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Revista Española de Anestesiología y Reanimación
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Vol. 67. Núm. 5.
Páginas 245-252 (Mayo 2020)
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Vol. 67. Núm. 5.
Páginas 245-252 (Mayo 2020)
Artículo especial
DOI: 10.1016/j.redar.2020.03.004
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Dos terapias conocidas podrían ser efectivas como adyuvantes en el paciente crítico infectado por COVID-19
Two known therapies could be useful as adjuvant therapy in critical patients infected by COVID-19
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A. Hernándeza,
Autor para correspondencia
albimar23@yahoo.es

Autor para correspondencia.
, P.J. Papadakosb, A. Torresc, D.A. Gonzálezd, M. Vivese, C. Ferrandof, J. Baezag
a Director Anaesthesia & ICU, Grupo Policlínica, Ibiza, Islas Baleares, España
b Director Critical Care Medicine, University of Rochester, Professor Anesthesia, Surgery, Neurology, and Neurosurgery, Rochester, Nueva York, Estados Unidos
c Senior Consultant in Respiratory and Intensive Care Unit, Servei de Pneumologia, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona. IDIBAPS, CIBERES, ICREA, Barcelona, España
d Consultant in Anaesthesia & ICU, Clínica Universitaria de Navarra, Pamplona, España
e Consultant in Anaesthesia & ICU, Hospital Universitari Dr. Josep Trueta, Girona, España
f Head of Surgical Intensive Care Unit, Hospital Clínic, Universitat de Barcelona. CIBERES, Barcelona, España
g Vice president World Federation of Ozone Therapy. Presidente de la Sociedad Española de Ozonoterapia. Profesor de Anatomía humana, Facultad de Medicina, Universidad de Valencia, Valencia, España
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Tabla 1. Protocolo para la administración de vitamina C iv en la infección por COVID-19
Tabla 2. Protocolo de administración de autohemoterapia mayor con ozono en la infección por COVID-19
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Resumen

La neumonía causada por coronavirus, que se originó en Wuhan, China, a finales de 2019, se ha extendido por todo el mundo convirtiéndose en una pandemia. Desafortunadamente, a día de hoy no existe ninguna vacuna específica para el virus COVID-19, y el tratamiento está siendo de soporte con añadido de antivirales y otros fármacos, sin que hasta la fecha se haya evidenciado un beneficio claro. Muchos de estos pacientes se deterioran rápidamente y requieren ser intubados y ventilados mecánicamente, lo que está provocando el colapso del sistema sanitario en muchos países debido a la falta de ventiladores y de camas de críticos.

En este documento revisamos dos terapias adyuvantes sencillas de aplicar, sin efectos deletéreos y de un coste bajo que podrían ser de utilidad para el tratamiento de la infección por coronavirus agudo severo asociado al síndrome respiratorio agudo (SARS-CoV-2). La vitaminaC, un potente antioxidante, se ha convertido en una terapia relevante debido a sus beneficios potenciales cuando se administra por vía intravenosa. El efecto potencial de la vitaminaC en la reducción de la inflamación en los pulmones podría desempeñar un papel clave en la lesión pulmonar causada por la infección por coronavirus. Otra posible terapia eficaz es el ozono. Pese a la controversia que siempre le ha acompañado, se ha estudiado y utilizado ampliamente durante muchos años y su eficacia se ha demostrado en múltiples estudios. Sin embargo, nuestro objetivo no es hacer una revisión exhaustiva de dichas terapias sino difundir sus efectos beneficiosos.

Palabras clave:
COVID-19
SARS-CoV-2
Vitamina C
Ozono
Abstract

Pneumonia caused by coronavirus, which originated in Wuhan, China, in late 2019, has been spread around the world already becoming a pandemic. Unfortunately, there is not yet a specific vaccine or effective antiviral drug for treating COVID-19. Many of these patients deteriorate rapidly and require intubation and are mechanically ventilated, which is causing the collapse of the health system in many countries due to lack of ventilators and intensive care beds.

In this document we review two simple adjuvant therapies to administer, without side effects, and low cost that could be useful for the treatment of acute severe coronavirus infection associated with acute respiratory syndrome (SARS-CoV-2). VitaminC, a potent antioxidant, has emerged as a relevant therapy due to its potential benefits when administered intravenous. The potential effect of vitaminC in reducing inflammation in the lungs could play a key role in lung injury caused by coronavirus infection. Another potential effective therapy is ozone: it has been extensively studied and used for many years and its effectiveness has been demonstrated so far in multiples studies. Nevertheless, our goal is not to make an exhaustive review of these therapies but spread the beneficial effects themselves.

