and longevity.
El conseguir un envejecimiento exitoso que permita una mayor longevidad saludable se asocia con la capacidad de cada individuo de mantener la salud. Esta depende de tener una adecuada homeostasis, la cual se sustenta en la apropiada capacidad funcional de los sistemas homeostáticos, como el sistema nervioso, endocrino e inmunitario1,2. En este contexto, el sistema inmunitario, cuya funcionalidad ha sido descrita como un excelente marcador de salud, de velocidad de envejecimiento y de longevidad3, es especialmente sensible a los cambios tanto internos como externos que pueda sufrir un individuo. Un claro ejemplo son las alteraciones de las funciones inmunitarias que aparecen tras una inadecuada respuesta al estrés4,5. De hecho, las alteraciones inmunitarias que tienen lugar en individuos que responden mal a las situaciones de estrés, con las que continuamente se enfrenta cada organismo, son muy parecidas a las que aparecen en este sistema con el envejecimiento, lo que se denomina inmunosenescencia6. En este sentido, hemos comprobado que ratones que tienen una inadecuada respuesta a las situaciones de estrés en la edad adulta, presentan una inmunosenescencia prematura y una menor esperanza de vida, por lo que se les ha denominado «prematurely aging mice» (PAM)3,7.
En la respuesta al estrés, uno de los ejes fisiológicos más importantes es el eje simpático-adreno-medular (SAM) y, por ende, sus productos finales, las catelocaminas (CA), ya que desempeñan un papel esencial en la generación de la respuesta adaptativa frente a estímulos estresantes. Además, estos neurotransmisores y sustancias neuroendocrinas también son fundamentales para el mantenimiento de las funciones de los sistemas homeostáticos8,9. De hecho, estas CA, a través de la unión a sus receptores específicos, regulan la mayoría de las funciones inmunitarias, como la fagocitosis de macrófagos10, la respuesta de los linfocitos a mitógenos11 mediante la producción de la interleucina 2 (IL-2)12, o el control de la respuesta inflamatoria a través de la IL-1013, las cuales son esenciales para el mantenimiento de la salud14,15. En un modelo de ratón con una deficiencia genética en la tirosina hidroxilasa (TH), la primera enzima de la síntesis de las CA16, hemos comprobado que estos animales hemicigotos para esa enzima (TH-HZ) presentan en la edad adulta una inmunosenescencia prematura, hecho que ha sido comprobado fundamentalmente en hembras17,18, pero también en machos19. Una inmunosenescencia prematura o acelerada se asocia con una mayor velocidad de envejecimiento y, consecuentemente, una menor esperanza de vida8. Este hecho se ha observado en hembras TH-HZ, las cuales muestran una menor longevidad que los correspondientes controles silvestres (wild type [WT])17. No obstante, se desconoce si lo mismo sucede en los machos.
Por otra parte, entre las estrategias utilizadas para hacer un envejecimiento más saludable, nuestro grupo ha estudiado en los últimos años los efectos que puede tener un ambiente social positivo, focalizándonos en sus efectos sobre la función inmunitaria y la longevidad. Conociendo las similitudes en la evolución de ciertas funciones de las células inmunitarias a lo largo del envejecimiento en humanos y ratones3, y pudiendo en estos últimos analizar la relación de las mismas con la longevidad de cada animal (hecho no posible en humanos dada su elevada esperanza de vida), hemos llevado a cabo los experimentos del ambiente social en ratones. Comprobamos que la convivencia de ratones hembra cronológicamente viejas durante dos meses con adultas produce una mejoría de la función inmunitaria y la longevidad de las primeras20, y lo mismo sucede en hembras PAM cuando conviven con los controles no prematuramente envejecidos (NPAM)21. En el caso de los ratones TH-HZ, se ha comprobado que convivir desde el destete en una proporción < 50% con WT, mejora la funcionalidad inmunitaria tanto en hembras22 como en machos adultos19. En un trabajo reciente hemos comprobado que las hembras TH-HZ que han llegado a adultas sin contacto con las WT y que a esa edad conviven durante dos meses con WT mejoran algunos aspectos de la respuesta inmunitaria como la linfoproliferación y la red de citoquinas pro y antiinflamatorias23. Sin embargo, dadas las diferencias entre machos y hembras, especialmente en los sistemas homeostáticos y concretamente en el inmunitario24, y desconociendo qué sucede en machos TH-HZ que han estado sin contacto con los WT cuando conviven con ellos dos meses en la edad madura, el objetivo del presente trabajo ha sido comprobar si a esa edad madura la convivencia durante dos meses con los WT permitirá mejorar la inmunidad y si esto repercutirá en la longevidad de los mismos.
