Evaluación y seguimiento hematológico del paciente con diagnóstico de esquizofrenia

Resumen

Objetivos

Ayudar al clínico en la toma de decisiones sobre las estrategias de evaluación y el seguimiento por el riesgo de alteraciones hematológicas en adultos con diagnóstico de esquizofrenia en tratamiento farmacológico.

Método

Se elaboró una guía de práctica clínica bajo los lineamientos de la Guía Metodológica del Ministerio de Salud y Protección Social para identificar, sintetizar, evaluar la evidencia y formular recomendaciones respecto al manejo y seguimiento de los pacientes adultos con diagnóstico de esquizofrenia. Se adoptó y actualizó la evidencia de la guía NICE 82, que contestaba la pregunta acá planteada. Se presentó la evidencia y su graduación al grupo desarrollador de la guía (GDG) para la formulación de las recomendaciones siguiendo la metodología propuesta por el abordaje GRADE.

Resultados

Un evento conocido con el uso de antipsicóticos es la disminución en el conteo de leucocitos y el riesgo de agranulocitosis, este asociado al uso de clozapina, que aunque es un evento raro (0,8%), puede tener consecuencias fatales; este efecto se presenta con mayor frecuencia en las primeras doce semanas y se mantiene el riesgo hasta un año aproximadamente.

Conclusión

se consideraron como recomendaciones fuertes todas las relacionadas con el seguimiento hematológico, se recomienda la toma de un hemograma al inicio del tratamiento farmacológico. Si el paciente inicia clozapina debe realizar uno semanal durante los tres primeros meses, mensual hasta el año y cada seis meses a partir delprimer año. Si se encuentra una disminución del conteo de leucocitos se debe hacer un seguimiento periódico, suspenderlo si hay un recuente menor a 3.500 células/mm³ y se recomienda la suspensión y remisión si el recuento es menor a 2.000 células/mm³.

Abstract

Objectives

To guide the clinician in taking decisions on the best strategies for assessing and monitoring the risk of blood disorders in adults diagnosed with schizophrenia in pharmacological treatment.

Method

A clinical practice guideline was developed following the guidelines of the Methodological Guide of the Ministry of Social Protection to collect evidence and grade recommendations. De novoliterature researchwas performed.

Results

With the use of antipsychotics there isriskofreducción in the leukocyte count and the risk of agranulocytosis,the later associated with the use of clozapine, although it is a rare event(0.8%) can be fatal; this effect occurs most frequently in the first twelve weeks of treatment and the risk is maintained aroundthe first year of it.

Conclusion

The recommendations were considered strongin all hematologic related monitoring.A blood count should be taken at the start of pharmacological treatment. If the patient is started on clozapine one shouldbe taken weekly during the first three months, monthly until completing one year and every six months thereafter. If there is a decrease in white blood cell count the patient should be monitored regularly, stopping if is a less than 3,500 cells/mm³ and consider referral if is less than 2,000 cells/mm³.

Introducción

Una vez realizado el diagnóstico de esquizofrenia, el MD se ve enfrentado a la toma de decisiones relacionadas con el seguimiento clínico y paraclínico en el marco del manejo integral del paciente. La farmacoterapia se considera la piedra angular en el tratamiento de la esquizofrenia y su implementación racional puede influir en el control de varios de los síntomas de esta enfermedad y mejorar la integración psicosocial de los individuos afectados^1,2. Sin embargo, los tratamientos psicofarmacológicos no son inocuos, pueden tener efectos en múltiples sistemas o procesos, como el hematológico^3–6, los metabólicos^7,8 y el cardiovascular^9,10, entre otros, y varían en el perfil de efectos colaterales indeseables desde un espectro leve (ejemplos: xerostomía o sialorrea) hasta un rango de riesgo vital para el paciente (ejemplos: síndrome neuroléptico maligno, cetoacidosis diabética y agranulocitosis)¹¹.