Obviously clinical trials are necessaries, but due to the potential benefit of these two therapies we highly recommended to add to the therapeutic arsenal.

Keywords:
COVID-19
SARS-CoV-2
Vitamin C
Ozone
Texto completo
Introducción

Los coronavirus son virus ARN encapsulados rodeados de glicoproteínas muy características en forma de espiga, que forman una especie de corona, de ahí su nombre. Contienen los genomas de cadenas ARN de sentido positivo de una sola hebra más grandes que se conocen en la actualidad. Una vez que se logra la entrada celular, el virión arroja su envoltura para comenzar su replicación en el citoplasma de la célula huésped. Se une a los ribosomas celulares y la polimerasa viral liberada comienza el ciclo de replicación del ARN. Las nucleocápsides recién formadas continúan su ensamblaje con la adquisición de nuevas envolturas mediante la gemación a través de las membranas del retículo endoplásmico de la célula. Luego, los viriones se liberan en la circulación sanguínea y linfática general, listos para infectar nuevas células, otros órganos y nuevos huéspedes. El síndrome progresa a enfermedad grave con dificultad respiratoria y desaturación de oxígeno que requiere soporte ventilatorio en más de un tercio de los pacientes, aproximadamente 8días después del inicio de los síntomas. Se ha observado que la mortalidad varía según los grupos de transmisión, y va del 3 al 20%. Esto sugiere que la etiología del SARS depende de una población heterogénea de cuasiespecies virales con grados variables de virulencia.

Características de las lesiones inflamatorias sistémicas gravesCurso clínico

Los síntomas iniciales suelen ser fiebre, generalmente alta, escalofríos, cefalea, mialgias y tos seca, pudiendo evolucionar a sensación de falta de aire, apareciendo disnea y dificultad respiratoria. El deterioro respiratorio es rápido requiriendo en muchos pacientes intubación en las primeras 48h del inicio de la sintomatología respiratoria.

Laboratorio

En la etapa temprana de la enfermedad los glóbulos blancos en sangre periférica son normales o están disminuidos, con un recuento linfocitario reducido. Algunos pacientes pueden tener una función hepática anormal y los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH), creatina cinasa (CK) y mioglobina (Mb) aumentados. La mayoría de los pacientes tendrán niveles altos de proteínaC reactiva (PCR) y de velocidad de sedimentación globular (VSG) pero con niveles normales de procalcitonina. En casos severos los niveles de dímeroD estarán elevados y otros indicadores de coagulación pueden verse afectados. Los niveles elevados de citocinas inflamatorias, como IL-2, IL-6, TNFα, pueden ocurrir durante la etapa de progresión de la enfermedad y la ferritina, una proteína almacenadora de hierro, se incrementa reflejando la respuesta inflamatoria causada.

Radiología

El examen temprano de TAC suele mostrar múltiples áreas parcheadas pequeñas o un patrón de vidrio esmerilado. Unos días más tarde las lesiones aumentan y muestran lesiones más extensas, con un patrón de vidrio esmerilado más establecido y/o lesiones infiltrantes, algunas de las cuales muestran consolidación establecida; los derrames pleurales son poco frecuentes. El típico «pulmón blanco» del SDRA es raro.

Tratamiento

Se ha utilizado un esquema terapéutico múltiple, pero aún no ha sido exitoso. Las diferentes combinaciones, como el sulfato de hidroxicloroquina o el fosfato de cloroquina con azitromicina, parecen mostrar cierta efectividad en el tratamiento. Se está administrando interferón (se prefiere el interferónκ) y se están probando distintos cócteles de antivirales, aunque la eficacia aún no ha podido ser probada en ensayos clínicos. Por lo tanto, la terapia principal está siendo de soporte, porque lamentablemente a día de hoy no se ha encontrado un tratamiento curativo.

Dos posibles terapias adyuvantes, la vitaminaC intravenosa y la ozonoterapia, podrían tener un papel importante en el esquema terapéutico en estos pacientes.