Material y métodosAnimalesSe utilizaron 36 ratones macho ICR-CD1 maduros (12 ± 1 meses de edad), de los cuales 14 tenían una depleción de unos de los alelos para la enzima TH (hemicigotos TH-HZ), y 22 tenían fenotipo silvestre (WT). Los ratones fueron amablemente cedidos por las Dras. Flora de Pablo y Catalina Hernández (Centro de Investigaciones Biológicas, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Madrid, España). Los ratones se obtuvieron a partir de retro-cruces como se ha descrito previamente19.
DiseñoEl diseño experimental utilizado se describe en la figura 1. A los 12,5 ± 1 meses de edad (edad madura), se extrajeron los leucocitos peritoneales de los ratones para la valoración de la funcionalidad inmunitaria de estos. Posteriormente, a los 13 ± 1 meses de edad se inició la convivencia de ratones TH-HZ (n = 6) y WT (n = 12) con una proporción 2:4 (< 50%) por jaula. Al mes y a los dos meses de iniciar la convivencia se extrajeron de nuevo los leucocitos peritoneales para observar los cambios en la funcionalidad inmunitaria por efecto de la convivencia. Los ratones se mantuvieron en las mismas condiciones hasta la muerte natural para establecer la esperanza de vida media de los grupos experimentales. Se utilizaron también un grupo de TH-HZ (n = 8) y otro de WT (n = 10), que no fueron manipulados, para control de longevidad. El protocolo fue aprobado por el Comité de Experimentación Animal de la Universidad Complutense de Madrid (PROEX. 224.0/21) y se realizó siguiendo las directrices del Consejo de la Unión Europea (2010/63/EU) y del Real decreto de la legislación española (RD/53/2013).
Obtención de leucocitos peritoneales
Los leucocitos peritoneales se obtuvieron siguiendo un método previamente descrito19. Brevemente, se inyectó en la cavidad peritoneal solución de Hank's, que se recuperó por el orificio de entrada de la aguja tras un masaje abdominal. Todos los ensayos se realizaron con la solución de leucocitos peritoneales sin fragmentar para reproducir ex vivo la funcionalidad inmunitaria in vivo. Todas las incubaciones se realizaron a 37°C con saturación de humedad y un 5% de CO2.
Capacidad fagocítica de macrófagosLa capacidad fagocítica de macrófagos se realizó siguiendo un protocolo previamente descrito19. Se calculó el índice fagocítico, contabilizando el número de partículas de látex fagocitadas por 100 macrófagos en microscopio óptico (100x).
Capacidad quimiotáctica de macrófagos y linfocitosLa capacidad quimiotáctica de macrófagos y linfocitos se determinó utilizando un método previamente descrito20. Se calculó el índice de quimiotaxis (I.Q.) de macrófagos y linfocitos, contabilizando el número de células en un tercio de la cara inferior del filtro mediante microscopía óptica (100×).
Actividad natural killer (NK) antitumoral de leucocitosLa actividad NK de los leucocitos se determinó de forma indirecta valorando la liberación de lactato deshidrogenasa (LDH) por lisis de células diana (línea tumoral Yac-1), como se ha descrito previamente20. Los resultados se expresaron como porcentaje de lisis de las células tumorales.
Capacidad proliferativa de linfocitosLa capacidad proliferativa de los linfocitos se realizó utilizando un método previamente descrito17. Se valoró la capacidad proliferativa tanto en ausencia de estímulo, proliferación espontánea, como en presencia de los mitógenos concanavalina A (ConA; Sigma-Aldrich) y lipopolisacárido (LPS; Escherichia coli, 055: B5 M Sigma-Aldrich). Los resultados se expresaron como cuentas por minuto (cpm) para la proliferación basal y como porcentaje de estimulación en el caso de la respuesta a mitógenos.