Varios grupos de investigadores han propuesto protocolos y recomendaciones de seguimiento clínico y paraclínico; estos se han desarrollado con consensos formales o informales en el marco de los servicios de salud de sus países de origen, el tipo de práctica clínica y las necesidades específicas de sus grupos poblacionales^3,12–18 para mejorar la práctica clínica.

Por lo anterior, es de relevancia clínica que los factores que afectan el estado de salud de los pacientes sean abordados previamente a la implementación del tratamiento farmacológico, así como en las fases de mantenimiento terapéutico. La evaluación del estado de salud del paciente implica la realización de una historia clínica y el examen físico para determinar las variables que pueden ser potencialmente afectadas con el tratamiento farmacológico y que deben ser evaluadas de forma sistemática.

Para el desarrollo de las recomendaciones para ayudar en la toma de decisiones al clínico sobre las estrategias de evaluación diagnóstica complementarias basadas en la evidencia para el inicio y el seguimiento del tratamiento farmacológico del adulto con diagnóstico de esquizofrenia, se formuló la siguiente pregunta: ¿Cómo debe ser el seguimiento hematológico a los pacientes con diagnóstico de esquizofrenia al inicio del tratamiento farmacológico y durante el seguimiento del tratamiento?

Metodología

Para la realización de la GPC se utilizaron los pasos propuestos en el documento Guía Metodológica para la elaboración de Guías de Práctica Clínica en el Sistema General de Seguridad Social en Salud colombiano. La metodología detallada de la elaboración de la guía se encuentra en el documento completo disponible la página web del Ministerio de Salud y Protección Social (http://www.minsalud.gov.co)¹⁹.

Para el desarrollo de las recomendaciones basadas en la evidencia sobreel riesgo de alteraciones hematológicas (agranulocitosis) y el seguimiento hematológico más apropiado, seelaboró un protocolo de revisión sistemática de la literatura que se detalla a continuación.

Búsqueda y selección de la literatura

Se realizó un proceso general de búsqueda de guías de práctica clínica sobre agranulocitosis. El proceso incluyó una búsqueda exhaustiva en diferentes fuentes de guías, una tamización y una evaluación de calidad. Para el desarrollo de esta pregunta se condujo una búsqueda sistemática de novo de la literatura en PubMed, Embase, BVS y Cochrane para identificar estudios y posteriormente se realizó una selección pareada para apreciar críticamente. La fecha de la última búsqueda fue hasta agosto de 2013.

Los criterios de inclusión y exclusión de los estudios fueron: Pacientes adultos con diagnóstico de esquizofrenia, expuestos a antipsicóticos. El desenlace crítico fue agranulocitosis, se incluyeron revisiones sistemáticas, metaanálisis, ensayos clínicos y cohortes y la literatura revisada estaba escrita en español o inglés o francés. No se incluyeron estudios post-hoc, reportes de caso, series de casos, casos y controles, corte transversal, revisiones narrativas no sistemáticas y cartas al editor. Ni estudios en demencia, reportes de conjunto de pacientes con diferentes diagnósticos psiquiátricos (salvo trastorno esquizoafectivo o esquizofreniforme o bipolares) que no tuviesen un análisis de subgrupos, de mujeres embarazadas, de pacientes con diagnóstico de esquizofrenia de inicio muy tardío (mayores de 65) y artículos que trataran específicamente sobre esquizofrenia y consumo de sustancias.

Evaluación y selección de estudios individuales

Una vez seleccionados los estudios relevantes, teniendo en cuenta los criterios de inclusión descritos anteriormente, cada documento fue sometido a una evaluación de su calidad. Dicha evaluación fue realizada por dos evaluadores de manera independiente, y los desacuerdos fueron resueltos por consenso o por un tercer revisor.

Evaluación de la calidad de la evidencia y formulación de recomendaciones

Una vez se seleccionaron los artículos que deberían ser incluidos para basar la formulación de las recomendaciones, se dio paso a la síntesis de la información y a la consolidación del cuerpo de la evidencia disponible para cada uno de los desenlaces considerados como críticos por el grupo desarrollador (GDG).