Vitamina C intravenosaIntroducción

La vitaminaC (ácido ascórbico o ascorbato) es una vitamina hidrosoluble, cofactor esencial en numerosas reacciones enzimáticas que median una variedad de funciones biológicas esenciales. Se considera un poderoso antioxidante con propiedades antimicrobianas y antiinflamatorias. Linus Pauling, bioquímico galardonado con el premio Nobel, afirmó que la vitaminaC tiene efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular, mejora la función inmune del cuerpo para superar las infecciones e incluso ayuda al tratamiento contra el cáncer1.

La gravedad de la infección por SARS-CoV-2 la estamos encontrando en el deterioro pulmonar. Aunque aún está por dilucidar el porqué de este deterioro tan rápido, su curso clínico tiene similitudes con el síndrome de activación macrofágico, una forma secundaria del síndrome linfohistiocitario hemofagocítico con hipersecreción de citocinas proinflamatorias que dañan los pulmones, de ahí, que la administración intravenosa de vitamina C pueda ser efectiva dada su potente actividad antiinflamatoria2.

Farmacocinética

La vitaminaC ejerce la mayoría de sus funciones biológicas intracelularmente y es adquirida por las células con la participación de transportadores de membrana específicos. La absorción, distribución y retención de la vitaminaC se rigen principalmente por la familia de los transportadores saturables dependientes de sodio (SVCT). La expresión diversa y la dependencia de la concentración de estos transportadores en el organismo han derivado en una farmacocinética altamente compleja, compartimental y no lineal de la vitaminaC a niveles fisiológicos. Sin embargo, la farmacocinética de la vitaminaC parece cambiar de cero a primer orden, mostrando una vida media constante e independiente de la dosis cuando se administra en infusión intravenosa. Después de una dosis, la vitaminaC circula en el plasma, se filtra libremente por el glomérulo renal y se reabsorbe en el túbulo proximal a través del primer transportador de vitaminaC dependiente de sodio (SVCT1). Si bien el SVCT1 regula la homeostasis de la vitaminaC en todo el cuerpo, un transportador de vitaminaC dependiente de sodio de alta afinidad y baja capacidad (SVCT2) protege a las células metabólicamente activas contra el estrés oxidativo, facilitando la acumulación de vitaminaC donde se necesita3. Por otro lado, el ácido deshidroascórbico (la forma oxidada de la vitaminaC) se transporta a través de la familia de transportadores de glucosa (GLUT), donde se reduce para evitar la descomposición irreversible. En situaciones como la sepsis hay una disminución de la absorción en las células por una mayor liberación de citocinas.

Efectos biológicos

La vitaminaC es un dador de electrones y, por lo tanto, un agente reductor, de ahí su acción antioxidante. Todas las acciones fisiológicas y bioquímicas conocidas de la vitaminaC se deben a su acción como donante de electrones. La vitaminaC tiene efectos inmunoestimulantes, propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, antivirales y posibles efectos antimutagénicos4,5. Se ha demostrado que la vitaminaC mejora la quimiotaxis de neutrófilos, la fagocitosis y, por lo tanto, el aclaramiento microbiano6,7. Además, promueve la proliferación de célulasT y células natural killer que modulan sus funciones8. La vitaminaC también es necesaria para la síntesis de catecolaminas (formación de adrenalina a partir de la dopamina por la enzima dopamina beta-hidroxilasa)9,10 y para la esteroidogénesis suprarrenal11; la vitaminaC mejora la síntesis de noradrenalina al reciclar tetrahidrobiopterina, un cofactor crítico en la síntesis de catecolaminas, al aumentar la expresión de tirosina hidroxilasa12. Además, también es un cofactor para la peptidil-glicina monooxigenasa alfa-amidante que se requiere para la síntesis endógena de vasopresina13. Un estudio en pacientes quirúrgicos cardíacos ha sugerido que la administración de vitaminaC en el preoperatorio mitiga la supresión suprarrenal inducida por el anestésico etomidato14. Por lo tanto, ha habido recientemente un interés significativo en el uso de vitaminaC para el tratamiento de pacientes hemodinámicamente inestables porque la síntesis dependiente de vitaminaC de los vasopresores norepinefrina y vasopresina puede jugar un papel importante en el soporte a la función cardiovascular durante infecciones graves y shock séptico15. Nabzdyk y Bittner16, en un artículo reciente, han revisado el uso de vitaminaC en el manejo de cuidados críticos y sus efectos biológicos.