SupervivenciaLos animales se mantuvieron en las mismas condiciones hasta su muerte natural para poder determinar la esperanza de vida media.
EstadísticaEl análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS 28.0 (Chicago. IL, EE. UU.). Se determina la normalidad y la homocedasticidad de las muestras mediante los test de Kolmogorov-Smirnov y Levene, respectivamente. Las diferencias entre grupos en los distintos tiempos se analizaron mediante la t de Student de muestras independientes, mientras que las diferencias dentro de cada grupo en los distintos tiempos se analizaron mediante una t de Student de muestras dependientes. Por último, la esperanza de vida media estimada se analizó mediante el test de Kaplan Meier. Todos los resultados se muestran como la media aritmética ± la desviación estándar. Se consideró un nivel de significación mínimo de p ≤ 0,05.
ResultadosLos resultados obtenidos para las funciones de la inmunidad innata se muestran en la figura 2. La quimiotaxis de macrófagos (fig. 2A) fue menor en el grupo TH-HZ antes de iniciar la convivencia (p < 0,001) y al mes de iniciarla (p < 0,001) comparada con los ratones WT. Tras los dos meses, los valores del grupo TH-HZ aumentaron hasta alcanzar a los de WT. La capacidad fagocítica de los macrófagos (fig. 2B) de los ratones TH-HZ no mejoraron con la convivencia, presentando un índice fagocítico menor (p < 0,05) que los ratones WT. La quimiotaxis de linfocitos (fig. 2C) fue menor en los ratones TH-HZ en comparación con los WT inicialmente (p < 0,001), pero la convivencia aumentó esa capacidad en los TH-HZ, sin llegar a alcanzar los valores de los WT (p < 0,001 al mes, p < 0,01 a los dos meses). Aunque inicialmente los ratones TH-HZ tenían una menor actividad antitumoral NK (fig. 2D) respecto a los ratones WT (p < 0,05), esta mejora tras la convivencia, llegando a superar los valores de los WT al mes y dos meses (p < 0,05). Respecto a la capacidad de proliferación linfoide en ausencia de estímulo, proliferación espontánea, no hubo diferencias significativas entre WT y TH-HZ antes de iniciar la convivencia (WT: 97 ± 13; TH-HZ:104 ± 17) o tras dos meses de esta (WT: 109 ± 13; TH-HZ:107 ± 13). No obstante, se dio una mayor proliferación en el grupo WT (121 ± 3) respecto a TH (94 ± 15; p < 0,05) al mes de la convivencia.
Funciones de la inmunidad innata de los leucocitos peritoneales de ratones silvestres (WT) o hemicigotos para la tirosina hidroxilasa (TH-HZ). Se muestra la quimiotaxia (A) y fagocitosis (B) de macrófagos, la quimiotaxis de linfocitos (C) y la actividad citotóxica natural killer de los leucocitos peritoneales (D). Diferencias ente WT y TH-HZ representadas por *p ≤ 0,05, **p ≤ 0,01, ***p ≤ 0,01. Diferencias dentro del grupo WT con respecto al punto inicial representadas por ap ≤ 0,05; y respecto al mes de convivencias como bp ≤ 0,05. Diferencias dentro del grupo TH-HZ con respecto al punto inicial representadas por Ap ≤ 0,05, AAAp ≤ 0,01; y respecto al mes de convivencias como Bp ≤ 0,05, BBBp ≤ 0,01.
En cuanto a la linfoproliferación en presencia de mitógenos (fig. 3), antes de iniciar la convivencia, los linfocitos de los ratones WT presentaron mayor porcentaje de estimulación en presencia de ConA que los ratones TH-HZ (p < 0,05) y, tras los dos meses de convivencia, los ratones TH-HZ mejoraron su capacidad proliferativa superando los valores de los ratones WT (p < 0,05), tanto en presencia de Con A (fig. 3A) como de LPS (fig. 3B).
