Cómo prevenir las complicaciones en pacientes tratados con corticoides sistémicos (2.ª parte)

Introducción

Se calcula que un 1% de la población recibe tratamiento con glucocorticoides (GC) sistémicos, y muchos de ellos durante meses o años, siendo susceptibles de presentar efectos secundarios potencialmente graves¹. Además de la osteoporosis, los GC producen, entre otros, efectos indeseados endocrinológicos y metabólicos y predisponen a infecciones oportunistas y graves². En este trabajo se repasan estas complicaciones y se proponen estrategias para su prevención.

Alteraciones endocrinológicas y metabólicas

Bloqueo del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal

Es una complicación habitual en tratamientos prolongados. Consiste en la incapacidad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) para responder a los estímulos estresantes y para regular la secreción diaria de cortisol. Puede deberse a alteraciones en el hipotálamo, en la hipófisis o en las glándulas suprarrenales. Los pacientes en tratamiento crónico con GC pierden la capacidad de respuesta de la hipófisis para liberar ACTH, y además desarrollan una atrofia de la glándula suprarrenal.

Se calcula que se presenta en la mitad de los casos, tanto en adultos como en pacientes pediátricos, aunque la incidencia real es desconocida. Tras un ciclo corto la recuperación es rápida, de unas 2 semanas; pero tras un tratamiento crónico puede necesitarse meses^3,4.

Esta complicación se va a manifestar fundamentalmente en 2 situaciones. Por una parte, tras la retirada del GC el paciente puede sufrir de una insuficiencia suprarrenal crónica al no producir sus glándulas suprarrenales los niveles fisiológicos de cortisol necesarios; y por otra, tanto en la retirada como durante el tratamiento con GC el paciente va a ser incapaz de responder a situaciones de estrés con una elevación puntual de secreción de cortisol.

La insuficiencia suprarrenal provoca anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, hipotensión ortostática, somnolencia, debilidad, fatiga, mialgias, artralgias y depresión; al estar la secreción de ACTH inhibida no se ve la hiperpigmentación característica del síndrome de Addison⁵. Si el paciente muestra estigmas propios del síndrome de Cushing es muy probable que tenga supresión del eje HHA. La crisis adrenal, en situaciones de estrés agudo e intenso, es potencialmente mortal³.

En los niños en tratamiento con GC, incluso inhalados, que presenten hipoglucemia, alteraciones del estado mental, retraso del crecimiento, anorexia o pérdida de peso también se debe evaluar la integridad del eje HHA⁶.

Los principales factores de riesgo para esta complicación son una dosis total acumulada elevada de GC y un tratamiento de larga duración. El riesgo de supresión del eje HHA es menor con prednisolona que con dexametasona, así como también es menor con GC inhalados que con orales⁴. Cuanto más bajos sean los valores de cortisol basal, más probable es que tengan el eje suprimido³. En la tabla 1 se recoge una serie de estrategias para intentar minimizar este riesgo.

Tabla 1.

Estrategias para disminuir el riesgo de supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal

Emplear la menor dosis posible y el menor tiempo posible Pautar una dosis única diaria por la mañana, evitar repartir la dosis en varias tomas Usar preferiblemente corticoides de acción corta o intermedia (hidrocortisona, prednisona, deflazacort, prednisolona, metilprednisolona) Evitar corticoides de acción prolongada o presentaciones de liberación lenta (depot) Alternar dosis en vez de usar la misma dosis todos los días. Por ejemplo, 10 mg alternando con 20 mg en vez de 15 mg/d. Pautar las dosis cada 2 días cuando en la retirada alcanzamos dosis bajas

Para el diagnóstico de bloqueo del eje HHA (fig. 1) es necesario determinar el valor de cortisol y ACTH basales. El cortisol está disminuido en la insuficiencia suprarrenal, y en los casos de insuficiencia secundaria, de causa iatrogénica farmacológica, la ACTH está también disminuida. Son parámetros, en todo caso, poco fiables en muchas ocasiones, siendo aconsejable, sobre todo en aquellos pacientes con niveles intermedios de cortisol y ACTH, realizar alguna prueba de estimulación para comprobar la capacidad de respuesta del eje HHA.

Figura 1.

Aproximación diagnóstica a la insuficiencia del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.

