REVISTA DE ORTOPEDIA Y TRAUMATOLOGÍA
Volumen 43, pp 119-123
Trastornos del sistema fibrinolítico y enfermedad de Legg-Calvé-Perthes
Fibrinolytic system disorders and Legg-Calvé-Perthes disease
GARCÍA MATA, S.; HIDALGO OVEJERO, A., y MARTÍNEZ GRANDE, M.
Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología. Hospital Virgen del Camino. Clínica Ubarmin. Pamplona.
Correspondencia:
Dr. S. GARCÍA MATA.
Abda. Bayona, 39, 8.° B.
31011 Pamplona.
Recibido: Abril de 1998.
Aceptado: Noviembre de 1998.
RESUMEN: Se realiza un estudio prospectivo de 21 pacientes con enfermedad de Perthes y 22 adolescentes sanos con objeto de evaluar analíticamente la presencia de alteraciones en el sistema de coagulación-fibrinolisis. Siete de los pacientes afectos de Perthes tuvieron niveles elevados del inhibidor del activador del plasminógeno, siendo normal el resto de los parámetros estudiados. En el grupo de pacientes sanos no se registró ninguna alteración analítica. Los niveles elevados del inhibidor del activador del plasminógeno implican un estado de hipofibrinolisis que ya se ha descrito en osteonecrosis del adulto, pero no en el niño. Esto explicaría la incapacidad de lisar trombos en la cabeza femoral, con la consiguiente evolución hacia la trombosis venosa y posterior necrosis ósea.
PALABRAS CLAVE: Enfermedad de Perthes. Hipofibrinolisis. Niño. Cadera.
ABSTRACT: Twenty-one patients with Perthes disease and 22 healthy adolescents were studied prospectively. Blood analyses were made to detect disturbances of the coagulation-fibrinolysis system. Seven patients with Perthes disease had high levels of plasminogen activator inhibitor (PAI). No analytical abnormalities were found in the healthy adolescents. High PAI levels indicate the presence of a hypofibrinolytic state, which has been described in adults but not in children. This theory explains why thrombi in the femoral head are not lysed, thus leading to venous thrombosis and bone necrosis.
KEY WORDS: Perthes disease. Plasminogen activator inhibitor. Hypofibrinolysis.
Está demostrado que el mecanismo de producción de la osteonecrosis ocurre a través de una trombosis arterial o venosa debida, habitualmente, a una alteración congénita o transitoria en el sistema hemostático.
En la especie humana existen una serie de mecanismos que aseguran la localización del proceso hemostático a través de interacciones de los factores de la coagulación y fibrinolisis. Los factores de coagulación activados (Va, VIIIa, Xa y trombina) podrían dispersarse a partir del área inmediata del tapón hemostático, pero son rápidamente inactivados en la misma por los inhibidores del plasma (antitrombina III, proteínas C y S, alfa2-macroglobulina, alfa1-antitripsina y cofactor II de la heparina).
Desde 1965 se denomina trombofilia a una predisposición a la trombosis venosa.6 Las causas de trombofilia primaria o heredada más frecuentes son: resistencia a la proteína C activada (es la más frecuente), deficiencia de antitrombina III, de proteína C y de proteína S (estas cuatro últimas representan más del 50% de las trombofilias familiares). La resistencia a la proteína C activada se encuentra en el 3-7% de la población general10,21 y en el 20-50% de los pacientes con trombosis venosa; las deficiencia de proteína C y S ocurren en el 2-5 y 5-9%, respectivamente, de los pacientes con trombosis venosa.20,21
En pacientes no seleccionados con trombosis arterial y venosa existe un 15% de resistencia a la proteína C activada, 1,4% déficit de protrombina, 2,2% déficit de proteína C y 0,8% déficit de proteína S.10 La variación que existe en la bibliografía depende de la sensibilidad y especificidad de los métodos de determinación, el criterio de selección de los pacientes, así como de la variabilidad étnica.
Es conocido que los anticuerpos anticardiolipina se asocian intensamente con los fenómenos tromboembólicos,3 pero también se asocian con la osteonecrosis de cabeza femoral en el adulto;30 en este caso la vasculopatía trombótica asociada con los anticuerpos anticardiolipina sería un factor patogénico adicional de la osteonecrosis.