Funciones de la inmunidad adaptativa de los leucocitos peritoneales de ratones silvestres (WT) o hemicigotos para la tirosina hidroxilasa (TH-HZ). Se muestra la capacidad proliferativa en respuesta al mitógeno concanavalina A (ConA) (A) y lipopolisacárico (LPS) (B). Diferencias ente WT y TH-HZ representadas por *p ≤ 0,05.
Por último, los resultados de longevidad (tabla 1) muestran que los ratones TH-HZ controles vivieron menos que los WT controles (p < 0,05), pero los que convivieron con WT presentaron una mayor longevidad, no observándose diferencia significativa con los WT.
Efecto de la convivencia sobre la longevidad media de ratones WT y TH-HZ
| Grupo | Longevidad media estimada (semanas) |
|---|---|
| WT control | 107 ± 5 |
| WT | 94 ± 7 |
| TH-HZ | 97 ± 9 |
| TH-HZ control | 84 ± 6 # |
TH-HZ: ratones hemicigotos para la tirosina hidroxilasa; WT: ratones silvestres o wild type. # p ≤ 0,05 respecto a WT control. WT control y TH-HZ control: ratones que permanecieron sin convivencia ni manipulación.
Aunque investigaciones previas han demostrado que una convivencia continua entre ratones TH-HZ y silvestres (WT) iniciada tras el destete y mantenida hasta la edad adulta es capaz de mejorar a esa edad una serie de funciones inmunitarias de los primeros, tanto en machos19 como en hembras22, el presente trabajo es el primero en abordar los efectos sobre la funcionalidad inmunitaria y la longevidad media de ratones macho TH-HZ en la edad madura tras uno y dos meses de convivencia con ratones WT. Los resultados muestran que esta corta convivencia es suficiente para observar una mejoraría en varias funciones inmunitarias de los ratones TH-HZ, revirtiendo los deterioros inmunitarios que tienen estos animales, asociados a la deficiencia en la síntesis de catecolaminas por la menor carga alélica del gen Th17. Consecuentemente, se aumenta su esperanza de vida.
En el presente trabajo se constata, por primera vez, que en la edad madura los machos TH-HZ tienen una inmunidad, en general, más deteriorada que los WT. Así, funciones de la inmunidad innata, como la quimiotaxis de macrófagos y de linfocitos junto con la actividad antitumoral NK muestran valores más bajos que los observados en el grupo control. Este declive inmunitario también se observa en algunas de las funciones de la inmunidad adquirida, como la capacidad proliferativa de los linfocitos en presencia del mitógeno ConA. Este hecho se había observado ya en la edad adulta tanto en machos19, como en hembras17.
Un resultado inesperado obtenido en este estudio es la ausencia de alteraciones en el índice fagocítico de los macrófagos, ya que, como previamente se ha comentado, las CA regulan esta función inmunitaria9,10. Una posible explicación podría ser que los animales WT no están en su edad adulta (momento en el que se inicia el proceso de envejecimiento) sino en la madura, edad en la que comienzan a aparecer las primeras alteraciones inmunitarias asociadas a este proceso. De hecho, un estudio longitudinal previo que analizó los cambios inmunológicos debidos a la menor concentración de CA en ratones hembra TH-HZ y WT observó que en la edad madura no existían diferencias significativas entre ambos grupos experimentales en esta función inmunitaria17. Este mismo hecho podría estar ocurriendo en el caso de la proliferación espontánea de los linfocitos, la cual se ha relacionado con un mayor estado inflamatorio25,26, y pese a observar valores más altos en el grupo TH-HZ, estos no llegaron a ser estadísticamente significativos.
En conjunto, los resultados obtenidos en el grupo TH-HZ antes de comenzar la convivencia parecen indicar que, en estos ratones macho, tiene lugar, en la edad madura, un deterioro generalizado de la funcionalidad inmunitaria, como sucede en las hembras TH-HZ17.
