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DOI: 10.1016/j.rcreu.2021.02.002
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Disponible online el 9 de Mayo de 2021
Colchicina, perspectivas de un viejo amigo para la reumatología en la COVID-19: una revisión exploratoria
Colchicine, an old friend's perspectives for rheumatology in COVID-19: a scoping review
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Eduardo Tuta-Quinteroa,
Autor para correspondencia
Eduardotuqu@unisabana.edu.co

Autor para correspondencia.
, María Camila Vega-Corredora, Laura Sofía Perdomo-Rodrígueza, Juan Pimentela,b,c
a Facultad de Medicina, Universidad de La Sabana, Chía, Colombia
b Departamento de Medicina Familiar y Salud Pública, Universidad de La Sabana, Chía, Colombia
c Grupo de Estudios en Sistemas Tradicionales de Salud, Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia
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Tabla 1. Características de las publicaciones que exploran la eficacia y la seguridad de la colchicina en la COVID-19
Tabla 2. Características de los ensayos clínicos que exploran la efectividad y la seguridad de la colchicina en la COVID-19
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Resumen
Introducción

La colchicina es ampliamente utilizada en enfermedades inflamatorias como la gota y la fiebre mediterránea familiar. Debido a su capacidad inmunomoduladora, podría tener un papel importante en el tratamiento de la COVID-19.

Objetivo

Explorar la evidencia médica publicada hasta el 28 de diciembre del 2020, acerca de la eficacia y la seguridad de la colchicina en el tratamiento de pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2.

Material y métodos

Revisión exploratoria de la literatura que incluyó PubMed y Scopus. Se tuvieron en cuenta registros de ensayos clínicos y publicaciones con datos empíricos (estudios observacionales y experimentales) en inglés y español.

Resultados

Se encontraron 33 ensayos clínicos y 6 publicaciones empíricas: estudios de cohorte prospectivos (n=2) y retrospectiva (n=2), ensayo clínico aleatorizado (n=1) y estudio casos y controles (n=1). La suma de los participantes en los ensayos es de 46.324 individuos, el 73% (24/33) de los estudios recluta a la población de estudio y el 51% (17/33) son fase 3.

Conclusiones

Un ensayo clínico respalda la disminución en marcadores inflamatorios pronósticos y el tiempo de estancia hospitalaria en la infección por SARS-CoV-2. Los ensayos clínicos en desarrollo ayudarán a esclarecer la eficacia y la seguridad de la colchicina para el manejo de pacientes con COVID-19.

Palabras clave:
Revisión sistemática
COVID-19
Colchicina
Reumatología
Abstract
Introduction

Colchicine is widely used to treat inflammatory diseases such as gout and Mediterranean fever. Due to its immunomodulatory capacity, it could play an important role in the treatment of COVID-19.

Objective

To explore the current available medical evidence, published until 28 December 2020, regarding the efficacy and safety of colchicine in the treatment of patients with confirmed SARS-CoV-2 infection.

Material and methods

Scoping review of the literature that included PubMed and Scopus. Records of clinical trials and publications with empirical data (observational and experimental studies) in English and Spanish were included.

Results

A total of 33 clinical trials and 6 publications were found: prospective (n=2) and retrospective (n=2) cohort studies, randomised clinical trials (n=1) and case-control studies (n=1). The total number of participants in the trials is 46,324 individuals, 73% (24/33) of the studies are recruiting participants and 51% (17/33) are phase 3 studies.

Conclusions

One clinical trial reports a decrease in prognostic inflammatory markers and length of hospital stay in SARS-CoV-2 infection. The ongoing clinical trials will clarify the efficacy and safety of colchicine for the management of patients with COVID-19.

Keywords:
Systematic review
COVID-19
Colchicine
Rheumatology
Texto completo
Introducción

En diciembre del 2019 en Wuhan, China, se reportó el primer caso de un nuevo coronavirus (SARS-CoV-2), causante de la actual pandemia por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19)1. Alrededor del 80% de los pacientes con COVID-19 son asintomáticos y el curso de la enfermedad es generalmente autolimitado2. Pese a ello, aproximadamente el 20% de los pacientes infectados presenta una enfermedad grave o crítica, causada por una activación excesiva del sistema inmunitario o «tormenta de citocinas» y daño multiorgánico, que afecta principalmente el pulmón con síndrome de dificultad respiratoria agudo (SDRA)3. Se ha reportado un incremento en citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). De la misma manera, la activación del inflamasoma NLRP3 mediado por las interleucina-18 y 1β (IL-18/IL-1β) desempeña un papel vital en la patogénesis de la enfermedad grave en pacientes con COVID-194,5.

La clasificación actual de severidad de la COVID-19 se divide en: a) pacientes asintomáticos; b) infección leve, presentando principalmente tos seca, astenia, adinamia, mialgias, odinofagia, entre otros, sin signos clínicos de neumonía; c) enfermedad severa, que se asocia con signos clínicos de neumonía (fiebre, tos, disnea, taquipnea), frecuencia respiratoria ≥ 30/min, saturación de oxígeno en sangre ≤ 93%, PaO2/FiO2 ≤ 300 o infiltrados pulmonares; y, por último, enfermedad crítica d), la cual se manifiesta con insuficiencia respiratoria, choque séptico o falla multiorgánica6.

En la actualidad, los tratamientos antivirales (hidroxicloroquina, lopinavir e interferón) no han logrado demostrar resultados positivos en términos de mortalidad, inicio de la ventilación o duración de la estancia hospitalaria en pacientes con COVID-197. Únicamente el remdesivir ha demostrado acelerar el tiempo de mejoría clínica en adultos hospitalizados con COVID-19 severo8. Por otro lado, diversas reacciones adversas graves a los tratamientos antivirales disminuyen la capacidad de determinar su eficacia en los ensayos clínicos controlados, debido a la suspensión de estos9. Resulta necesario entonces explorar medicamentos con mecanismos de acción alternativos como la colchicina, la cual tendría un rol en el control de la respuesta inmune no controlada o tormenta de citocinas10. De la misma manera, existe la necesidad de buscar medicamentos de fácil acceso, costoefectivos y con seguridad conocida, entre ellos la colchicina. En esta revisión se explora la evidencia médica disponible acerca de la eficacia y la seguridad de la colchicina en pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2.