Experiencia en críticosQuemaduras

Tradicionalmente, la vitaminaC se ha utilizado en el paciente quemado. El aumento de la fuga capilar es una característica clínica de las lesiones por quemaduras, lo que se asocia con una importante extravasación de líquidos y proteínas, y la generación de radicales libres, los cuales han surgido como mediadores importantes a nivel celular debido a las lesiones causadas por quemaduras.

La infusión continua de vitaminaC parece ser un complemento útil para minimizar los efectos de la lesión por radicales libres y reducir los requisitos de reanimación con líquidos en los pacientes con quemaduras17,18. Altas dosis de vitaminaC parecen mejorar la disfunción de la barrera microvascular, sin afectar a la activación de los leucocitos19. En un estudio con perros que sufrieron lesiones por quemaduras, la administración de vitaminaC (14mg/kg/h) disminuyó la peroxidación lipídica, la fuga de proteínas y la necesidad de fluidos i.v.20. Un estudio aleatorizado y doble ciego en ovejas demostró una reducción significativa en el equilibrio neto de líquidos y la peroxidación de lípidos plasmáticos entre las ovejas que sufrieron una quemadura mayor al 40% del área de superficie corporal total que fueron reanimadas con fluidoterapia junto con altas dosis de ácido ascórbico21. Los estudios en pacientes también han sido prometedores. En un estudio aleatorizado y prospectivo en pacientes con más del 30% de superficie quemada se demostró que la administración de vitaminaC (1,584mg/kg/día) fue bien tolerada y redujo los requerimientos de fluidos i.v. junto con una mejora general en la función pulmonar, lo que derivó en una reducción significativa en los días de ventilación mecánica22.

Sepsis

Recientemente ha habido un aumento en el interés con el uso de vitaminaC como tratamiento adyuvante para la sepsis. Esto se debió a los resultados del estudio de Marik et al.23, en el que administraron un cóctel de vitaminaC (1,5g i.v. cada 6h), hidrocortisona (50mg i.v. cada 6h) y tiamina (200mg i.v. cada 12h) a 47 pacientes con sepsis ingresados en la UCI. Los pacientes tratados con este régimen tuvieron una reducción absoluta de la mortalidad mayor al 30% a pesar de las comorbilidades y el riesgo de mortalidad establecido pre-tratamiento. Actualmente hay varios ensayos clínicos controlados aleatorizados en curso, incluidos los ensayos VICTAS, ACTS e HYVCTTSSS, cuyo objetivo es confirmar los efectos beneficiosos de la vitaminaC y otros suplementos en pacientes críticos con sepsis24–26.

Neumonía y SDRA

El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) suele ir acompañado de inflamación descontrolada, lesión oxidativa y daño a la barrera alveolocapilar. Existen lamentablemente muy pocos estudios en pacientes críticamente enfermos con SDRA que hayan empleado vitaminaC i.v. como terapia adyuvante.

En estudios con animales se ha demostrado que la vitaminaC aumenta la resistencia a la infección causada por el coronavirus y también modifica la susceptibilidad a la infección27. Nathens et al.28 administraron 1g de ácido ascórbico cada 8h combinado con vitaminaE oral durante 28días en 594 pacientes quirúrgicamente críticos y encontraron una incidencia significativamente menor de lesión pulmonar aguda y fallo multiorgánico. En un estudio clínico descrito por Sawyer et al.29 se emplearon grandes dosis i.v. de ácido ascórbico y otros antioxidantes (tocoferol, N-acetilcisteína y selenio) en pacientes con SDRA establecido y se mostró una reducción de la mortalidad del 50%. Bharara et al.30 administraron 50mg/kg cada 6h durante 96h para tratar un SDRA recurrente con buen resultado y sin ningún efecto secundario. Fowler et al.31 describieron el caso de una mujer de 20años con SDRA viral (rinovirus y enterovirus D68) que recibió vitaminaC i.v. con éxito. En otro estudio en que se administró vitaminaC i.v. a pacientes con neumonía grave, los tratados con vitaminaC tuvieron una mortalidad hospitalaria significativamente menor32. Investigaciones clínicas realizadas en la Virginia Commonwealth University han revelado que los altos niveles plasmáticos de vitaminaC actúan de forma «pleiotrópica» para atenuar la inflamación sistémica y corregir las anomalías de la coagulación inducidas por la sepsis, al tiempo que atenúan la lesión vascular (ensayo clínico CITRIS-ALI; identificador NCT02106975). Estos pacientes críticos a menudo tienen una concentración reducida de antioxidantes. Por lo tanto, se puede esperar un efecto positivo de la vitaminaC.