Sin embargo, cuando los ratones TH-HZ convivieron con ratones silvestres (WT) en una proporción 2:4 (dos TH-HZ vs. cuatro WT, por jaula), los primeros presentaron una mejoría de la mayoría de las funciones inmunitarias analizadas. Esta mejoría fue claramente patente en algunas de las pertenecientes a la inmunidad innata, como la quimiotaxis de macrófagos y de linfocitos, las cuales mostraron valores más altos en el grupo TH-HZ tras dos meses de convivencia en comparación con el valor inicial (antes del inicio de la estrategia) y alcanzando valores similares a los obtenidos en el grupo WT. También la actividad NK fue mayor en estos animales (los TH-HZ) tras la convivencia. De hecho, en esta última función la mejoría se observó ya al mes de convivencia.
En este sentido, se ha demostrado que el mantenimiento de la salud depende, en parte, del contexto en el cual un individuo vive, ya que, en las especies sociales, como los humanos y los roedores, las respuestas fisiológicas están profundamente influenciadas por su contexto social27. Un buen ejemplo de sistema fisiológico influenciado por el ambiente social es el sistema inmunitario28. De hecho, se ha descrito que personas mayores con contextos sociales positivos exhiben una mayor actividad NK evaluada en sangre periférica29,30. Por su parte, se ha comprobado que cuando ratones y ratas viven en un contexto social positivo presentan una mayor rapidez en la curación de heridas31,32, proceso íntimamente relacionado con una buena funcionalidad inmunitaria innata. Además, estudios preliminares obtenidos en ratones macho TH-HZ adultos tras convivir con WT desde el destete muestran una mayor quimiotaxis de linfocitos19. Un resultado similar también ha sido descrito en hembras ICR-CD1 TH-HZ adultas, las cuales, tras convivir durante nueve meses con ratones silvestres muestran una mejoría de la inmunidad innata en sus leucocitos peritoneales22. También, ratones viejos ICR-CD1 cuando viven con adultos durante dos meses presentan una mayor actividad NK, así como quimiotaxis de macrófagos y linfocitos en comparación con sus compañeros viejos no expuestos a dicha convivencia20. De forma similar, ratones ICR-CD1 cronológicamente adultos, pero prematuramente envejecidos (PAM), tras convivir con adultos no envejecidos (NPAM) exhiben mejorías en sus funciones inmunitarias innatas21.
En cuanto a la inmunidad adquirida, representada en este trabajo por la respuesta proliferativa de los linfocitos en presencia de los estímulos mitogénicos ConA y LPS, los ratones TH-HZ maduros que convivieron con WT mostraron un mayor porcentaje de estimulación a ambos mitógenos a los dos meses de convivencia, exhibiendo valores mayores a los observados en el grupo WT. Mejorías similares en la proliferación en respuesta a LPS han sido observadas en ratones adultos ICR-CD1 TH-HZ tras convivir desde el destete con WT19 y en hembras adultas tras el mismo tiempo de convivencia (nueve meses) con compañeros silvestres22. El efecto positivo del ambiente social en esas funciones inmunitarias también ha sido comprobado en ratones ICR-CD1 cronológicamente viejos tras convivir durante dos meses con adultos20, y en los PAM adultos, tras convivir con los NPAM21.
Otras estrategias de tipo ambiental, como el enriquecimiento, tienen efectos beneficiosos similares, los cuales han sido descritos en ratones cronológicamente viejos33,34, demostrando su efectividad para aumentar la esperanza de vida cuando ese enriquecimiento comienza en la edad adulta35. Esas funciones inmunitarias que mejoran con la convivencia son las que, como se ha comprobado en ratones, reflejan la velocidad de envejecimiento3 y permiten predecir la esperanza de vida36. De hecho, en el presente trabajo se comprueba, por primera vez, que esa convivencia de los TH-HZ con los WT permite a los TH-HZ una mayor longevidad.
Llamativamente, los ratones WT tras convivir con TH-HZ durante dos meses exhibieron valores más bajos en algunas funciones analizadas en este estudio, como la actividad NK y la capacidad linfoproliferativa en respuesta a LPS y ConA. Además, tras un mes de convivencia los leucocitos peritoneales de los ratones WT mostraron una mayor proliferación basal espontánea, indicativa del establecimiento de un estrés inflamatorio25,26. Por tanto, esta convivencia parece afectar negativamente a los ratones WT. Aunque no se conoce el origen específico de estos deterioros inmunitarios, una posibilidad podría ser el establecimiento de un estrés psicológico generado en estos ratones tras convivir con los TH-HZ. En este sentido, estudios previos han descrito que la cohabitación entre ratones sanos y compañeros enfermos produce en los sanos inmunosupresión37,38. Además, resultados similares se han observado en ratones hembra ICR-CD1 WT adultos tras convivir con TH-HZ17, así como en los NPAM adultos tras vivir con los PAM21, y en los cronológicamente adultos tras convivir con ratones cronológicamente viejos20.