Existen varias opciones: el test de estimulación con ACTH, el test de metirapona y el test de hipoglucemia inducida. El primero de ellos, en concreto el test de ACTH con dosis bajas, es el preferido en pacientes que han recibido GC ya que, si bien no evalúa la integridad de todo el eje, proporciona suficiente información en estos casos, es más accesible y tiene menos riesgo de complicaciones que los otros 2. Consiste en medir el cortisol basal a primera hora de la mañana y luego administrar al paciente 1 μg de ACTH sintética por vía endovenosa; a los 30 y 60 minutos se vuelve a medir el cortisol, considerándose la respuesta como normal si se eleva por encima de 20 μg/dl o aumenta 10 μg/dl por encima del valor basal. En la insuficiencia suprarrenal no se produce esa elevación. Existe un test no invasivo, de medición de cortisol en saliva, muy cómodo, pero con resultados todavía no validados.

El tratamiento consiste básicamente en la prevención, ir vigilando la aparición de síntomas en la retirada de los GC y, en su caso, mantener o subir la dosis. En situaciones de estrés se prefiere suplementar con hidrocortisona, con un perfil más mineralocorticoideo y menos acción glucocorticoidea (tabla 2).

Tabla 2.

Recomendaciones de suplementación en situaciones de estrés (adaptado de Alves et al.⁵)

Nivel de estrés	Ejemplos de situaciones clínicas	Ejemplos de situaciones quirúrgicas	Pauta
Muy bajo	Resfriado		Usar dosis fisiológicas de corticoides 1-2 días: 10 mg/m^2/día de hidrocortisona, o equivalente. Luego volver a dosis habitual de GC
Bajo	Gastroenteritis leve, proceso febril leve	Cirugía menor con anestesia local, extracción dental	30-50 mg/m^2/d de hidrocortisona, o equivalente, 1-2 días Luego volver a su dosis habitual de GC
Medio	Gastroenteritis grave, infecciones sistémicas, parto	Herniorrafia, colecistectomía	50-75 mg/m^2/d de hidrocortisona, o equivalente, 1-2 días Luego volver a su dosis habitual de GC
Grave	Shock séptico, quemaduras extensas	Politraumatismos, cirugía cardiaca, grandes cirugías abdominales	100-150 mg/m^2/d de hidrocortisona, o equivalente, 2-3 días Luego volver a su dosis habitual de GC, bajando la dosis desde la pauta de estrés un 50% cada día

Síndrome de retirada de glucocorticoides

Algunos pacientes presentan, al ir retirando los corticoides, una serie de síntomas físicos y/o psíquicos, siendo la función del eje HHA normal y sin mostrar reactivación de su enfermedad de base. Este síndrome puede aparecer tanto en niños como en adultos⁵.

La etiopatogenia no está clara. Las líneas de investigación actuales se centran en la regulación alterada de la secreción y función de distintas citoquinas inflamatorias, como el factor de necrosis tumoral α, las interleucinas 1 y 6. Los GC inhiben la liberación de estas citoquinas. Al disminuir los niveles de esteroides en la retirada se produciría un incremento en la liberación de citoquinas que, estimulando el eje HHA, producirían los síntomas del síndrome. Por otra parte, los GC disminuyen la fosfolipasa A2, precursora de las prostaglandinas. Al igual que con las otras citoquinas, al retirar los GC se incrementarían los niveles de fosfolipasa A2, y en consecuencia de prostaglandinas, que serían las responsables de la sintomatología del paciente⁷.

Los síntomas físicos incluyen fiebre, malestar general, letargia, hipotensión postural, náuseas, anorexia, pérdida de peso, artralgias, debilidad y descamación cutánea. En cuanto a los síntomas psíquicos los más frecuentes son los cambios de humor y la labilidad emocional^5,7,8.

Hay que sospechar de este síndrome en pacientes que no toleren la reducción de dosis de GC, presentado esta sintomatología al disminuir la dosis, pero que mantengan la integridad de la función del eje HHA. Es imprescindible, en todo caso, antes de establecer el diagnóstico excluir otras causas graves de fiebre en estos pacientes, en parte inmunosuprimidos⁵.

El mejor tratamiento es la prevención, disminuyendo la dosis de GC a un ritmo adecuado, pero cuando a pesar de todo se presente el cuadro, la recomendación es aumentar la dosis de GC a niveles suprafisiológicos, hasta que remita la clínica, con una retirada posterior más lenta^5,7.

Alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono

La hiperglucemia es un efecto secundario potencialmente grave que se ve en tratamientos con GC. Los mecanismos por los que se produce consisten en, sobre todo, una disminución en la sensibilidad a la insulina, y también una disminución de la captación de glucosa mediada por insulina en el músculo esquelético y un aumento de producción hepática de glucosa⁶.

En población pediátrica tiene una incidencia similar tanto en ciclos cortos como prolongados. La diferencia está en la recuperación posterior, ya que tras un tratamiento breve es rápida, y tras un tratamiento crónico es más lenta y puede llegar a necesitar tratamiento con insulina⁴. Los corticoides inhalados también pueden provocarlo, de una forma dosis dependiente.

Los pacientes con diabetes ya diagnosticada previamente van a requerir un control estrecho de glucemias y probablemente un ajuste de su tratamiento habitual.

En aquellos que no son diabéticos de base se determinará periódicamente la glucemia basal y la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Estos controles están todavía más indicados si el paciente tiene un riesgo constitucional de padecer diabetes mellitus tipo 2, por obesidad o antecedentes familiares. No están claros los niveles a partir de los cuales se debe pautar un tratamiento, recomendándose al menos si la glucemia es mayor de 100 mg/dl, y la HbA1c es mayor o igual al 6,0%⁶. Además, la hiperglucemia potencia el riesgo de infecciones⁹.

Inmunosupresión y riesgo de infección

Los GC inducen inmunosupresión a través de una inmunodeficiencia celular que confiere mayor susceptibilidad frente a nuevas infecciones fúngicas, bacterianas, víricas y parasitarias, y también pueden empeorar o reactivar infecciones ya presentes.

El riesgo de infección se relaciona sobre todo con la dosis diaria y la duración del tratamiento actual. Sin embargo, la dosis acumulada en los últimos 2-3 años, aunque ya se haya suspendido, también incrementa el riesgo. En este caso, a diferencia de lo indicado para evitar la supresión del eje HHA, la administración nocturna podría producir una menor inmunosupresión².

Las infecciones constituyen el efecto secundario más grave en población pediátrica en tratamiento prolongado con GC, siendo responsables de la mayoría de las muertes debidas al tratamiento⁴.

Principales infecciones a tener en cuenta

Herpes zóster

El riesgo de reactivación del virus varicela-zóster, desencadenando un cuadro de herpes zóster (HZ), está incrementado en pacientes que reciben GC de forma prolongada¹⁰. Además, es más probable que presenten complicaciones como cuadros diseminados, neuralgia posherpética o necesidad de ingreso.

En un trabajo reciente de Liao et al., en pacientes con artritis reumatoide en Taiwán, después de ajustar por otros factores de riesgo e inmunosupresores concomitantes, el riesgo de HZ muestra una asociación muy significativa con la dosis de GC¹¹. Sin embargo, en otros trabajos en artritis reumatoide sí se encuentran un riesgo incrementado de HZ a partir de 7,5-10 mg/d de prednisona, pero sin variaciones para dosis mayores¹². En otras enfermedades, como psoriasis o dermatomiositis, también se ha demostrado mayor incidencia de HZ.

Hepatitis B y C

Se ha vinculado el uso prolongado de GC con la reactivación de los VHB y VHC, aunque los estudios publicados son contradictorios. El mecanismo por el que esto sucedería sería a través de la inmunosupresión celular secundaria.

Sin embargo, en el caso de la hepatitis C hay algún trabajo en el que no solo no aumentaba el ARN viral, sino que además disminuía la fibrosis y los niveles de transaminasas en los primeros meses de tratamiento con GC.

En todo caso es recomendable que, antes de iniciar un tratamiento con GC que preveamos que va a ser largo, se determinen el antígeno de superficie, el anticuerpo de superficie y del core en el caso de la hepatitis B, y de anticuerpos antiVHC en el caso de la hepatitis C¹⁰.

Neumonía por Pneumocystis jiroveci

En un primer estudio en la década de los años 80 del siglo pasado, en la Clínica Mayo, en pacientes con neumonía por Pneumocystis sin VIH se encontró que la mayoría de ellos recibían GC a dosis altas. Desde entonces varios trabajos demostraron esta asociación en pacientes con distintas enfermedades autoinmunes de base¹².