La evidencia fue presentada en una reunión al GDG, en conjunto con un borrador de las recomendaciones. Las cuales fueron definidas y graduadas en fortaleza a partir de las siguientes consideraciones: calidad de la evidencia, balance entre beneficios y riesgos, consumo de recursos y valores y preferencias de los pacientes (el grupo contaba con delegados de Asociación Colombiana de Personas con Esquizofrenia y sus Familiares). En caso de no contar con evidencia se establecieron las recomendaciones y su fortaleza por consenso.

Para facilitar la lectura del artículo e interpretación de las recomendaciones, se utilizarán las siguientes convenciones:

Recomendación fuerte a favor de la intervención	↑↑
Recomendación débil a favor de la intervención	↑
Recomendación débil en contra de la intervención	↓
Recomendación fuerte en contra de la intervención	↓↓
Punto de buena práctica	√
Por consenso de expertos	CE

Resultados

En la figura 1 se ilustran los resultados del proceso de búsqueda y selección de los estudios para actualizar el cuerpo de la evidencia que sirvió de base para la formulación de recomendaciones. El detalle de los artículos incluidos y excluidos puede ser consultado en el documento completo de la guía en la página del Ministerio de Salud y Protección Social (gpc.minsalud.gov.co)²⁰.

Figura 1.

Resultados del proceso de búsqueda y selección de estudios.

Descripción de los hallazgos y calidad de la evidencia

Se incluyeron cuatro estudios que reportaron la evaluación de la agranulocitosis en pacientes que usaban clozapina^3,21–23; también se consideró la evidencia presentada en los resultados de las comparaciones cabeza a cabeza entre antipsicóticos para el desenlace de agranulocitosis^20,22,24. En la tabla 1 se presentan los resultados de los estudios incluidos de la búsqueda de esta pregunta.

Tabla 1.

Resumen de la evidencia de agranulocitosis por el uso de antipsicóticos

Referencia	Población/ seguimiento/ diseño/ lugar	Desenlace	Resultado(IC 95%)
Alvir 1993^3	n: 11.555 con esquizofrenia y recibiendo clozapina. Seguimiento de 1,5 años. Dosis máxima: 452 mg/día. Cohorte retrospectiva. Estados Unidos	Incidencia acumulada de agranulocitosis a un año	0,8% (0,61; 0,99)
		Incidencia acumulada de agranulocitosis a 1,5 años	0,91% (0,62; 1,2)
Pons 2012^23	n: 231 sujetos en tratamiento con clozapina. Cohorte prospectiva. España. Seguimiento a 18 semanas	Casos de agranulocitosis	0/231
Essali 2010^21 Metaanálisis	n: 16/230 clozapina; n: 12/232 haloperidol, clorpromazina y flufenazina. Dos estudios a largo plazo	Anormalidades hematológicas	RR: 1,35(0,66; 2,79)
	n: 16/507 clozapina; n: 0/524 haloperidol, clorpromazina y flufenazina. 13 estudios a corto plazo	Anormalidades hematológicas	RR: 7,09(1,96;25,62)

Abreviaturas: IC: intervalo de confianza, RR: Riesgo relativo.

En el metaanálisis de Asenjo-Lobos y colaboradores²² el uso de clozapina comparado con olanzapina se asociaba a una disminución en el número de leucocitos a corto, mediano y largo plazo. Sin embargo, esta diferencia no se mantenía al compararlo con quetiapina ni risperidona; reportaron agranulocitosis solo para la comparación con olanzapina, cuyo resultado no fue concluyente. En la evidencia de NICE 82²⁵ reportaron el desenlace para la comparación de haloperidol con clozapina y su resultado tampoco fue concluyente (véase protocolo de recomendación 2 ítem 2.1.4.8.3)²⁰.