Material y métodos

Se implementó una revisión sistemática exploratoria siguiendo los pasos propuestos por Arksey y ÓMalley11 y revisados por Levac12: a) identificación de la pregunta de investigación; b) identificación de estudios relevantes; c) selección de estudios; d) extracción de datos; e) síntesis e informe de resultados. El 28 de diciembre del 2020 se realizó una búsqueda sistemática de la evidencia médica disponible en las bases de datos PubMed y Scopus. Adicionalmente, se incluyeron registros de ensayos clínicos de 18 bases de datos de la Plataforma de Registros Internacionales de Ensayos Clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS)13, la cual cumple con estándares internacionales de calidad y accesibilidad (Anexo, archivo suplementario 1).

La revisión buscó responder a la pregunta: ¿cuál es el estado actual de la literatura científica sobre la eficacia y seguridad de la colchicina en la COVID-19? Se emplearon términos de búsqueda y operadores booleanos de acuerdo con los requisitos de cada base de datos (Anexo, archivo suplementario 1). Los criterios de inclusión fueron: a) idioma de la publicación es español o inglés; b) publicaciones con datos empíricos (estudios observacionales y experimentales) o registros de ensayos clínicos; c) documentos que exploraran la eficacia o seguridad de la colchicina en pacientes con diagnóstico de COVID-19 o SARS-CoV-2. Se excluyeron publicaciones teóricas (revisiones narrativas, comentarios, editoriales y cartas al editor).

Los resultados se exponen siguiendo dos categorías: a) un resumen de las características (autores, tipo de estudio, objetivo, fecha de publicación, revista, país de los autores, ocurrencia y hallazgos principales (tabla 1); y b) una síntesis narrativa de los resultados. Se siguió la extensión PRISMA para reportar revisiones sistemáticas exploratorias (PRISMA-ScR)14, Anexo, disponible en el archivo suplementario 2.

Tabla 1.

Características de las publicaciones que exploran la eficacia y la seguridad de la colchicina en la COVID-19

Autores  Tipo de documento  Objetivo  Revista  País de los autores  Hallazgo principal / contribución 
Deftereos et al.  Ensayo clínico aleatorizado  Evaluar el efecto de la colchicina sobre marcadores inflamatorios y resultados clínicos en pacientes con diagnóstico confirmado de infección por SARS-CoV-2  JAMA Network Open  Grecia  La colchicina impactó favorablemente en algunos marcadores inflamatorios, de deterioro clínico y en el tiempo de estancia hospitalaria en el grupo de intervención 
Gendelman et al.  Estudio de cohorte retrospectivo  Determinar la eficacia de la colchicina en la prevención de la infección por SARS-CoV-2 o disminución de la carga viral  Autoimmunity Reviews  Israel  La colchicina no ejerce un factor protector frente a la infección por SARS-CoV-2 o disminución de la carga viral 
Scarsi et al.  Estudio de cohorte prospectivo  Comparar los efectos de un esquema de colchicina en paciente con neumonía y SDRA por COVID-19 vs. esquema estándar hidroxicloroquina y antivirales  Annals of the Rheumatic Disease  Italia  El esquema con colchicina presentó una mayor tasa de supervivencia en comparación con el grupo control 
Haslak et al.  Estudio de cohorte prospectivo  Evaluar el riesgo de padecer una enfermedad autoinmune y la infección por SARS-CoV-2 en población pediátrica bajo tratamiento biológico o colchicina  Rheumatology International  Turquía  Las enfermedades autoinmunes en manejo con biológicos o colchicina no aumentan el riesgo de infección ni de un curso grave de la COVID-19 
Sandhu et al.  Estudio de casos y controles  Evaluar la eficacia de la colchicina en el tratamiento de pacientes con COVID-19 moderado a grave  Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology  Estados Unidos  La colchicina se asoció con una disminución en el número de intubaciones requeridas y la tasa de mortalidad; además, aumentó el alta hospitalaria en pacientes con COVID-19 moderado a grave 
Brunetti et al.  Estudio de cohorte retrospectivo  Determinar la eficacia de la colchicina en pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2  Journal of Clinical Medicine  Estados Unidos  La colchicina se asoció con una disminución en la tasa de mortalidad y un aumento en el alta hospitalaria en pacientes con COVID-19 

SDRA: síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Resultados

Se incluyeron 6 documentos y 33 registros de ensayos clínicos (n=39) (fig. 1 y Anexo, archivo suplementario 3).

Figura 1.

Flujograma PRISMA.

(0,23MB).
Síntesis de los hallazgos de las publicaciones incluidas en la revisión

Se encontraron estudios de cohorte prospectivos (n=2) y retrospectivos (n=2), un ensayo clínico aleatorizado (n=1) y un estudio de casos y controles (n=1). Los países de origen de los autores fueron Italia (n=2), Estados Unidos (n=2), Turquía (n=1), Grecia (n=1) e Israel (n=1). En la tabla 1 se describen los hallazgos principales de cada uno de los documentos incluidos en la revisión.

Ensayos clínicos

Deftereos et al.15 publicaron un ensayo clínico abierto y aleatorizado (GRECCO-19), que incluyó 105 pacientes hospitalizados con diagnóstico confirmado de COVID-19. El grupo de intervención recibió una dosis de carga de 1,5mg de colchicina seguida de 0,5mg, en caso de no presentarse reacciones adversas gastrointestinales. La dosis de mantenimiento fue de 0,5mg cada 12 h hasta el alta hospitalaria, o un máximo de 21 días. Los investigadores reportaron una estancia hospitalaria media de 12 días en el grupo de colchicina y 13 días en el grupo de control p=0,91. El dímero D en plasma fue significativamente menor en el grupo de colchicina (0,76μg/ml) comparado con el grupo de control (0,92μg/ml) p?=0,04. Además, la curva de supervivencia acumulada de 10 días sin eventos adversos fue del 97% en el grupo de intervención. Los niveles de proteína C reactiva (PCR) y troponina cardíaca de alta sensibilidad fueron estadísticamente similares en ambos grupos.