Recientemente, Glueck y cols. han demostrado que la enfermedad de Legg-Calvé-Perthes (LCP) puede asociarse con trombofilia (tendencia aumentada a la trombosis)17,20,21,23 o hipofibrinolisis (capacidad de lisar trombos disminuida).14-20,23 La prevalencia de la enfermedad de LCP oscila entre 1/1.200 y 1/12.500 y la probabilidad de tener la enfermedad de LCP y deficiencia heterozigótica de proteína C de forma concurrente es de 1/325.000. Por tanto, la ocurrencia simultánea de esta asociación en una serie corta de pacientes con LCP debiera ser mínima o nula. Sin embargo, Glueck y cols.17 encontraron gran déficit de proteína C o S en cuatro de los ocho pacientes estudiados afectos de enfermedad de LCP e hipofibrinolisis en uno más (alteración congénita del sistema fibrinolítico en el 62,5%).
Se conocen cinco grupos investigadores que han relacionado la necrosis de la cabeza femoral y mandíbula en adultos.4,16,18,20,23,33,40 Respecto a la misma teoría, pero haciendo referencia a la necrosis de la cabeza femoral en el niño (enfermedad de Legg-Calvé-Perthes), tan sólo existen referencias de tres grupos.5,11,21
El objetivo de este trabajo es determinar la prevalencia de alteraciones del sistema fibrinolítico en una muestra elegida al azar de pacientes afectos de enfermedad de LCP y en otra muestra de población normal.
Material y Método
Se estudiaron 21 pacientes afectos de enfermedad de Legg-Calvé-Perthes con una edad media de 5,8 ± 2,4 años (mínimo: 3 y máximo: 12,8 años) de los que 19 (90,5%) eran varones y dos niñas (9,5%). Ocho pacientes presentaban afectación en el lado derecho (38,1%), 11 en el izquierdo (52,4%) y dos bilateral (9,5%).
Según la afectación radiológica de la enfermedad se clasificaron de acuerdo a la clasificación de Catterall: Grado I: un paciente (4,8%); Grado II: tres (14,3%); Grado III: seis (28,6%), y Grado IV: 11 (52,4%). Para evaluar los resultados finales se utilizó la clasificación de Stulberg: Tipo 1: tres pacientes (14,3%); Tipo 2: ocho (38,1%); Tipo 3: seis (28,6%); Tipo 4: dos (9,5%), y Tipo 5: dos (9,5%).
Se realizó un estudio comparativo con 22 adolescentes normales elegidos de forma aleatoria como grupo control, con una edad media de 15,4 ± 2,1 años (mínimo: 12 y máximo: 18 años), de los que 12 eran chicas y 10 chicos.
No se ha pretendido realizar un estudio comparativo de los dos grupos, para lo cual se hubiera precisado que ambos estuvieran ajustados por edad y sexo (que son las dos variables que caracterizan a los pacientes afectos de la enfermedad de LCP). Tan sólo se quiso reafirmar que la frecuencia de alteraciones congénitas de la fibrinolisis en un grupo de niños y adolescentes sanos (éstos procedían de un estudio sobre subnormalidad) era nula o testimonial como la bibliografía refiere.
Previamente a la realización del estudio los padres de los pacientes suscribieron un documento de consentimiento informado.
Fueron excluidos del estudio aquellos pacientes con necrosis avascular de cabeza femoral asociadas a cromosomopatías, displasias óseas, hipotiroidismo, enfermedades reumáticas y corticoterapia. Asimismo, se descartaron aquellos pacientes que estuviesen tomando algún tipo de medicamento o con antecedentes de enfermedad neoplásica maligna (ya que pueden alterar el sistema de la coagulación-fibrinolisis).
Ninguno de los pacientes estaban emparentados entre sí ni referían antecedentes familiares de necrosis avascular de algún tipo o de trombosis.
Se realizó un estudio analítico en ambos grupos para determinar hematimetría (hematíes, leucocitos y fórmula, plaquetas), Hb A2, Hb F, electroforesis de la hemoglobina, estudio completo de la coagulación y sistema fibrinolítico: tiempo de protrombina, actividad de protrombina, tiempo de cefalina-kaolín, índice INR, índice APTT, fibrinógeno, proteínas C y S, resistencia a la proteína C, antitrombina III, plasminógeno, alfa2 antiplasmina, inhibidor del activador del plasminógeno (IAP) y activador tisular del plasminógeno (ATP).
No se realizaron determinaciones analíticas de los familiares de los pacientes con PAI alterado.