En pacientes dermatológicos en tratamiento con GC los datos son escasos, pero parece que el riesgo es bajo, sin llegar al 0,5%, y a mucha distancia de otras causas de neumonía. Sin embargo, dada la elevada mortalidad de esta complicación, se debe tener en cuenta en pacientes seleccionados, que presenten otros factores de riesgo añadidos (neoplasias hematológicas, enfermedad pulmonar intersticial, uso concomitante de ciclofosfamida, anti-TNF o rituximab)¹⁰.

Tuberculosis

Los tratamientos prolongados con dosis medias o altas de GC aumentan el riesgo de progresión de tuberculosis (TB) latente a infección activa. No está clara la dosis mínima a partir de la cual ocurre esto; en un ensayo de casos y controles en Gran Bretaña se comprobó que a partir de 15 mg/d de prednisona la OR pasaba de 2,8 a 7,7^10,12. También se ha podido comprobar que la administración mediante pulsos endovenosos y la presencia de nefritis aportan mayor riesgo¹².

Antes de iniciar la inmunosupresión se debe hacer una anamnesis del paciente, preguntándole sobre factores de riesgo (contacto con enfermos de TB, estancias en prisión, trabajo en centros sanitarios, visitas a áreas endémicas, consumo de drogas). Es necesario también hacer algún test de detección de TB latente. Tenemos 2 grandes tipos: la intradermorreacción de Mantoux y los Interferon Gamma Release Assay. Se prefieren estos al Mantoux cuando el paciente no puede volver en 48-72 horas a hacer la lectura de la intradermorreacción, si ya se había expuesto previamente al bacilo de Calmette-Guérin para evitar falsos positivos, o si está ya inmunosuprimido para evitar falsos negativos. Hay que tener en cuenta que dosis de 15 mg o más de prednisona al día, durante más de 2 semanas, pueden ya dar falsos negativos de Mantoux.

Ante un resultado positivo de estas pruebas se hará una radiografía de tórax, una detección de bacilo de TB en esputo y se derivará al paciente a una unidad de enfermedades infecciosas.

Síndrome de hiperinfección por Strongyloides stercolaris

Se caracteriza por la presencia de dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, obstrucción intestinal, tos, neumonitis, hemoptisis, insuficiencia respiratoria, edemas y una bacteriemia por gramnegativos. Conlleva una mortalidad muy elevada.

El parásito puede permanecer en el portador durante años tras la exposición. En nuestro medio es precisamente el tratamiento con GC sistémicos la principal causa de desarrollo de la enfermedad en portadores asintomáticos, la mayoría de los cuales son inmigrantes de áreas endémicas¹².

En pacientes que provengan de regiones tropicales y subtropicales es conveniente determinar los anticuerpos IgG frente a Strongyloides antes de iniciar el tratamiento con GC¹⁰.

Infecciones fúngicas

Las infecciones cutáneas por hongos son frecuentes en pacientes en tratamiento esteroideo, y la mayoría de las veces leves, y están producidas por Candida, Malassezia¹³ o Trichophyton¹⁴. La dificultad a la hora de diagnosticarlas es que en estos pacientes suelen ser más extensas, poco inflamatorias y apenas sintomáticas.

Los GC también constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de infecciones fúngicas invasivas. En un estudio retrospectivo en Oriente Medio, el 20% de los pacientes atendidos por una infección fúngica invasiva estaba en tratamiento previo con GC¹⁵.

Vacunación y profilaxis

En cuanto a la profilaxis de la neumonía (tabla 3) por Pneumocystis jiroveci, en dermatología la reservaremos para casos seleccionados, con un riesgo claramente elevado. Una situación concreta con indicación de profilaxis en las guías europeas de reumatología son las vasculitis ANCA positivas en tratamiento con ciclofosfamida. El medicamento de elección es el trimetoprim-sulfametoxazol.

Tabla 3.