Scarsi et al.16 administraron 1mg al día de colchicina (reducido a 0,5mg/día, en caso de diarrea grave) a 122 pacientes con diagnóstico confirmado de COVID-19. En el grupo control, 142 pacientes afectados por neumonía COVID-19 fueron tratados con hidroxicloroquina, lopinavir+ritonavir, dexametasona y antibióticos. Se observaron niveles séricos de proteína C reactiva/ferritina y la relación PaO 2/FiO 2 menor en el grupo control. Por el contrario, se reportó una mejor supervivencia p=0,001 y un menor riesgo de muerte (HR=0,151, IC 95%: 0,062-0,368) en el grupo de intervención. Los autores concluyeron que, debido a sus propiedades antiinflamatorias, los resultados respaldan el uso de la colchicina en pacientes hospitalizados con neumonía COVID-19 y SDRA.

Estudios observacionales

Gendelman et al.17 realizaron un estudio de cohorte retrospectivo con el fin de determinar si el uso de hidroxicloroquina o colchicina disminuye el riesgo de infección por el nuevo coronavirus. A tal efecto, incluyeron una muestra de 14.520 sujetos durante el periodo del 23 de febrero al 31 de marzo del 2020, e identificaron un total de 1317 (9,07%) sujetos positivos para SARS-CoV-2. De estos pacientes, el 0,53%, p=0,817, utilizaba colchicina y el 0,23%, p=0,877, utilizaba hidroxicloroquina previamente a la infección. Los autores reportaron que la colchicina no brindó protección contra la COVID-19.

A su vez, Sandhu et al.18 llevaron a cabo un estudio de cohorte comparativo prospectivo de pacientes con un diagnóstico confirmado de infección por SARS-CoV-2 mediante transcriptasa reversa-reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR, por sus siglas en inglés). En el grupo de los casos, la dosis de colchicina fue de 0,6mg cada 12 h durante 3 días, seguido de 0,6mg cada 24 h durante 12 días. Se excluyeron los pacientes que recibieron tocilizumab, lamivudina o dolutegravir y plasma de convalecencia en ambos grupos. En el grupo que recibió colchicina se observó una menor mortalidad (49,1% vs. 72,9%), p=0,002; un menor porcentaje de ventilación invasiva (52,8% vs. 73,6%), p=0,006; y una mayor tasa de egresos hospitalarios (50,9% vs. 27,1%), p=0,002. Estos resultados son similares a los encontrados por Brunetti et al.19 en un estudio de cohorte retrospectivo. Los investigadores reportaron una mayor tasa de egreso hospitalario (OR 5,0; IC 95%: 1,25-20,1), p=0,023, y una menor tasa de mortalidad (OR 0,20; IC 95%: 0,05-0,80), p=0,023, en la población que recibió colchicina.

Registros de ensayos clínicos que exploran la eficacia y la seguridad de la colchicina

Se encontraron 33 ensayos clínicos registrados en U. S. National Library of Medicine (n=19), EU Clinical Trials Register (n=8), Iranian Registry of Clinical Trials (n=3), Clinical Trials Registry - India (n=2) y Brazilian Clinical Trials Registry (n=1). La suma de los participantes en los ensayos es de 46.324 individuos. Uno de los ensayos con la mayor población objeto de estudio es el COLCORONA (NCT04322682), el cual explora la eficacia y la seguridad de la colchicina o placebo (proporción de asignación 1:1) en 6000 pacientes adultos con diagnóstico de COVID-19, evaluando la tasa de mortalidad y requerimiento de hospitalización. El grupo intervención recibió colchicina 0,5mg dos veces al día durante los primeros tres días y luego una vez al día durante los últimos 27 días. El 73% (24/33) de las investigaciones recluta a la población de estudio, el 39% (13/33) son estudios que se encuentran en fase 2, en tanto que el 51% (17/33) se encuentra en fase 3. Las características de estos ensayos clínicos se describen en la tabla 2.

Tabla 2.

Características de los ensayos clínicos que exploran la efectividad y la seguridad de la colchicina en la COVID-19

