Describir la seguridad y la respuesta al tratamiento con rituximab (RTX), estimando su impacto en la utilidad del estado de salud (UES) de pacientes con nefritis lúpica (NL) refractaria tratados en un centro de referencia de varias ciudades de Colombia.
Materiales y métodosEstudio de seguimiento a una cohorte basado en registros. Se incluyeron pacientes con edades entre 16 y 75años a quienes se les documentó NL clase III-IV (±V) según criterios de la International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS), refractarios al manejo de primera línea. Como desenlace principal se definió la respuesta total o parcial al tratamiento, y como desenlaces secundarios, la UES medida mediante el EQ-5D-3 y la seguridad al tratamiento con RTX. Los análisis de impacto en la UES se realizaron mediante diferencias de medias según respuesta de tratamiento con regresión robusta.
ResultadosSe incluyeron 46 pacientes (44 mujeres), con una edad mediana de 34años (RIC=13), mediana de SDI de1 (RIC=1) y mediana de actividad por SLEDAI de 4,5 (RIC=5,9). Se observó respuesta al RTX en 27 (58,7%) pacientes. Con ajuste por SLEDAI y cointervenciones, los pacientes que respondieron al RTX obtuvieron una media de UES mayor en 0,162 (IC95%: 0,006-0,317), lo cual equivale a 1,9 (IC95%: 0,2-3,8) meses más del tiempo vivido en condiciones de salud ideal por cada año con NL refractaria. El 54,3% de los pacientes tuvo una adecuada seguridad al RTX.
ConclusiónDesde la perspectiva del paciente, la respuesta a tratamiento con RTX en pacientes con NL refractaria implica un impacto relevante en su calidad de vida.
To describe the safety and response to treatment with rituximab (RTX), estimating its impact on the health state utility (HSU) of patients with refractory lupus nephritis (LN) treated in referral centres in several cities in Colombia.
Materials and methodsA registry-based follow-up study. Patients aged between 16 and 75years, who were refractory to first-line management and had ISN/RPS class III-IV (±V) LN, were included. Our primary outcome was total or partial response to treatment; secondary outcomes were HSU measured with the EQ-5D-3L, and safety of treatment with RTX. The impact analysis of response to RTX on HSU were performed by mean difference estimated by robust regression.
ResultsForty-six patients (44 women) were included, with a median age of 34years (IQR=13), the median SDI was1 (IQR=1) and the median activity measured by SLEDAI was 4.5 (IQR=5.9). Response to RTX was observed in 27 (58.7%) patients. Adjusted for SLEDAI and co-interventions, the patients who responded to RTX obtained a higher mean HSU by 0.162 (95%CI: 0.006-0.317). Which is equivalent to 1.9 (95%CI: 0.2-3.8) more months lived in ideal health conditions for each year with refractory LN. In 54.3% of the patients, RTX had adequate safety.
ConclusionFrom the patient's perspective, the response to treatment with RTX in patients with refractory LN implies a significant impact on their quality of life.
El compromiso renal en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) ocurre usualmente durante los primeros 3 años de la enfermedad y puede encontrarse hasta en el 90% de las biopsias renales; la mitad de estos casos conlleva enfermedad clínicamente significativa1-3. La prevalencia de esta manifestación depende de la etnia, con una prevalencia de nefritis lúpica (NL) del 27,9% en la cohorte EuroLupus y del 51,7% en GLADEL (cohorte multinacional latinoamericana de lupus) 4,5.
El tratamiento de la NL está determinado por el sistema clasificatorio propuesto por la Sociedad Internacional de Nefrología y la Sociedad de Patología Renal (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society [ISN/RPS]). Los esteroides sistémicos en combinación con ciclofosfamida (CYC) o micofenolato mofetil (MMF) son terapia de primera línea para la inducción de la remisión4,5. Aproximadamente el 20-30% de los pacientes tendrá enfermedad refractaria a estos, y el 50% recaerá, a pesar de la terapia de mantenimiento6. La refractariedad se define como persistencia a los 6-12meses de proteinuria >500-700mg/día, sedimento activo y empeoramiento de la función renal7.
Debido a la mayor mortalidad y el acúmulo de daño entre los pacientes con nefritis lúpica refractaria (NLR)8, cobran relevancia otras opciones de tratamiento. Aunque el rituximab (RTX) no alcanzó los desenlaces primarios en los dos ensayos clínicos aleatorizados diseñados para evaluar su eficacia en manifestaciones renales y no renales de LES (estudios LUNAR9 y EXPLORER7), ha mostrado buen perfil de seguridad y eficacia para el tratamiento de manifestaciones refractarias en LES, particularmente en artritis y NL en cohortes y estudios abiertos4,5,10,11. Debido a su costo, la disparidad de la evidencia y el desconocimiento de su verdadero impacto en calidad de vida, específicamente en pacientes con NL12,13, se hace relevante la generación de evidencia sobre los resultados obtenidos en condiciones reales de práctica clínica.