Fisiológicamente, el «COVID-19 SDRA» es diferente al típico SDRA; el agua pulmonar extravascular (EVLWI) es normal o solo se aumenta marginalmente; por tanto, por definición esto no es un distress típico. Además, la distensibilidad pulmonar es bastante buena, aunque hay hipoxia severa debido a shunt intrapulmonar. Esto sugiere una enfermedad microvascular y/o macrovascular y de ahí la elevación marcada del dímero D, o alguna otra explicación alternativa aún no dilucidada. Además, la embolia pulmonar parece ser común en estos pacientes y en series de autopsias se han encontrado con frecuencia microtrombos en la circulación pulmonar.

La vitaminaC i.v. ya se está empleando en China contra el COVID-19. En Zhongnan Hospital de la Wuhan University se ha registrado un ensayo clínico en fase2 para verificar su eficacia (identificador: NCT04264533): en dicho estudio los pacientes están recibiendo 24g de vitaminaC i.v. al día durante 7días. Por otro lado, el grupo de expertos en el tratamiento clínico de la enfermedad por COVID-19 de Shanghái ha recomendado incluir altas dosis diarias de vitaminaC en pacientes críticos afectados por SARS-CoV-2, debido a que su uso continuo parece lograr además una mejora significativa en el índice de oxigenación33. Algunos hospitales ya han incorporado al esquema de tratamiento de azitromicina e hidroxicloroquina la vitaminaC i.v. junto con zinc oral (220mg), incluso en pacientes con afectación no grave. La UCI de North Shore University Hospital, en Nueva York, está también administrando vitaminaC en dosis de 3g cada 6h y Marik 12 g al día.

Protocolo de administración

Para tratar la neumonía y la hiperinflamación causada por COVID-19, la vitamina C se debe administrar en dosis altas. Varios protocolos han salido a la luz estos días con dosis y frecuencia de administración distintas. La controversia del efecto pro-oxidante de la vitamina C a dosis altas no ha podido demostrarse «in vivo», ni se conoce a qué dosis se produce. La tormenta de citocinas genera especies reactivas de oxígeno que pueden tratarse eficazmente con dosis de 30-60 g de vitamina C. Al mismo tiempo, el nivel relativamente alto de vitamina C puede promover una quimiotaxis mejorada de glóbulos blancos (neutrófilos, macrófagos, linfocitos, células B, células NK).

En la tabla 1 se recoge el protocolo de administración que hemos diseñado. Dicho protocolo es flexible y debe adaptarse a la condición clínica del paciente y a las terapias coadyuvantes que esté recibiendo. Por ejemplo, la administración de ozono obligará a variar las dosis y frecuencia de administración ya que sus acciones pueden ser antagónicas, dejando un intervalo libre de 3 horas desde y hasta su aplicación.

Tabla 1.

Protocolo para la administración de vitamina C iv en la infección por COVID-19

Acceso venoso central es preferible para dosis muy altas (> 50 g) 
Chequear: hemograma, función renala, hierro, ferritina, electrolitos, y G6PD (no imprescindible en población hispana) 
IL-6 y ferritina son marcadores de evolución y respuesta al tratamiento. La vitamina C puede aumentar los niveles de ferritinab 
Usar agua estéril, Plasmalyte, Ringer Lactato o Suero fisiológico son otra alternativa 
Dosis vitamina C: 0.2-0.5 g/kg/díac. Frecuencia de administración única o o repartido en 2 o 4 veces. Si mejoría administrar a días alternos hasta suspender. 
Velocidad de infusión: 0.25-0.5 g/min (entre 1 y 4 horas dependiendo de la dosis) 
Suplementar con calcio, magnesio si necesariod 
Añadir por ruta enteral: Sulfato de Zince 220 mg/24 h, tiamina (400 mg/d), vitamina D 5.000-10.000 UI/24 hf, vitamina E 1600 UI/48 h, Melatonina 6 mg/24 h 

Proteger de la luz el sistema de administración ya que es fotosensible y se oxida con facilidad.

a

Precaución con dosis y duración de la infusión si Creatinina > 175 μmol/L (1,98 mg/dL).

b

Una tendencia de ferritina decreciente que se torna ascendente debería obligarnos a reducir las dosis de vitamina C.

c

Si paciente en estado muy crítico doblar dosis diaria (0,4-1 g/kg).

d

El efecto quelante de la vitamina C puede causar hipocalcemia e hipomagnesemia.

e

220 mg de sulfato de zinc contiene 50 mg de zinc elemental.

f

Objetivo nivel plasmático de 25-OH 80-90 nmol/L.