ID  Diseño del ensayo  País  Tamaño de muestra  Intervención  Control c  Ocurrencia primaria  Fecha inicio / registro  Fecha esperada de fin 
NCT04510038  Estudio aleatorizado controlado, abierto, paraleloaFase 2  Estados Unidos  75  Colchicina 0,6mg dos veces al día durante 30 días vía oral+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Mortalidad por todas las causas y requerimiento de ventilación o circulación mecánica durante 90 días  1.o de septiembre de 2020  1.o de enero de 2022 
NCT04360980  Estudio aleatorizado controlado, doble ciego, paralelobFase 2  Irán  80  Colchicina 1,5mg de dosis de carga, seguido de 0,5mg dos veces al día vía oral+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Deterioro clínico según la definición de la OMS, disminución en la carga viral y en el índice de afectación de la gravedad de la TC durante 14 días  20 de marzo de 2020  30 de septiembre de 2020 
NCT04322565  Estudio aleatorizado controlado, abierto, paralelobFase 2  Italia  310  Colchicina 1mg al día (o 0,5mg al día en enfermedad renal crónica) vía oral+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Mejoría clínica y egreso hospitalario durante 28 días  20 de abril de 2020  21 de diciembre de 2020 
NCT04355143COLHEART-19  Estudio aleatorizado controlado, abierto, paralelobFase 2  Estados Unidos  150  Colchicina 0,6mg dos veces al día durante 30 días vía oral+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Mortalidad por todas las causas y requerimiento de ventilación o circulación mecánica durante 90 días  1.o de mayo de 2020  25 de abril de 2021 
NCT04472611COLSTA  Estudio aleatorizado controlado, abierto, paralelo aFase 3  Estados Unidos  466  40mg de rosuvastatina al día+0,6mg de colchicina dos veces durante 3 días, seguido de 0,6mg al día durante la hospitalización vía oral+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Deterioro clínico según la definición de la OMS durante 30 días  1.o de agosto de 2020  1.o de agosto de 2022 
NCT04375202COLVID-19  Estudio aleatorizado controlado, abierto, paralelobFase 2  Italia  308  Colchicina 0,5mg cada 8 horas durante 30 días vía oral+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Tasa de requerimiento de ventilación mecánica y mortalidad durante 30 días  18 de abril de 2020  31 de octubre de 2021 
NCT04367168ColchiVID  Estudio aleatorizado controlado, abierto, paralelobFase 2  México  174  Colchicina 1mg dosis de carga seguido de 0,5mg dos veces al día durante 10 días vía oral+tratamiento estándar  Placebo  Mejoría síntomas clínicos (fiebre, mialgia, artralgia) y en el recuento total de linfocitos, dímero D, fibrinógeno y ferritina; además, progresión a enfermedad grave durante 24 días  27 de mayo de 2020  27 de abril de 2021 
NCT04416334Colchi-COVID  Estudio aleatorizado controlado, abierto, paralelobFase 3  España  945  Colchicina 0,5mg dos veces al día durante los primeros 3 días, seguido de 0,5mg una vez al día durante 18 días vía oral+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Mortalidad por todas las causas y requerimiento hospitalización durante 21 días  19 de agosto de 2020  31 de diciembre de 2021 
NCT04527562COLCOVIDBD  Estudio aleatorizado controlado, doble ciego, paralelob  Bangladesh  300  Colchicina 1,2mg dosis única, seguido 0,6mg día durante 13 días vía oral+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Deterioro clínico según la definición de la OMS durante 14 días  14 de julio de 2020  Diciembre de 2020 
NCT04603690  Estudio aleatorizado controlado, abierto, paralelo aFase 3  India  102  Colchicina 1,5mg dosis única, seguida de 0,5mg cada 12 horas durante los siguientes 7 días y 0,5mg cada 24 horas hasta completar 14 días de tratamiento vía oral+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Mejoría estado clínico y concentración de IL-6 durante 14 días  15 de noviembre de 2020  14 de junio de 2021 
NCT04392141  Estudio aleatorizado controlado, doble ciego, paralelo bFase 2  Irán  200  Colchicina y fracciones de monoterpenos fenólicos a base de hierbas  Tratamiento estándar  Tasa de mortalidad por todas las causas durante 30 días  1.o de abril de 2020  1.o de noviembre de 2020 
NCT04322682COLCORONA  Estudio aleatorizado controlado, doble ciego, paralelobFase 3  Estados Unidos  6000  Colchicina 0,5mg dos veces al día durante los primeros 3 días, seguido de 0,5mg una vez al día durante 27 días vía oral+tratamiento estándar  Placebo  Tasa de mortalidad por todas las causas y requerimiento de hospitalización durante 30 días  23 de marzo de 2020  Diciembre de 2020 
NCT04328480COLCOVID  Estudio aleatorizado controlado, abierto, paralelobFase 3  Argentina  2500  Brazo 1: pacientes que no reciben lopinavir / ritonavir toman colchicina 1,5mg dosis de carga y 0,5mg después de dos horas de primera dosis, seguido 0,5mg dos veces al día durante 14 díasBrazo 2: en pacientes que reciben lopinavir / ritonavir toman colchicina 0,5mg dosis de carga de 0,5, seguido de 0,5mg 72 horas después de la primera dosis, seguido de 0,5mg cada 72 horas durante 14 días  Tratamiento estándar  Tasa de mortalidad por todas las causas y requerimiento de hospitalización durante 30 días  17 de abril de 2020  30 de marzo de 2021 
NCT04350320  Estudio aleatorizado controlado, abierto, paralelobFase 3  España  102  Colchicina 1,5mg dosis de carga, seguida de 0,5mg cada 12 horas durante los próximos 7 días y 0,5mg cada 24 horas hasta completar 28 días vía oral+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Mejoría del estado clínico y concentración de IL-6 durante 28 días  30 de abril de 2020  20 de noviembre de 2020 
NCT04326790GRECCO-19  Estudio aleatorizado, abierto, paralelobFase 2  Reino Unido  180  Colchicina en dosis bajas, 0,5mg dos veces al día vía oral+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Deterioro clínico según la definición de la OMS durante 21 días. Concentración máxima de troponina cardíaca durante 10 días  3 de abril de 2020  30 de septiembre de 2020 
NCT04516941CONVINCE  Estudio aleatorizado, abiertoaFase 3  Suiza  420  Colchicina a 0,5mg dos veces al día durante los primeros 3 días y luego una vez al día desde la aleatorización hasta el día 14 vía oral+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Tasa de mortalidad por todas las causas, eliminación del SARS-CoV-2 y requerimiento de hospitalización durante 14 días  1.o de octubre de 2020  31 de diciembre de 2021 