El objetivo de este estudio fue describir la seguridad y la respuesta al tratamiento con RTX, estimando su impacto en la utilidad del estado de salud (UES) de pacientes con NLR tratados en un centro de referencia de varias ciudades de Colombia.
MétodosDiseño del estudioEstudio descriptivo de seguimiento a una cohorte basado en registros. Se obtuvo la aprobación del Comité de Ética de la Investigación en Seres Humanos de la Universidad CES. Se respetó la confidencialidad y la integridad de los datos de los pacientes. Este reporte sigue las recomendaciones de la declaración STROBE14.
Contexto y participantesSe incluyeron pacientes con edades entre 16 y 75años, a quienes se les documentó NL clase III-IV (±V) según criterios de la ISN/RPS, refractarios al manejo de primera línea con esteroides en combinación con CYC o MMF. Se definió refractariedad como la persistencia de proteinuria >0,5g/día a 12meses15,16. Se excluyeron los pacientes que ya habían recibido tratamiento con RTX u otro tratamiento anti CD20, que hubieran tenido infecciones previamente a la aplicación del RTX, malignidad sólida o hematológica clínicamente relevante y alergias o alguna contraindicación para recibir el medicamento.
Los pacientes incluidos son parte del programa de vigilancia y seguimiento de enfermedades autoinmunes de una institución especializada en gestión del riesgo en enfermedades de alto impacto con sedes en Armenia, Bogotá, Cali, Manizales, Medellín, Montería, Pasto, Pereira y Tunja. Se tomaron datos de la historia clínica de pacientes registrados entre enero de 2015 y mayo de 2020.
VariablesComo desenlace principal se definió la respuesta total o parcial al tratamiento, evaluada de forma cualitativa según el reporte de los resultados documentados en la historia clínica. La respuesta se definió entonces como reducción de la proteinuria en un 50% a 6meses o una proteinuria <700mg a 12meses17. Como desenlaces secundarios se tomaron la UES medida mediante el EQ-5D-3 y la seguridad al tratamiento con RTX.
Como variables del manejo farmacológico se consideraron la dosis acumulada y la respuesta cualitativa a cada medicamento. Las variables clínicas que se tuvieron en cuenta fueron la edad a NL, la edad a NLR, el índice acumulado de daño (SDI) cuantitativo, el Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI), los anticuerpos antinucleares (ANA) con sus respectivos títulos y patrón, y los datos del uroanálisis y biopsia renal con la respectiva clasificación de la NL. Otras variables clínicas fueron el desarrollo de enfermedad renal terminal, la necesidad de diálisis y el trasplante renal. Adicionalmente, se incluyeron las variables sociodemográficas sexo, edad, educación, estrato y área de residencia.
Tamaño de muestra y control de sesgosDe los pacientes con LES registrados en la base de datos se obtuvieron todos los pacientes con NL y aquellos refractarios al manejo inicial, y finalmente se analizaron los pacientes refractarios que recibieron RTX. Para el control de posibles sesgos se revisaron minuciosamente los criterios de inclusión y exclusión, y al incluir pacientes se verificaron las historias clínicas por parte de personal entrenado y estandarizado. La estandarización se llevó a cabo durante la prueba piloto y la calidad del dato se verificó mediante auditoría externa. Además, para la confusión por indicación se ajustaron las medidas epidemiológicas de diferencias de riesgos y de medias por características pronósticas basales de los pacientes mediante la regresión múltiple. Para los datos perdidos se llevó a cabo una segunda revisión de la historia clínica, haciendo énfasis en ellos. Se reportan los datos que no fue posible documentar.
Análisis estadísticoEl análisis descriptivo se llevó a cabo mediante frecuencias y porcentajes para las variables categóricas y con medianas y rangos intercuartiles (RIC) para las variables cuantitativas. Las edades medias a NL y NLR se estimaron usando regresión lognormal para datos censurados en intervalo: los pacientes con edad de inicio desconocida fueron censurados a la izquierda, mientras que los pacientes que presentaron NL o NLR durante el periodo de seguimiento fueron censurados en intervalo. Se presentan las estimaciones de media junto con intervalos del 95% de confianza (IC95%).
La seguridad y la respuesta al RTX se presentan mediante frecuencias y porcentajes. La UES se presenta mediante media (DE) y mediana (RIC). El perfil de afectación por dimensión del EQ-5D-3L se presenta gráficamente.