La ferritina es un buen marcador de respuesta a la terapia y de pronóstico; sin embargo, la vitamina C puede aumentar sus niveles y dificultar su interpretación, por lo que si no disponemos de IL-6 necesitaremos basarnos en otros parámetros para el ajuste de dosis.

Conclusión

La vitaminaC puede ser una terapia efectiva en el tratamiento del SARS-CoV-2 debido a su capacidad antioxidante, sus propiedades antivirales, la mejora del sistema inmunológico y sus propiedades antiinflamatorias. Además, la vitaminaC también puede ayudar a eliminar el líquido alveolar acumulado en el distress al prevenir la activación y la acumulación de neutrófilos al reducir el daño causado a nivel del epitelio alveolar. Su administración es segura por infusión i.v. a dosis máximas de 100g, siempre que se tomen las precauciones descritas.

OzonoterapiaIntroducción

Pese a que hay suficiente evidencia científica sobre el uso clínico del ozono, la ozonoterapia aún no ha sido completamente aceptada. No podemos olvidar que el ozono es un gas compuesto por tres átomos de oxígeno (O3). Los generadores de ozono lo producen a partir de oxígeno puro al pasar a través de un gradiente de alto voltaje (4-13KV) de acuerdo con la reacción:

3O2+68.400cal → 2O3.

En consecuencia, siempre se recolecta una mezcla de gases que comprende no menos del 95% de oxígeno y no más del 5% de ozono, por ejemplo, una concentración de 50 μg representa un 97,5% de oxígeno y un 2,5% de ozono. Un generador de ozono médico produce concentraciones de ozono de 1 a 100μg/ml, pero para fines médicos se utilizan concentraciones de 15 a 70μg/ml. La ozonoterapia se caracteriza por la simplicidad de su aplicación, su gran efectividad, su buena tolerancia y la ausencia virtual de efectos secundarios.

Rusia, Cuba y Turquía lo han reconocido en su legislación. En España hay regulaciones específicas en algunas comunidades autónomas, que también existen en otros países como Italia.

La efectividad del ozono contra los patógenos es bien reconocida: el ozono parece ser el mejor agente existente para la esterilización del agua34. Debido a sus propiedades biológicas, la ozonoterapia puede desempeñar un posible papel en la terapia del COVID-19 como complemento de los regímenes de tratamiento estándar.

Farmacocinética

El ozono es un gas, y se disuelve físicamente en agua pura de acuerdo con la ley de Henry en relación con la temperatura, la presión y la concentración de ozono. A diferencia del oxígeno, el ozono reacciona de inmediato tan pronto se disuelve en cualquier fluido biológico. En el organismo tiene una vida media de milisegundos debido a su alta afinidad por los dobles enlaces covalentes, preferentemente carbono-carbono localizados en los ácidos grasos poliinsaturados que viajan en las moléculas de albúmina de modo que crea metabolitos de vida media más prolongada llamados ozónidos —especies reactivas de oxígeno y productos de oxidación de lípidos, incluidos los peróxidos, hidroperóxidos y aldehidos—. Estas moléculas actúan como mensajeros de los efectos bioquímicos e inmunomoduladores, clave de la terapia con ozono. El ozono reacciona rápidamente con las biomoléculas que poseen este doble enlace y causa una rápida reacción de oxidación, con la consiguiente formación de moléculas secundarias, que son las causantes de su acción terapéutica. La eficacia terapéutica de la ozonoterapia se debe pues al estrés oxidativo controlado y moderado producido por las reacciones que genera con varios componentes biológicos35.

Efectos biológicos

Los virus pueden ser susceptibles al ozono, aunque dicha susceptibilidad es variable. Se ha encontrado que los virus encapsulados con cubierta lipídica son los más sensibles, y el coronavirus es uno de ellos.