Los resultados se procesaron estadísticamente utilizando el test de comparación de medias (t-test). Se estudió la posible relación de los parámetros anormales con edad de inicio de la enfermedad, sexo, extensión anatómica del proceso (clasificación de Catterall) y la evolución final (clasificación de Stulberg). Para dicho propósito se realizó el test de Chi cuadrado con corrección de Yates. Las diferencias fueron consideradas significativas, con una p < 0,05.
Resultados
En el grupo de pacientes afectos de la enfermedad de LCP todos los parámetros analíticos determinados fueron normales, excepto en siete de los 21 pacientes (33,3%), en los que estaba elevado el IAP (valor normal: 4-43 ng/ml). Así, el valor de IAP en los pacientes que estaban dentro de la normalidad fue de 13,1 ± 5,6 (mínimo: 5,7 y máximo: 21,8 ng/ml) y en los siete casos con IAP elevado el valor del mismo fue de 54 ± 7,3 (mínimo: 44 y máximo: 64 ng/ml), siendo esta diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001). Tan sólo uno de ellos era de sexo femenino, siendo la edad media de estos pacientes de 6,8 años (mínimo: 3,6 y máximo: 12,9 años), sin diferencia significativa respecto al resto de los pacientes.
No se encontró relación estadísticamente significativa entre el hallazgo de IAP elevado respecto la edad de inicio de la enfermedad (p = 0,4161), sexo (p = 0,1000), grado de afectación de Cateral (p = 0,3080) o el resultado final (Stulberg) (p = 0,0610).
En contraste, todas las determinaciones analíticas del grupo de población normal estaban dentro de los rangos de normalidad.
Discusión
Se ha comprobado que existe una clara relación entre hipofibrinolisis y trombofilia con la necrosis avascular de la cabeza femoral en el adulto,14-16,20 así como la trombofilia en niños afectos de la enfermedad de LCP.11,15-17 Estos trastornos de la coagulación incluyen deficiencias de proteínas específicas (proteína C o S), anomalías estructurales del factor V de Leiden (resistencia a la proteína C activada) y trastornos del sistema fibrinolítico como liberación alterada de la actividad del activador del plasminógeno tisular, niveles aumentados del IAP y niveles altos de lipoproteína (a), y la mayor parte son hereditarios y transmitidos de forma autosómica dominante, aunque también pueden ocurrir debido a una mutación genética.22
Recientemente, Glueck y cols.14-16 y Van Veldhuizen y cols.40 señalan que una elevada actividad hereditaria del IAP se asocia con la necrosis avascular idiopática del adulto, demostrando que las hipofibrinolisis están asociadas con osteonecrosis idiopática. En referencia al niño (enfermedad de LCP), tan sólo Glueck y cols.17,19,21 han encontrado explicaciones similares debido a trombofilia, bien por déficit de proteína C o S,17,19 bien por resistencia a la proteína C activada;21 con ello parece demostrada la implicación de una alteración congénita del sistema fibrinolítico con la enfermedad de LCP. El presente estudio confirma la existencia de una elevada tasa de hipofibrinolisis subclínica en pacientes afectos de la enfermedad de LCP mediado por un IAP elevado de forma similar a lo encontrado en adultos; ello puede explicar el inicio de la enfermedad de LCP debido a una insuficiente resolución de los trombos. La detección de niveles aumentados de IAP en niños no ha sido publicado previamente a este trabajo.
En todos los humanos la formación de microtrombos es fisiológica como mecanismo homeostático. Para evitar su efecto nocivo el sistema fibrinolítico se encarga de mantener un equilibrio con el sistema de la coagulación; si hubiera una capacidad inadecuada de sistema fibrinolítico para producir la lisis de los trombos se originaría una oclusión venosa con la subsiguiente hipertensión venosa, anoxia y muerte ósea por necrosis avascular. Tsao y cols.39 al revisar sus resultados gammagráficos afirman que la severidad de la enfermedad de LCP puede incrementarse como consecuencia de una incapacidad de instaurar rápidamente una revascularización tras un compromiso vascular continuado o un estado tisular ya comprometido. Al contrario de lo observado en los adultos, en los niños afectos de Perthes no se han descrito otras manifestaciones clínicas de trombosis (tromboflebitis o embolismo pulmonar), dato también observado en este estudio.