El impacto de la respuesta a tratamiento en la UES se analizó mediante diferencia de medias observada y ajustada por SLEDAI, sexo, dosis acumulada de RTX y uso de CYC, MMF y metilprednisolona. Estas diferencias se estimaron empleando una regresión robusta, debido a que la medida de UES no se ajusta al supuesto de normalidad. Se hizo análisis de sensibilidad estimando diferencias de medianas, observada y ajustada mediante regresión cuantil. Se presentan las estimaciones junto con el IC95% y los valores p. El nivel de significación se estableció en 0,05 y se consideraron clínicamente relevantes diferencias en UES ≥0,07 según reporte de umbral de diferencia mínima clínicamente relevante en pacientes con LES18. Los análisis se ejecutaron en Stata versión 16.1 (College Station, TX, EE.UU.).
ResultadosParticipantesDe 1.209 pacientes con diagnóstico de LES, 276 tenían NL. De estos, 46 eran refractarios y recibieron RTX. A estos 46 se les realizó seguimiento durante un año y fueron analizados.
Características de los participantesDe los 46 pacientes analizados durante los 12meses (tabla 1), 44 (95,65%) eran mujeres; la mediana de edad fue de 34años (RIC=13) y la mediana de años de educación fue de 11años (RIC=2); 6 (13,04%) pacientes correspondían al estrato socioeconómico1, mientras que 24 (52,17%) pertenecían al estrato2; 40 (86,96%) de ellos eran residentes de área urbana. Además, se encontró la mediana del SDI de1 (RIC=1) y la mediana de actividad por SLEDAI de 4,5 (RIC=5,9). El promedio de edad al diagnóstico de NL fue de 25,6años (IC95%: 23,0-28,1), y para NLR fue de 30,5años (IC95%: 27,7-33,3). La mediana del tiempo de duración de la NL fue de 1,4años (RIC=4,9).
Desde el diagnóstico de NL, 43 pacientes de la cohorte usaron CYC o MMF. El 74% iniciaron con CYC, el resto con MMF, y una vez se demostró la falla de esta terapia se cambió el tratamiento a MMF o CYC, respectivamente. De los pacientes que presentaron respuesta en algún momento a CYC o MMF, esta se mantuvo en promedio por meses.
En cuanto a las características histológicas y renales (tabla 2), 10 (21,7%) pacientes tenían una clasificación ISN/RPS claseIII, 40 (87%) claseIV y 15 (32,6%) claseV, sin ser excluyentes la una de la otra. En total, 5 (10,9%) pacientes requirieron diálisis en algún momento del seguimiento, 2progresaron a enfermedad renal crónica y uno fue llevado a trasplante renal (tabla 3).
Características histológicas y renales
| n | % | |
|---|---|---|
| Mesangial (II) | ||
| Sí | 0 | 0,0 |
| No | 43 | 93,5 |
| Perdido | 3 | 6,5 |
| Focal segmentaria (III) | ||
| Sí | 10 | 21,7 |
| No | 34 | 73,9 |
| Perdido | 2 | 4,3 |
| Proliferativa difusa (IV) | ||
| Sí | 40 | 87,0 |
| No | 6 | 13,0 |
| Membranosa (V) | ||
| Sí | 15 | 32,6 |
| No | 28 | 60,9 |
| Perdido | 3 | 6,5 |
| Esclerosante avanzada (VI) | ||
| Sí | 0 | 0,0 |
| No | 43 | 93,5 |
| Perdido | 3 | 6,5 |
| Otra nefropatía | ||
| Sí | 5 | 10,9 |
| No | 40 | 87,0 |
| Perdido | 1 | 2,2 |
| Falla renal cónica terminal | ||
| Sí | 2 | 4,3 |
| No | 44 | 95,7 |
| Diálisis | ||
| Sí | 5 | 10,9 |
| No | 41 | 89,1 |
| Trasplante renal | ||
| Sí | 1 | 2,2 |
| No | 45 | 97,8 |
| Proteinuria ≥ 2,5 o 3 más | ||
| Sí | 30 | 65,2 |
| No | 12 | 26,1 |
| Perdido | 4 | 8,7 |
| Cilindros celulares | ||
| Sí | 18 | 39,1 |
| No | 27 | 58,7 |
| Perdido | 1 | 2,2 |
| Hematuria | ||
| Sí | 26 | 56,5 |
| No | 20 | 43,5 |
| ANA | ||
| Sí | 42 | 91,3 |
| No | 2 | 4,3 |
| Perdido | 2 | 4,3 |
| Patrón | ||
| Homogéneo | 22 | 47,8 |
| Citoplasmático | 4 | 8,7 |
| Mixtos | 1 | 2,2 |
| Moteado | 10 | 21,7 |
| Nucleolar | 2 | 4,3 |
| Perdido | 5 | 10,9 |
Elaboración propia.