El coronavirus en su envoltura es rico en cisteína, y sus residuos deben estar intactos para su actividad viral. La cisteína contiene un grupo tiol o sulfhidrilo (-SH); muchos virus, entre ellos el coronavirus, requieren de estos grupos sulfhidrilo reducidos para la fusión y entrada celular36. Los grupos sulfhidrilo son vulnerables a la oxidación, y por tanto susceptibles al ozono dado su poder oxidante. Los peróxidos creados por la administración de ozono oxidan cisteínas37,38 y muestran efectos antivirales a largo plazo que pueden servir para reducir aún más la carga viral. Eliminada su cápside, los viriones no pueden sostenerse ni replicarse. La creación de virus disfuncionantes debido al ozono ofrece posibilidades terapéuticas únicas.

Además, el ozono tiene una función de inmunomodulación sobre el sistema inmune a través de la activación por segundos mensajeros de diversos factores de transcripción en el citoplasma, en concreto: 1) el factor de hipoxia inducible tipo 1 alfa (FHI-alfa), 2) el factor nuclear Kappa B (NF-κB), 3) el factor de transcripción Nrf2. Dichos factores pondrán en marcha a través de la liberación de proteínas todos los mecanismos beneficiosos que se le atribuyen al ozono. Unos se activan o modulan antes que otros y por eso la ozonoterapia es un tratamiento dosis acumulativo.

Debemos resaltar la mejora de la oxigenación tisular que produce el ozono, ya que eleva la oxihemoglobina al aumentar el 2-3 DPG, y a su vez se estimula la glucólisis. Esto supondrá un aumento de la tasa energética, en forma de ATP, que a nivel del eritrocito le permitirá mantener y mejorar la cesión de oxígeno a los tejidos más hipóxicos. En el paciente afectado por COVID-19 suele haber hipoxia, de modo que este efecto oxigenante será muy beneficioso. Se ha sugerido que, en los leucocitos, puede mejorar la actividad fagocítica de los neutrófilos, dentro de los monocitos y linfocitos, el peróxido de hidrógeno es reconocido como un compuesto señalizador intracelular, capaz de activar una tirosín quinasa que fosforila al NF-κB con la consecuente síntesis de diferentes proteínas39,40. El NF-κB juega un papel clave en la regulación de la respuesta inmune debida a la infección y en la respuesta inflamatoria41,42. De gran importancia también es la capacidad del ozono para inducir la liberación y modulación de interferones y de algunas citocinas que disminuyen la inflamación (IL-4, IL-6, IL-10, TNFβ)43.

Autohemoterapia mayor

La autohemoterapia mayor (AHTM) consiste en la extracción de sangre procedente del sistema venoso, normalmente entre 50 y 225ml, la cual es mezclada con un volumen de oxígeno-ozono a concentraciones de 15 a 70μg/ml para luego reinfundirla al organismo por una vía i.v. para que cause sus efectos35.

Las formas de expresar la concentración y la dosis en la ozonoterapia se muestran a continuación:

  • Concentración de ozono: μg/mL.

  • Dosis: concentración de ozono por volumen de gas (μg/mL×mL=μg de ozono).

La dosis total, por tanto, se calcula simplemente multiplicando la concentración de ozono por el volumen de gas. Como ejemplo, si ozonamos un volumen de sangre de 150ml con 150ml de gas (ratio 1:1) con una concentración de ozono de 30μg/ml, la dosis total es equivalente será de 4,5mg de ozono.

  Bajo  Medio  Alto 
Concentración (μg/ml)  5-10  15-35  40-70 
Dosis (mg)  0,25-1,0  1,12-3,5  4-8,75 

Las concentraciones de ozono para usos sistémicos van desde 10 a 70μg/ml. Concentraciones superiores a 80μg/ml deben evitarse dado el riesgo de hemólisis, disminución del 2,3 DPG y una consecuente incapacidad de activación de las células inmunocompetentes.

Los efectos secundarios que pueden observarse son mínimos; la World Federation of Ozone therapy (WFOT) estima la incidencia de complicaciones en un 0,0007%. Dados sus efectos beneficiosos, en ocasiones puede requerirse el ajuste de medicación adyuvante, por ejemplo, medicación antidiabética o antihipertensiva a dosis más bajas.