Por lo comentado anteriormente, ese deterioro de los WT en las funciones inmunitarias estudiadas, que permiten predecir la esperanza de vida3, nos posibilita comprender la menor longevidad media en los WT que convivieron con TH-HZ, en comparación con los WT que no lo hicieron, aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Si bien la mejoría en la longevidad de los TH-HZ que vivieron durante dos meses con los WT, no fue estadísticamente significativa al compararla con los TH-HZ que no convivieron, sí se pierde la diferencia significativa con los WT que tienen esos animales en cuanto a su menor esperanza de vida. Estos resultados parecen estar en controversia con los previos, ya que cuando esta estrategia ambiental es aplicada en los PAM, estos sí muestran una mayor longevidad media con diferencias estadísticamente significativas21. Una posible explicación que podría subyacer a esta diferencia es la edad en la que los individuos son expuestos a la convivencia. Mientras que en los PAM esta estrategia fue aplicada en la edad adulta, en el presente estudio la estrategia fue iniciada cuando los ratones alcanzaron la edad madura. Un hecho comprobado es que los efectos positivos de algunas intervenciones, como por ejemplo el enriquecimiento ambiental, pierden su efecto positivo sobre el aumento de la esperanza de vida cuando son aplicadas en un momento algo avanzado del envejecimiento35.
Varios mecanismos podrían estar involucrados en los efectos observados tras esta convivencia, todos ellos relacionados con la comunicación social. Es importante considerar que, aunque los TH-HZ de este estudio se encuentran en la edad madura, esta alteración genética produce el desarrollo de un envejecimiento prematuro como previamente ha sido descrito en hembras17 y soportan los resultados observados en este estudio. En este sentido, este envejecimiento debido a la deficiencia de la enzima TH podría estar asociado con alteraciones en la comunicación social. De hecho, deterioros en la conducta, el olor y las vocalizaciones, todos ellos procesos importantes en el procesamiento de la comunicación social, muestran un deterioro asociado a la edad39,40. Por tanto, los ratones macho TH-HZ maduros de este estudio podrían presentar deterioros en su comunicación social, y tras vivir con ratones silvestres desarrollarían mecanismos compensatorios a través de sus percepciones visuales, olfatorias, auditivas y táctiles por la presencia de los animales WT, mejorando, por tanto, su respuesta social y, por ende, desencadenando los efectos beneficiosos previamente comentados. De hecho, se ha comprobado recientemente que el contacto piel-con piel en los ratones es uno de los mecanismos más implicados en los efectos positivos de esta convivencia entre ratones cronológicamente viejos y adultos (datos en vías de publicación). No obstante, deberían realizarse más estudios para intentar dilucidar estos mecanismos que subyacen a los efectos beneficiosos encontrados.
En conclusión, este estudio indica que la convivencia de ratones macho TH-HZ maduros con silvestres durante dos meses es capaz de revertir los deterioros inmunitarios que presentan estos animales con la haploinsuficiencia de la enzima TH, repercutiendo positivamente en su longevidad. En la continua cuestión de qué es más determinante para el mantenimiento de la salud y para alcanzar una buena longevidad por parte de cada individuo, si sus genes o el ambiente, los resultados del presente estudio parecen indicar la gran relevancia que tiene este último, especialmente el ambiente social que se tenga, lo que supone un apoyo a la denominada «Social Safety Theory»27.
FinanciaciónEste estudio ha sido financiado por la ayuda a Grupos de investigación de la Universidad Complutense de Madrid. Grupo de Investigación de«Envejecimiento, Neuroinmunología y Nutrición» (910379).
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Nos gustaría agradecer a Guillermo Gutiérrez López su ayuda en la determinación de la capacidad fagocítica.