Profilaxis de neumonía por Pneumocystis jiroveci

Indicaciones en dermatología	Vasculitis ANCA+ en tratamiento con ciclofosfamida Lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis o enfermedad ampollosa autoinmune, en tratamiento con dosis altas de GC más otro inmunosupresor, y con comorbilidades graves (cáncer, receptor de trasplante de órgano sólido, enfermedad pulmonar intersticial)
Pautas de elección	TMP-SMX 80/400 mg/24 horas, 7 días TMP-SMX 160/800 mg, 3 veces por semana en días no consecutivos Si el ClCr 15-30 ml/min bajar la dosis a la mitad
Pautas alternativas	Atovacuona 150 mg/día Dapsona 100 mg/día Pentamidina 300 mg/mes (vía inhalatoria, uso hospitalario)

En pacientes inmunosuprimidos la vacunación presenta 2 limitaciones principales: la posibilidad de reactivación de una infección latente, y que el paciente sea incapaz de responder a la vacuna con una inmunización efectiva. Por ello, en general se recomiendan las vacunas inactivadas y se contraindican las vivas atenuadas, aunque los ensayos clínicos al respecto son escasos.

En el caso de los GC se deben considerar inmunosuprimidos a efectos de vacunación aquellos pacientes que reciban una dosis de más de 20 mg/d o ≥2 mg/kg/d de prednisona, o equivalente de otros GC¹⁶. Se recomienda suspenderlos un mes antes de administrar una vacuna viva atenuada, y esperar 4 semanas tras la vacunación de la varicela o 6 semanas tras las demás, antes de reiniciar el tratamiento. Esto supone un trastorno en los niños con enfermedades crónicas a la hora de cumplimentar el calendario de vacunaciones, ya que en estas pausas de tratamiento se corre el riesgo de pérdida de control y empeoramiento de su enfermedad.

Lo ideal, si la situación clínica del paciente lo permite, es comprobar las inmunizaciones del paciente y planificar las vacunaciones necesarias en el momento del diagnóstico y antes de empezar el tratamiento^{10,12,16–18}. Un aspecto habitualmente descuidado es la comprobación de la situación vacunal de los cuidadores del paciente, sobre todo pediátricos. Debemos intentar disminuir el riesgo de que las personas próximas al paciente adquieran y puedan transmitirle infecciones¹⁶. En la tabla 4 se recogen las indicaciones generales de vacunación en pacientes en tratamiento esteroideo crónico.

Puntos clave

• •

  El bloqueo del eje HHA es una complicación muy habitual en tratamientos prolongados con glucocorticoides y puede tener complicaciones graves.

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  Es necesario tener en cuenta esta complicación para actuar en situaciones de estrés suplementando con mineralocorticoides.

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  El diagnóstico del bloqueo HHA incluye la determinación de cortisol y ACTH basales y test de provocación, como el de ACTH en dosis bajas.

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  La hiperglucemia es más frecuente en pacientes con otros factores de riesgo añadidos, como antecedentes familiares u obesidad.

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  Los pacientes en tratamiento crónico con glucocorticoides son más susceptibles a todas las infecciones: víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias.

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  Cuando se vaya a iniciar un tratamiento con glucocorticoides, presumiblemente prolongado, está indicado comprobar la situación vacunal del paciente y administrar las vacunas necesarias, a ser posible antes de iniciar el tratamiento.

Tabla 4.

Recomendaciones de vacunación para pacientes en tratamiento esteroideo crónico

Tipo de vacuna	Observaciones	Vacunas
Vacunas inactivadas	Se pueden administrar a los pacientes según calendario habitual o necesidades del paciente	Hepatitis A y B. Difteria, tétanos y tos ferina acelular Haemophilus influenzae tipo B Poliomelitis inactivada Meningococo B y C Virus del papiloma humano
Vacunas vivas atenuadas	Suspender los GC un mes antes de la vacunación. Esperar 4 (varicela) o 6 semanas (las demás) para reintroducir los GC	Sarampión, parotiditis, rubeola Rotavirus Varicela
Otras vacunas	Gripe: Los pacientes inmunosuprimidos deben recibir anualmente la vacuna de la gripe, pero la forma inactivada	Gripe inactivada intramuscular
	Neumococo: Empezar por una dosis de VNC13 (idealmente antes de empezar el tratamiento con GC), seguida de otra de VNP23 a las 8 semanas Repetir VNP23 a los 5 años	Vacuna de polisacáridos de 23 valencias (VNP23) Vacuna conjugada de 13 valencias (VNC13)
	Herpes zóster: Pacientes con una dosis < 20 mg/d de prednisona, mayores de 60 años y que no hayan padecido herpes zóster deberían recibir la vacuna En pacientes con dosis superiores está contraindicada, y se ha de esperar un mes desde que finalice el tratamiento con GC para poder administrarla	Virus varicela-zóster viva atenuada

Conflicto de intereses

El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.