Existen múltiples artículos sobre la ozonoterapia y su efectividad contra virus, pero no es nuestro objetivo hacer una revisión completa de la literatura. Cespedes et al.44 trataron a enfermos con hepatitisB crónica durante un año con AHTM, y los pacientes mostraron negativización del antígeno de superficie, positividad de anticuerpos contra el antígeno de superficie, disminución significativa de la carga viral a valores indetectables y valores normales de las transaminasas, que demostraron la recuperación funcional de la enfermedad asociada con una respuesta inmunológica favorable. También trataron a pacientes con VIH-sida durante 2años y obtuvieron una disminución significativa de la carga viral a valores indetectables y un aumento de CD4 y CD845. Robert Jay et al.46 trataron a 5 pacientes infectados de Ébola con ozono obteniendo una curación en todos ellos tras 10 días de tratamiento. Al igual que el COVID-19, el virus del Ébola también induce una tormenta de citocinas, que el ozono es capaz de contrarrestar por su acción inmunomoduladora.

Experiencia en críticos

Desgraciadamente, pese a los efectos beneficiosos demostrados, su aplicación en las unidades de críticos es muy escasa. En los casos en que se administró AHTM se mejoró la oxigenación en órganos vitales y en áreas isquémicas, además de apoyar las funciones respiratorias, cardíacas y renales. Si las condiciones metabólicas del paciente no se deterioran excesivamente en 3-4días de tratamientos con AHTM, el aumento de la síntesis de enzimas antioxidantes y la inducción de hemooxigenasa-1 pueden reducir el estrés oxidativo causado simultáneamente por la infección, la inflamación, la necrosis tisular y el dismetabolismo. Bocci y Brito47 informaron de un paciente que en el período postoperatorio de una disección aórtica desarrolló SDRA y fue tratado con ECMO, observando mejoría tras la administración de AHTM durante 3días, comenzando el tratamiento con una dosis de 40μg/ml, con concentraciones sucesivas de 25μg/ml en los días sucesivos. En Italia, se ha empezado a realizar AHTM en pacientes con COVID-19. Los estudios aún no han sido publicados, pero se han reportado beneficios muy destacables. En nuestro centro también hemos iniciado AHTM; la muestra es aún pequeña, pero los resultados clínicos y analíticos con tan solo 2 sesiones de tratamiento están siendo espectaculares.

Protocolo de administración

El protocolo descrito aquí (tabla 2) es flexible, ya que depende de la condición clínica del paciente y de su evolución. Los pacientes a los que les hemos administrado ozonoterapia han mejorado tanto clínica como analíticamente desde la primera sesión de tratamiento. La terapia con ozono es segura y su frecuencia de aplicación puede aumentarse según necesidad.

Tabla 2.

Protocolo de administración de autohemoterapia mayor con ozono en la infección por COVID-19

Acceso venoso periférico preferiblemente con una palomilla 19 G o una cánula periférica ≥ 20 G. Puede hacerse por vía central 
Retirada de sangre: 150-200 mL de sangre 
El frasco de vidrio al vacío contiene 12 mL de Citrato de sodio al 3,13% como anticoagulante. Si no llevara anticoagulante añadir heparina sódica 15-20 UI/mL de sangre recogida 
Dosis inicial: 50 μg/mL de ozono. Incrementar a 70 μg/mL si necesario en días sucesivos. Volumen de la mezcla oxígeno/ozono 200 mLa 
Agitar suavemente la botella una vez el ozono se mezcle con la sangre en el frasco y durante la administración 
Reinfusión en 10-15 minutos 
Frecuencia de aplicación: diariamente, aplicar cada 6 horas si posible hasta mejoríab 

Si se administra también vitamina C dejar un intervalo entre ambos de 3 horas.

a

El volumen puede incrementarse en días sucesivos hasta 250 mL.

b

Ir reduciendo sesiones dependiendo de la respuesta.

Conclusión

El ozono tiene propiedades biológicas que le convierten en una terapia ideal en los pacientes son SARS-COV-2. Su capacidad antiinflamatoria e inmunomoduladora contrarrestando la suelta de citocinas y su acción para estimular la liberación de óxido nítrico, vasodilatador con acción antiagregante plaquetarío en la microcirculación hacen del ozono una terapia ideal para estos pacientes. El ozono además tiene un potencial efecto viricida al actuar sobre las proteinas de la capside vírica inutilizando al virus.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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