NCT04492358  Estudio aleatorizado, abierto, paralelobFase 2  España  144  Prednisona 60mg al día durante 3 días+colchicina 1,5mg al día durante 3 días, seguido de 0,5mg durante 14 días vía oral+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Tasa mortalidad durante 28 días  22 de octubre de 2020  Octubre de 2021 
NCT04359095  Estudio aleatorizado, abierto, paralelobFase 3  Colombia  1200  Brazo 1: colchicina: 0,5mg cada 12 horas durante 14 días+rosuvastatina: 40mg al día durante 14 díasBrazo 2: emtricitabina (200 mg)+tenofovir (300 mg): 500mg una vez al día durante 10 días+colchicina: 0,5mg cada 12 horas durante 14 días+rosuvastatina: 40mg / día durante 14 días  Tratamiento estándar  Tasa mortalidad durante 28 días  18 de agosto de 2020  28 de febrero de 2021 
NCT04324463ACTCOVID  Estudio aleatorizado, controlado abierto, paralelobFase 3  Brasil  4000  Pacientes ambulatorios: colchicina 0,6mg dos veces al día durante 3 días, seguido de 0,6mg una vez al día durante 25 díasPacientes hospitalizados: 1,2mg, seguido de 0,6mg 2 horas después, seguido de 0,6mg dos veces al día durante 28 días  Tratamiento estándar  Tasa de mortalidad, hospitalización y requerimiento de ventilación mecánica 45 días  21 de abril de 2020  30 de junio de 2021 
U1111-1255-6304  Estudio aleatorizado, controlado, paralelo, doble ciego, con dos brazos a  Brasil  60  Brazo 1: colchicina: 0,5mg de colchicina tres veces al día durante 5 días, seguido de 0,5mg dos veces al día durante 5 días vía oral+tratamiento estándar  Placebo  Requerimiento de oxigenoterapia no invasiva y unidad de cuidados intensivos. Tiempo de estancia y egreso hospitalario  30 de julio de 2020  No disponible 
CTRI / 2020/08/027102  Estudio aleatorizado, controlado, paraleloaFase 2  India  100  colchicina 1mg dosis de carga, seguido de 0,5mg tres veces por semana durante 6 meses vía oral+tratamiento estándar y diálisis  Tratamiento estándar  Disminución en la tasa de infección por SARS-CoV-2  13 de agosto de 2020  No disponible 
CTRI/2020/09/028088  Estudio aleatorizado, controlado, paralelo, abiertoa  India  34  Colchicina 0,6mg cada 12 horas hasta el alta hospitalaria vía oral+aspirina - 325mg cada 6 horas hasta el alta hospitalaria vía oral+montelukast - 10mg oral una vez al día hasta el alta hospitalaria  Tratamiento estándar  Disminución en marcadores inflamatorios (PCR, ferritina, dímero D) y requerimiento de ventilación mecánica  28 de septiembre de 2020  No disponible 
IRCT20190810044500N5  Estudio aleatorizado, controlado, paralelo,doble ciego aFase 3  Irán  200  Colchicina 0,5mg cada 24 horas durante tres días, seguido de 1mg durante doce días+tratamiento estándar  Tratamiento estándar  Disminución en síntomas clínicos (fiebre, tos, disnea), marcadores inflamatorios (PCR, ferritina, dímero D) y hallazgos de infiltración pulmonar en la tomografía computarizada  4 de abril de 2020  2 de febrero de 2020 
IRCT20200408046990N2  Estudio aleatorizado, controlado, paralelo, triple ciegoaFase 3  Irán  40  Colchicina de 1mg al día durante dos semanas  Placebo  Disminución en síntomas clínicos (fiebre, tos, disnea, mialgias), marcadores inflamatorios (PCR) y hallazgos de infiltración pulmonar en la tomografía computarizada  29 de abril de 2020  21 de septiembre 2020 
IRCT20200418047126N1  Estudio aleatorizado, controlado, paralelo, ciegobFase 3  Irán  100  Colchicina 1mg al día durante 10 días  Placebo  Disminución en síntomas clínicos (fiebres), hallazgos de infiltración pulmonar en la tomografía computarizada y días de estancia hospitalaria  4 de mayo de 2020  20 de junio de 2020 
2020-001841-38Col-VID  Estudio controlado, aleatorizado, abierto, con dos brazosFase 3  España  240  Colchicina 0,5-1mg vía oral  Tratamiento estándar  Mortalidad por todas las causas, y requerimiento de ventilación mecánica o ingreso en UCI  25 de mayo de 2020  No disponible 
2020-001475-33COLVID-19  Estudio controlado, aleatorizado, abierto, con dos brazosFase 2  Italia  308  Colchicina hasta 2mg por 30 días vía oral  Tratamiento estándar  Mortalidad por todas las causas, y requerimiento de ventilación mecánica o ingreso en UCI  10 de mayo de 2020  No disponible 
2020-001603-16COLCHI-COVID  Estudio controlado, aleatorizado, abiertoFase 3  España  1024  Colchicina 0,5mg por 1 mes vía oral  Tratamiento estándar  Reducción de la tasa de muerte y las complicaciones pulmonares graves relacionadas con COVID-19  6 de abril de 2020  No disponible 
2020-001689-12MHIPS-2020-001  Estudio aleatorizado, controlado, doble ciego, multicéntricoFase 3  EspañaReino UnidoFranciaGrecia  6000  Colchicina 0,5mg cada 12 horas durante los primeros 3 días vía oral, seguido una vez al día durante 27 días  Placebo  Reducción de la tasa de mortalidad y las complicaciones pulmonares relacionadas con la COVID-19 con el tratamiento a corto plazo con colchicina  20 de marzo de 2020  Diciembre de 2020 
2020-001258-23ColCOVID19  Estudio controlado, aleatorizadoFase 2  Italia  310  Colchicina 1mg al día vía oral+tratamiento estandarizado  Tratamiento estándar  Mejoría clínica en pacientes adultos hospitalizados por COVID-19 con neumonía y condiciones clínicamente estables  20 de abril de 2020  21 de diciembre de 2020 
2020-001511-25IMIB-COLVID-2020-03  Estudio aleatorizado, controlado, abierto, con dos brazosFase 3  España  102  Colchicina 0,5mg vía oral  Tratamiento estándar  Deterioro clínico según la definición de la OMS a los 7, 14 y 28 días y concentración de IL-6 durante 28 días  14 de mayo de 2020  No disponible 
2020-001113-21NDPHRECOVERY  Estudio aleatorizado, controlado, abierto, con grupo paraleloFase 2  Reino Unido  20?000  Colchicina 1,5mg dosis de carga, seguido de 0,5mg dos veces al día por vía oral o sonda nasogástrica durante 10 días en total  Tratamiento estándar  Tasa de mortalidad durante 28 días  7 de marzo de 2020  Diciembre de 2021 
2020-002234-32CONVINCE  Estudio aleatorizado, abierto, con cuatro brazosFase 3  Bélgica  150  Colchicina hasta 1mg vía oral  Tratamiento estándar  Tasa de mortalidad por todas las causas, tasa eliminación del SARS-CoV-2, requerimiento de hospitalización y eventos trombóticos vasculares mayores  26 de octubre de 2020  No disponible 