Se calcula que en el 52% de las trombosis venosas y 38% de las arteriales en los niños está implicada una resistencia a la proteína C activada,34 provocando una tendencia a la trombosis cinco a 10 veces superior a la población normal cuando la forma de transmisión es heterozigota. También en niños ha sido demostrada la implicación de la resistencia a la proteína C activada con la aparición de la enfermedad de LCP.19,21
Glueck y cols.21 especulan que la predisposición familiar en algunos casos de Perthes25 se podría explicar por la transmisión autosómica dominante de las trombofilias e hipofibrinolisis.16,17,19 Los estados de hipercoagulabilidad son predominantemente hereditarios, pero también pueden ser adquiridos.16-20,23,36 Recientemente, también se ha especulado sobre la relación entre el hecho de ser fumador pasivo con la aparición de la enfermedad de LCP, habiéndose demostrado un riesgo relativo entre cinco12 y ocho35 veces superior respecto a la población normal. La interacción del tabaco con la aparición de la enfermedad de LCP se explica por la alteración transitoria del sistema fibrinolítico que el tabaco provoca. También es ampliamente reconocido que la inhalación crónica de humo de tabaco modifica el sistema de coagulación,13,29 así como el de la fibrinolisis.8,9,24,26,29,31,32,37,38
Los niveles plasmáticos de fibrinógeno, factor VIII e inhibidor-1 del activador del plasminógeno tienen variaciones genéticas que explican en gran medida la variación interindividual, pero esas proteínas también están determinadas en parte por influjo de factores ambientales tales como el humo del tabaco y la dieta grasa.28 Asimismo, se ha demostrado que los cambios en el estilo de vida (abandono del tabaco, etc.) mejoran los parámetros anormales fibrinolíticos.2,37
La ocurrencia del Perthes en un rango determinado de edad en la mayor parte de los pacientes todavía no tiene una explicación convincente. Esto se confirma por el hecho de no encontrar relación alguna entre el estado trombofílico con edad y sexo en la presente serie. Debido a la baja prevalencia de la trombofilia y/o hipofibrinolisis en la población normal, y dado el pequeño tamaño de la muestra, es lógico pensar que todos los pertenecientes al grupo control de este estudio presentasen una analítica normal. Epidemiológicamente, la asociación de hipofibrinolisis y Perthes debiera ser prácticamente nula.17 Sin embargo, un tercio de los pacientes estudiados mostraron un estado de hipofibrinolisis. El hecho de que el IAP elevado sea independiente respecto de la edad y sexo hace pensar en la existencia de otros factores determinantes en la génesis de la enfermedad. Su nula dependencia respecto a la extensión y resultado final del proceso indica su exclusivo papel etiopatogénico.
La alteración en la fibrinolisis abre el camino no sólo de la comprensión de los mecanismos etiopatogénicos, sino que también permite vislumbrar una vía en su tratamiento con objeto de prevenir o aliviar el proceso de osteonecrosis. Ya en 1995 Glueck y cols. demostraron que un esteroide androgénico anabolizante (estanozolol) puede mejorar la hipofibrinolisis.18 Zoller y cols.41 comprobaron que si el tratamiento con estanozolol se instaura antes del colapso irreversible de la cabeza del fémur, los síntomas clínicos y la afectación ósea pueden ser reversibles, presumiblemente por resolución de la trombosis venosa, permitiendo la reoxigenación tisular. La resistencia a la proteína C activada puede ser tratada con anticoagulantes7,27 y cuando se realiza en estadios de Ficat I y II en el adulto se ha demostrado que detiene la progresión, induciendo una regresión de la osteonecrosis.20 La corrección de la trombofilia o de la hipofibrinolisis puede permitir la recuperación del drenaje venoso, reducción de la hipertensión venosa intramedular y, por tanto, conllevaría a una situación de oxigenación normal y detención de los cambios necróticos óseos.18,20,36 Cuando se encuentra resistencia a la proteína C activada como único rasgo trombofílico en niños afectos de la enfermedad de LCP la anticoagulación temprana puede también retardar o revertir el proceso.20 En otros tipos de alteración de la fibrinolisis en el niño como la hipofibrinolisis encontrada en este estudio también es de esperar que la terapia pudiera ser efectiva.
En la actualidad se piensa que ante todo paciente con osteonecrosis debiera realizarse un estudio sistemático de la coagulación-fibrinolisis.36 Con ello se conseguiría una aproximación no sólo al diagnóstico, posible tratamiento y prevención de la osteonecrosis primaria o secundaria del paciente, sino también a la prevención de los episodios trombóticos o tromboembólicos en los parientes de primer grado.19,20,21,36 Aunque la enfermedad de LCP es multifactorial, parece demostrado el componente etiopatogénico de las alteraciones en el sistema fibrinolítico, pero otros factores todavía no conocidos deben concurrir para desarrollar este proceso.21
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