En el metaanálisis de Essalli y colaboradores²¹ se encuentran diferencias en el riesgo de anormalidades sanguíneas con el uso de clozapina a corto plazo al compararlo con antipsicóticos típicos en general.

En el estudio de cohorte retrospectiva de Alvir y colaboradores³ se encontró un mayor riesgo al inicio del tratamiento (en los primeros tres meses). De los 73 sujetos que desarrollaron el efecto: 23 lo hicieron en los primeros 2 meses, 61 en los primeros 3 meses, 70 en 6 meses y un sujeto al año de tratamiento. Se encontró una asociación con las mujeres y con la edad (en extremos de edad el riesgo aumenta), pero no con la dosis del medicamento.

A diferencia de los estudios anteriores, Pons 2012²³, en un seguimiento a cinco años, no halló ningún caso incidente en 271 sujetos y, a diferencia de los otros estudios, se encontró un aumento del conteo de leucocitos al inicio del tratamiento.

Discusión

Un evento conocido con el uso de antipsicóticos es la disminución en el conteo de leucocitos y el riesgo de agranulocitosis, que aunque es un evento raro (0,8%), puede tener consecuencias fatales; este efecto se presenta con mayor frecuencia en las primeras doce semanas y se mantiene el riesgo hasta un año aproximadamente³, otros estudios que aunque fueron excluidos también soportan estos hallazgos son los Atkin 1996²⁶, Kang 2006²⁷ y Lambertenghi 2000²⁸. Por lo tanto se considera que es necesario tener en cuenta el seguimiento hematológico y con base en estos hallazgos se consideró.

Recomendaciones para la pregunta

El GDG formuló las siguientes recomendaciones

Recomendación 1. Todo paciente adulto con diagnóstico de esquizofrenia requiere una evaluación clínica antes de iniciar el tratamiento farmacológico que incluya un hemograma.↑↑

Recomendación 2. Los pacientes adultos con diagnóstico de esquizofrenia que reciben manejo farmacológico con clozapina deben tener un seguimiento con hemograma así:

• -

  Antes de iniciar el tratamiento (como a todos los pacientes a los que se les inicia un antipsicótico)

• -

  Semanal durante los tres primeros meses

• -

  Mensual a partir del tercer mes hasta el año

• -

  Cada seis meses a partir de un año.↑↑

Recomendación 3.A los adultos con diagnóstico de esquizofrenia en tratamiento con clozapina si se evidencia en tres cuadros hemáticos sucesivos una disminución progresiva de los leucocitos, el médico debe realizarle un hemograma cada 72 horas hasta que el aumente el recuento. ↑↑

Recomendación 4.A los adultos con diagnóstico de esquizofrenia en tratamiento con clozapina si se evidencia leucopenia menor de 3.500 células/mm³, se recomienda al médico suspender la clozapina.↑↑

Recomendación 5.A los adultos con diagnóstico de esquizofrenia a los que se les suspendió la clozapina por leucopenia, el médico debe continuarle el seguimiento hematológico cada 72 horas hasta que el aumente el recuento.↑↑

Recomendación 6.A los adultos con diagnóstico de esquizofrenia en tratamiento con clozapina, se recomienda al médico remitirlos a un hospital que cuente con especialista en medicina interna si en cualquier hemograma el recuento de leucocitos es menor de 2.000 células/mm³.↑↑

Conflictos de interés

La declaración de intereses y evaluación de los mismos se presenta en el anexo 3 de la guía completa que se puede consultar en la página web (gpc.minsalud.gov.co). Los autores no declararon conflictos de interés relacionados con el tópico de artículo.

Agradecimientos

Al Ministerio de Salud y Protección Social y al Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación (COLCIENCIAS), por la financiación para el desarrollo de la guía mediante Contrato 467 de 2012 suscrito con la Pontificia Universidad Javeriana.

Al personal de soporte administrativo para el desarrollo de la guía.