Con referencia a las variables clínicas basales, es de resaltar: 30 (65,2%) pacientes tenían proteinuria por encima de 2,5g en 24h, 26 (56,5%) presentaban hematuria y en 18 (39,1%) casos se observaron cilindros celulares en uroanálisis. Los ANA fueron positivos en 42 (91,3%) casos, siendo el patrón más reportado el homogéneo, que correspondió al 57,8% de la cohorte. El 93,5% de los pacientes tuvo tratamiento con CYC en un esquema de altas dosis mensuales (0,5-1g/m2 mensual), con un porcentaje de respuesta del 10,8% y una dosis acumulada de 6,5g. Así mismo, el 89,1% de los pacientes recibió MMF, con respuesta del 13% (tabla 2).
Respuesta al tratamiento, seguridad y utilidad del estado de saludSe observó respuesta al tratamiento con RTX en 27 (58,7%) pacientes (tabla 4), cuya UES media fue de 0,830 (IC95%: 0,738-0,922); entre quienes no mostraron respuesta a tratamiento, la UES media fue de 0,668 (IC95%: 0,551-0,785). Con ajuste por SLEDAI y cointervenciones, los pacientes que respondieron al tratamiento con RTX obtuvieron una media de UES mayor en 0,162 (IC95%: 0,006-0,317). La diferencia de medianas de UES fue de 0,208 (IC95%: 0,017-0,399). Esta diferencia implica que, por cada año vivido con NLR, los respondedores a RTX pierden el equivalente a entre 1,9 (IC95%: 0,2-3,8) y 2,5 (IC95%: 0,2-4,8) meses menos de tiempo vivido en condiciones de salud ideal, en comparación con los pacientes que no respondieron al tratamiento (tabla 5). El 54,3% de los pacientes tuvo una adecuada seguridad al tratamiento con RTX. De los eventos adversos, los datos recopilados se reportaron de manera deficiente. El más reportado fue anafilaxia. No hubo eventos adversos mayores que llevaran a la suspensión del medicamento. En 3 de los pacientes, la aplicación de la primera dosis de RTX se vio retrasada por problemas administrativos con su aseguradora.
Diferencia en utilidad del estado de salud entre respondedores y no respondedores al tratamiento con rituximab
| Respuesta al tratamiento | Media (IC 95%) | Diferencia (IC 95%) |
|---|---|---|
| Sí | 0,830 (0,738-0,922) | 0,162 (0,006-0,317) |
| No | 0,668 (0,551-0,785) | 0 |
| Respuesta al tratamiento | Mediana (IC 95%) | Diferencia (IC 95%) |
|---|---|---|
| Sí | 0,819 (0,710-0,928) | 0,208 (0,017-0,399) |
| No | 0,611 (0,466-0,756) | 0 |
| Ajustado por SLEDAI y uso de cointervenciones (ciclofosfamida y micofenolato). | ||
Elaboración propia.
En Colombia, se estima que la mitad de los adultos con LES presentarán compromiso renal en algún momento de su vida, con predominio de formas histológicas graves que se caracterizan por bajas tasas de remisión15,16,19-21 y progresión a enfermedad renal crónica terminal en uno de cada 4 a 10 pacientes22,23.
El uso de RTX en LES y NL ha generado controversia por los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados EXPLORER7 y LUNAR9, al no encontrarse un beneficio adicional a la terapia estándar; sin embargo, varios reportes de vida real han sugerido un papel importante en NLR9,24, en tanto que las dificultades para la evaluación de desenlaces con las clinimetrías utilizadas en estos estudios han llevado a su uso extendido por fuera de la etiqueta9,10,15,16,19-30. En una cohorte de 164 pacientes con NL que recibieron RTX, de los cuales la mitad eran refractarios, se ha descrito respuesta renal completa en el 30% de los casos a 12meses, con menor tasa de respuesta en aquellos con NL claseIV25. Otro estudio, con población coreana, analizó 39 pacientes con LES refractario, de los cuales 17 tenían NL, y se logró respuesta renal parcial en 11 de los 17, sin alcanzar respuesta renal completa26. Por último, en un subgrupo de 32 pacientes colombianos con NLR, el 61,53% obtuvo respuesta renal a los 12meses según el criterio de proteinuria27. Estos hallazgos son similares a los encontrados en nuestro estudio, en los cuales el 58,7% de la población alcanzó respuesta a un año.