OMS: Organización Mundial de la Salud.

a

No iniciado.

b

Iniciado.

c

Los detalles del manejo convencional no se describen en los registros.

Ocho ensayos clínicos utilizan una dosis carga entre 1 y 1,5mg (CTRI / 2020/08/027102 - NCT0432446 - NCT04350320 - NCT04328480 - NCT04603690 - NCT04527562 - NCT04367168 - 2020-001113-21). Dos ensayos clínicos utilizan una dosis de 40mg de rosuvastatina en conjunto con colchicina (NCT04472611 - NCT04359095). Un ensayo clínico fase 2 (NCT04392141) utiliza la colchicina en conjunto con fracciones de monoterpenos fenólicos a base de hierbas. Con respecto al grupo control, el 82% (27/33) de los estudios usará manejo médico estándar recomendado para la COVID-19, mientras que el 18% (5/33) usará placebo.

Las ocurrencias primarias encontradas incluyen tasa de mortalidad, requerimiento de ventilación mecánica, duración de síntomas clínicos (fiebre, tos y disnea) y estancia hospitalaria, resolución de inflamación en tomografía de tórax y disminución de marcadores de inflamación (PCR, ferritina, IL-6, dímero-D).

Seguridad

El perfil de riesgo-beneficio fue favorable en las publicaciones incluidas en esta revisión. El efecto adverso más frecuentemente reportado por Deftereos et al. fue la diarrea aguda, la cual se reporta en 25 pacientes del grupo de intervención y 9 pacientes del grupo control (p=0,003). Sin embargo, los investigadores reportaron un curso autolimitado de esta reacción adversa y una tasa del 3,6% de suspensión del fármaco15.

Discusión

Esta revisión exploratoria encontró estudios experimentales y observacionales que reportan una reducción de las tasas de mortalidad, ventilación mecánica y tiempo de estancia hospitalaria en pacientes con COVID-19 que recibieron colchicina. Los estudios sugieren la capacidad del medicamento de modular la respuesta inflamatoria, la tormenta de citocinas y la activación del inflamasoma, factores determinantes en la fisiopatología, el curso clínico y los resultados clínicos de los pacientes infectados con SARS-CoV-2. Aunque los resultados no han sido divulgados oficialmente, una nota de prensa del estudio COLCORONA publicada en enero del 2021 reportó que la administración de colchicina disminuye la tasa de hospitalización y mortalidad por COVID-1920.

La colchicina ha sido ampliamente utilizada para enfermedades autoinmunes e inflamatorias como la gota, la fiebre mediterránea familiar, la miocarditis y la pericarditis entre otras patologías21,22. Por otro lado, se han reportado series de casos en pacientes con miocarditis por virus de Epstein-Barr y citomegalovirus que demuestran propiedades inmunomoduladoras y antivirales de la colchicina en dosis bajas (0,5mg), con beneficios sobre la supervivencia general23. En las infecciones virales, un importante componente del sistema inmunitario innato es el inflamasoma, expresado por monocitos y macrófagos24–26. El inflamasoma interrumpe el transporte de mitocondrias mediado por microtúbulos al retículo endoplásmico, donde se ensambla el complejo NLRP3l, lo que contribuye a la reducción de citocinas proinflamatorias o «tormenta de citocinas» (IL-1β, IL-18 e IL-6), cruciales en la patogenia de las microangiopatías trombóticas y el SDRA asociados con la COVID-19. Además, debido a su capacidad antifibrótica y antiproliferativa, la colchicina disminuiría la rotura celular no controlada del epitelio pulmonar y posterior SDRA26, y esto sugiere mecanismos que apoyan el potencial efecto protector de la colchicina frente a la mortalidad en la enfermedad grave y crítica27–32.

Un reciente estudio clínico aleatorizado controlado analizó los efectos de la colchicina en población con obesidad (IMC ≥ 30kg/m2) y síndrome metabólico, y encontró una regulación de moléculas inflamatorias o mediadores del sistema inmunitario innato (por ejemplo, la alfa 1-antiquimotripsina, mieloperoxidasa, C5a y ciclooxigenasa-2)33. Debido a que la obesidad y la diabetes mellitus son factores de riesgo para la enfermedad grave por COVID-192,17, se deben seguir investigando las diferentes vías antiinflamatorias, inmunomoduladoras y cardioprotectores de la colchicina con el fin de generar esquemas terapéuticos que disminuyan la mortalidad.

La lesión miocárdica asociada con el SARS-CoV-2 también contribuye a la mortalidad por COVID-19, incluso en ausencia de enfermedad cardiovascular preexistente. La tormenta de citocinas, la disfunción endotelial y el aumento de la actividad simpática promueven la isquemia miocárdica, la pericarditis y la miocarditis34. Debido a que es limitada la literatura médica sobre el tratamiento con colchicina de los casos con COVID-19 que desarrollan manifestaciones cardiovasculares26,28,29, es necesario conocer los resultados de los diversos estudios clínicos aleatorizados en fases iniciales de la enfermedad en pacientes no hospitalizados, así como el impacto sobre la mortalidad y la reducción en la necesidad de ventilación mecánica en pacientes hospitalizados35,36.

En general, la colchicina es un medicamento bien tolerado, su eliminación se da mediante el transporte por la glicoproteína P, expresada en hepatocitos y túbulos renales proximales, y una cantidad menor es metabolizada por el citocromo CYP3A421,26. En el perfil de riesgo-beneficio los efectos adversos fueron leves y autolimitados, debido principalmente a alteraciones gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea)15–19,37. Algunos estudios cuestionan el uso de colchicina en el tratamiento de pacientes graves o críticos, puesto que aumentaría la entrada del virus, la carga viral y el riesgo de «tormentas de citocinas», factores asociados con peores desenlaces, como SDRA y muerte38. Sin embargo, la literatura médica actual determina que el riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria después del tratamiento con colchicina se encuentra asociado con la administración de dosis supraterapéuticas38,39, siendo poco probable desarrollar SDRA con dosis terapéuticas óptimas y ajustando estas mismas en pacientes con insuficiencia renal. La toxicidad medicamentosa por colchicina es rara, y generalmente se asocia con sobredosis, lo cual causa detención de la mitosis celular y disfunción multiorgánica40. Los estudios reportados en nuestra revisión informaron reacciones adversas leves y autolimitadas como la diarrea aguda.

Resulta importante seguir investigando el papel de la colchicina en el tratamiento de pacientes con COVID-19. La mayoría de los registros de ensayos clínicos encontrados en esta revisión son aleatorizados, y evalúan los efectos de la colchicina en combinación con el tratamiento estándar o protocolizado para la COVID-19 en el grupo intervención. El brazo experimental en la mayoría de los estudios incluye un régimen de colchicina oral con dosis de carga y mantenimiento. Las ocurrencias o resultados primarios evaluarán la condición clínica (de acuerdo con la escala ordinal semicuantitativa sugerida por la OMS), la mortalidad por todas las causas, la necesidad de ventilación mecánica invasiva/unidad de cuidados intensivos, la duración de la estancia hospitalaria y el cambio en los marcadores pronósticos.

Limitaciones

Únicamente se utilizaron dos bases, PubMed/MEDLINE y Scopus, con publicaciones teóricas en inglés y español. Una limitante importante es el número relativamente pequeño de participantes en los estudios clínicos ya publicados y en desarrollo, que impide extrapolar los resultados y detectar diferencias en reacciones adversas no conocidas. Las revisiones exploratorias no incluyen una evaluación de la calidad de la evidencia, consecuente con el amplio material temático de la pregunta de investigación11,12. Es necesario esperar los resultados de los estudios clínicos en desarrollo, con el fin de mejorar la calidad de la evidencia existente y establecer, en la medida de lo posible, esquemas terapéuticos que impacten en las complicaciones y mortalidad de la enfermedad.