La información es escasa con respecto al impacto del RTX sobre la calidad de vida en el contexto de la NL29. Se ha evaluado el impacto en calidad de vida en el paciente con LES, principalmente cuando existe compromiso articular, manifestaciones graves renales, manifestaciones neuropsiquiátricas, acúmulo de daño, toxicidad de medicamentos y presencia de otras comorbilidades28,31,32. Al momento de esta revisión, el único reporte en el cual se evalúan pacientes con LES, el uso de RTX y su impacto sobre la calidad de vida, que incluyó pacientes con NL, encontró que su administración se asocia con mejoría en el puntaje de EuroQol29. En nuestro estudio se vio mejoría en todas las dimensiones del EuroQol, especialmente en dolor, alteración de las actividades cotidianas y movilidad en los pacientes con NLR y respuesta a RTX (fig. 1). Otros estudios han arrojado datos similares en las dimensiones de calidad de vida de pacientes con LES, especialmente en alteración de actividades cotidianas, ansiedad y depresión30. La UES promedio en nuestro estudio fue de 0,83 en los pacientes con NLR y respuesta al RTX, configurando aproximadamente 2,5meses más de tiempo vivido en un estado de salud pleno, comparado con los no respondedores a RTX, lo cual indica que en nuestra cohorte, la cual representa un grupo de difícil manejo de NL, se sugiere un impacto en calidad de vida en los pacientes con NL en el contexto de refractariedad al tratamiento, que se vio mejorado con el uso de RTX. Estos resultados apoyan la efectividad del RTX, como se ha reportado en otros estudios24,25, y sugiere un impacto positivo sobre la calidad de vida en los pacientes con NLR.
Una limitación del estudio es no poder identificar otros condicionantes de uso del RTX, tales como la variabilidad en la entrega oportuna del medicamento o su aplicación de manera regular, puesto que en nuestro sistema de salud es difícil establecer de manera precisa los periodos de no uso, propios de las condiciones en vida real y fraccionamiento de la atención.
En este estudio, sujeto a sesgos de información y desenlace, tales sesgos se controlaron con una selección de la población basada en criterios clasificatorios estandarizados, tanto diagnósticos como de no respuesta. Además, solo los pacientes con datos completos fueron incluidos, y se tuvo que excluir un número sustancial de pacientes por los datos perdidos.
Hasta el momento, nuestro estudio es una de las cohortes más grandes de pacientes con NLR en Colombia, lo que permite tomar en consideración los resultados obtenidos en nuestro estudio al evaluar pacientes con la misma enfermedad a nivel local. En segunda medida, de los 27 pacientes que presentaron respuesta a RTX, 22 (81%) recibieron de manera concomitante MMF en el momento de la inducción. La adición de MMF al RTX refleja la práctica clínica usual; sin embargo, la respuesta a RTX puede verse potenciada por el efecto del MMF.
Se entiende que la respuesta renal completa puede tardar hasta 2años en alcanzarse, y que menos del 40% de los pacientes logra este resultado en los primeros 6meses. A pesar de ello, y acogiéndonos a las recomendaciones de EULAR/ERA-EDTA en los pacientes sin respuesta parcial luego de 6 a 12meses y que experimentaron cambio de tratamiento entre MMF o CFM o viceversa, se definen como NLR. Teniendo en cuenta esta condición, la variable tiempo de seguimiento podría ser otra limitación del estudio, dado que solo contamos con un periodo de seguimiento de 12meses y no de 18meses o más, como sería lo ideal.
Interpretación/conclusionesEn una cohorte de pacientes colombianos con NLR, el RTX podría ser efectivo para lograr respuesta renal a 6-12meses de tratamiento con respecto al desenlace de proteinuria.
Nuestro estudio sugiere, además, que con independencia del SLEDAI, de los tratamientos previos (CYC y MMF), y a pesar de tener acúmulo de daño, los pacientes que respondieron a RTX tuvieron mejoría en todas las dimensiones del EuroQol, sobre todo en alteración de actividades cotidianas, dolor y movilidad, con una disminución entre 1,9 y 2,5meses en la pérdida del estado de salud plena por cada año vivido con la enfermedad, comparado con los pacientes que no tuvieron respuesta a RTX. Por tanto, ya que el SDI promedio de1 en nuestro estudio refleja una cohorte enferma y de mal pronóstico de base, hace que el impacto encontrado en la calidad de vida sea mas relevante.
Nuestro estudio resalta que la evaluación del impacto en calidad de vida adicionada a la clinimetría es fundamental para establecer tratamientos y hacer su ajuste en la práctica clínica diaria.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