Conclusiones

Esta revisión exploró la eficacia y la seguridad de la colchicina en pacientes con COVID-19. Si bien se conocen diversos mecanismos de acción antivirales e inmunomoduladores benéficos ante la hiperinflamación y la liberación de citocinas características de esta infección, únicamente se encontró un ensayo clínico que respaldara la disminución en marcadores inflamatorios pronósticos y el tiempo de estancia hospitalaria. Estudios de cohorte prospectivo y retrospectivo demostraron una mayor tasa de egreso hospitalario y una menor tasa de mortalidad.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía
[1]
C. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J. Zhao, Y. Hu, et al.
Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.
Lancet., 395 (2020), pp. 497-506
[2]
A. Naserghandi, S.F. Allameh, R. Saffarpour.
All about COVID-19 in brief.
New Microbes New Infect., 35 (2020), pp. 100678
[3]
W. Zhang, Y. Zhao, F. Zhang, Q. Wang, T. Li, Z. Liu, et al.
The use of anti-inflammatory drugs in the treatment of people with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): the perspectives of clinical immunologists from China.
[4]
Y. Shi, Y. Wang, C. Shao, J. Huang, J. Gan, X. Huang, et al.
COVID-19 infection: the perspectives on immune responses.
Cell Death Differ., 27 (2020), pp. 1451-1454
[5]
C. Castaño-Rodriguez, J.M. Honrubia, J. Gutiérrez-Álvarez, M.L. DeDiego, J.L. Nieto-Torres, J.M. Jimenez-Guardeño, et al.
Role of severe acute respiratory syndrome coronavirus viroporins E, 3a, and 8a in Replication and Pathogenesis.
mBio., (2018 9), pp. e02325-e2417
[6]
Z. Wu, J.M. McGoogan.
Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72?314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention.
JAMA., 323 (2020), pp. 1239-1242
[7]
WHO Solidarity Trial Consortium, H. Pan, R. Peto, A.M. Henao-Restrepo, M.P. Preziosi, V. Sathiyamoorthy, WHO Solidarity Trial Consortium, et al.
Repurposed antiviral drugs for Covid-19 - Interim WHO solidarity trial results.
N Engl J Med, 384 (2020), pp. 497-511
[8]
J. Pimentel, C. Laurie, A. Cockcroft, N. Andersson.
Clinical studies assessing the efficacy, effectiveness and safety of remdesivir in management of COVID-19: A scoping review.
Br J Clin Pharmacol., (2020),
[9]
L.R. Baden, E.J. Rubin.
Covid-19 - The search for effective therapy.
N Engl J Med., 382 (2020), pp. 1851-1852
[10]
P. Mehta, D.F. McAuley, M. Brown, E. Sanchez, R.S. Tattersall, J.J. Manson.
COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression.
Lancet., 395 (2020), pp. 1033-1034
[11]
H. Arksey, L. O’Malley.
Scoping studies: towards a methodological framework.
Int J Soc Res Methodol., 8 (2005), pp. 19-32
[12]
D. Levac, H. Colquhoun, K.K. O’Brien.
Scoping studies: advancing the methodology.
Implement Sci., 5 (2010), pp. 69
[13]
World Health Organization (WHO). WHO registry network [Internet]. 2020 [consultado: 28 Dic 2020]. Disponible en: https://www.who.int/ictrp/network/primary/en/.
[14]
A.C. Tricco, E. Lillie, W. Zarin, K.K. O’Brien, H. Colquhoun, D. Levac, et al.
PRISMA extension for scoping reviews (PRISMA-ScR): Checklist and explanation.
Ann Intern Med., 169 (2018), pp. 467
[15]
S.G. Deftereos, G. Giannopoulos, D.A. Vrachatis, G.D. Siasos, S.G. Giotaki, P. Gargalianos, et al.
Effect of colchicine vs standard care on cardiac and inflammatory biomarkers and clinical outcomes in patients hospitalized with coronavirus disease 2019: The GRECCO-19 randomized clinical trial.
JAMA Netw Open, 3 (2020), pp. e2013136
[16]
M. Scarsi, S. Piantoni, E. Colombo, P. Airó, D. Richini, M. Miclini, et al.
Association between treatment with colchicine and improved survival in a single-centre cohort of adult hospitalised patients with COVID-19 pneumonia and acute respiratory distress syndrome.
Ann Rheum Dis., 79 (2020), pp. 1286-1289
[17]
O. Gendelman, H. Amital, N.L. Bragazzi, A. Watad, G. Chodick.
Continuous hydroxychloroquine or colchicine therapy does not prevent infection with SARS-CoV-2: Insights from a large healthcare database analysis.
Autoimmun Rev., 19 (2020), pp. 102566
[18]
T. Sandhu, A. Tieng, S. Chilimuri, G. Franchin.
A case control study to evaluate the impact of colchicine on patients admitted to the hospital with moderate to severe COVID-19 infection.
Can J Infect Dis Med Microbiol., 2020 (2020), pp. 8865954
[19]
L. Brunetti, O. Diawara, A. Tsai, B.L. Firestein, R.G. Nahass, G.et al. Poiani.
Colchicine to weather the cytokine storm in hospitalized patients with COVID-19.
J Clin Med., 9 (2020), pp. 2961
[20]
Quebec researchers say they have found the first effective tablet drug to fight the coronavirus. CTV News [Internet]. [consultado 27 Ene 2021]. Disponible en: https://montreal.ctvnews.ca/quebec-researchers-say-they-have-found-an-effective-drug-to-fight-covid-19-1.5279310.
[21]
S.R. Shah, R. Alweis, S.A. Shah, M. Arshad, A. Manji, A. Arfeen, et al.
Effects of colchicine on pericardial diseases: a review of the literature and current evidence.
J Community Hosp Intern Med Perspect., 6 (2016),
[22]
N. Dalbeth, T.J. Lauterio, H.R. Wolfe.
Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout.
Clin Ther., 36 (2014), pp. 1465-1479
[23]
N. Gultekin, E. Kucukates.
Microtubule inhibition therapy by colchicine in severe myocarditis especially caused by Epstein-Barr and cytomegalovirus co-infection during a two-year period: a novel therapeutic approach.
J Pak Med Assoc., 64 (2014), pp. 1420-1423
[24]
Y.Y. Leung, L.L. Yao Hui, V.B. Kraus.
Colchicine--Update on mechanisms of action and therapeutic uses.
Semin Arthritis Rheum., 45 (2015), pp. 341-350
[25]
F. Martinon, V. Pétrilli, A. Mayor, A. Tardivel, J. Tschopp.
Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome.
Nature., 440 (2006), pp. 237-241
[26]
N. Schlesinger, B.L. Firestein, L. Brunetti.
Colchicine in COVID-19: an old drug, new use.
Curr Pharmacol Rep., (2020), pp. 1-9
[27]
D. Kanduc, Y. Shoenfeld.
On the molecular determinants of the SARS-CoV-2 attack.
Clin Immunol., 215 (2020), pp. 26
[28]
I. Gandolfini, M. Delsante, E. Fiaccadori, G. Zaza, L. Manenti, A. Degli Antoni, et al.
COVID-19 in kidney transplant recipients.
Am J Transplant., 20 (2020), pp. 1941-1943
[29]
N. Mansouri, M. Marjani, P. Tabarsi, C. von Garnier, D. Mansouri.
Successful treatment of Covid-19 associated cytokine release syndrome with colchicine. a case report and review of literature.
Immunol Invest., (2020), pp. 1-7
[30]
E. Della-Torre, F. Della-Torre, M. Kusanovic, R. Scotti, G.A. Ramirez, L.et al. Dagna.
Treating COVID-19 with colchicine in community healthcare setting.
Clin Immunol., 217 (2020), pp. 108490
[31]
Z.D. Demertzis, C. Dagher, K.M. Malette, R.A. Fadel, P.B. Bradley, I. Brar, et al.
Cardiac sequelae of novel coronavirus disease 2019 (COVID-19): a clinical case series.
Eur Heart J Case Rep., 4 (2020), pp. 1-6
[32]
F. Sauer, C. Dagrenat, P. Couppie, G. Jochum, P. Leddet.
Pericardial effusion in patients with COVID-19: case series.
Eur Heart J Case Rep., 4 (2020), pp. 1-7
[33]
A.P. Demidowich, J.A. Levine, R. Apps, F.K. Cheung, J. Chen, G.et al. Fantoni.
Colchicine's effects on metabolic and inflammatory molecules in adults with obesity and metabolic syndrome: results from a pilot randomized controlled trial.
Int J Obes., 44 (2020), pp. 1793-1799
[34]
G. Tavazzi, C. Pellegrini, M. Maurelli, M. Belliato, F. Sciutti, A. Bottazzi, et al.
Myocardial localization of coronavirus in COVID-19 cardiogenic shock.
Eur J Heart Fail., 22 (2020), pp. 911-915
[35]
S. Deftereos, G. Giannopoulos, D.A. Vrachatis, G. Siasos, S.G. Giotaki, M. Cleman, et al.
Colchicine as a potent anti-inflammatory treatment in COVID-19: can we teach an old dog n ew tricks?.
Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother., 6 (2020), pp. 255
[36]
M. Imazio, A. Brucato, G. Lazaros, A. Andreis, M. Scarsi, A. Klein, et al.
Anti-inflammatory therapies for pericardial diseases in the COVID-19 pandemic: safety F potentiality.
Cardiovasc Med J. (Hagerstown)., 21 (2020), pp. 625-629
[37]
F. Haslak, M. Yildiz, A. Adrovic, S. Sahin, O. Koker, A. Aliyeva, et al.
Management of childhood-onset autoinflammatory diseases during the COVID-19 pandemic.
Rheumatol Int., 40 (2020), pp. 1423-1431
[38]
M. Maurizi, N. Delorme, M.C. Laprévote-Heully, H. Lambert, A. Larcan.
[Acute respiratory distress syndrome in adults in colchicine poisoning].
Ann Fr Anesth Reanim., 5 (1986), pp. 530-532
[39]
M. Cumhur Cure, A. Kucuk, E. Cure.
Colchicine may not be effective in COVID-19 infection; it may even be harmful?.
Clin Rheumatol., 39 (2020), pp. 2101-2102
[40]
E.C. McLoughlin, N.M. O’Boyle.
Colchicine-binding site inhibitors from chemistry to clinic: a review.
Pharmaceuticals (Basel)., 13 (2020),
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