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Vol. 23. Núm. 11.
Páginas 132-134 (Diciembre 2004)
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Telitromicina
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Marián Carretero Colomer
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ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS COMERCIALIZADAS EN ESPAÑA
Bloqueo del grupo hidroxilo en C6 anillo eritronólido A con un grupo metilo
Estabilidad ácida de HMR 3004, un análogo muy semejante a telitromicina
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Ketólido para el tratamiento de las infeccionesdel tracto respiratorio adquiridas en la comunidad

La telitromicina es el primero de una nueva familia de antimicrobianos, los ketólidos. Los ketólidos son una nueva adición al grupo de antimicrobianos macrólidos-lincosamidas-estreptograminas que están específicamente diseñados para proporcionar una terapia oral óptima para el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio adquiridas en la comunidad, incluyendo aquellas causadas por cepas resistentes y microorganismos atípicos.

Las infecciones respiratorias constituyen una de las causas más frecuentes de atención en medicina primaria y especializada. La neumonía adquirida en la comunidad sigue siendo la infección que causa un mayor número de muertes. Su incidencia en la población adulta se sitúa entre 3 y 6 casos por 1.000 habitantes y año con 55.000 episodios anuales, aproximadamente, que requieren hospitalización. Las cifras se mantienen estables, básicamente debido al aumento de la población y al crecimiento continuo de resistencias a los antimicrobianos por parte de los organismos causantes de infecciones respiratorias.

Telitromicina es el primer miembro de una nueva familia de antibióticos macrólido-lincosamida-estreptogramina B semisintéticos, los ketólidos.

Los ketólidos son macrólidos con un anillo de 14 miembros y una estructura 3-ceto en sustitución del fragmento L-cladinosa de los macrólidos y un sustituyente metoxi en C6. Además, telitromicina posee una extensión carbamato en las posiciones C11/C12 que confieren estabilidad ante los ácidos y permiten a telitromicina vencer las formas más comunes de resistencia a los macrólidos, potenciando así su actividad frente a las cepas resistentes a eritromicina.

La resistencia antibiótica existente frente a S. pneumoniae es un problema pandémico. Hasta los años setenta, las infecciones causadas por S. pneumoniae se trataban con éxito con antibióticos betalactámicos. Durante la década de los ochenta se llevaron a cabo en Estados Unidos diferentes estudios de vigilancia microbiológica que revelaron de forma clara que sólo un 3-7% de S. pneumoniae presentaba resistencia a penicilina. Sin embargo, las tasas de resistencia a la penicilina se han incrementado dramáticamente durante los años noventa. Un estudio de vigilancia microbiológico en 1996 puso de manifiesto que la tasa de resistencia a la penicilina era del 34,6%. En ese mismo año, la incidencia de resistencia en Europa variaba del 4% en Alemania a un 40% en países como Francia y España. La incidencia mundial de resistencia a penicilina por parte de S. pneumoniae en el año 1996 se encontraba ampliamente distribuida por el mundo y se ha incrementado aún más en los últimos años. En 2000, la prevalencia de cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina y macrólidos podría alcanzar valores del 40-50%, manifestando la mitad de estas cepas altos valores de resistencia.

Además de penicilina y macrólidos, los neumococos pueden también mostrar resistencia a cotrimoxazol, tetraciclinas, y cloranfenicol, limitando las opciones de tratamiento. Se empieza a detectar resistencias a las fluoroquinolonas, a pesar de lo reciente de su introducción, y se teme su rápido incremento debido a su más amplio uso en la comunidad.

La telitromicina es el primero de una nueva clase de antibióticos ketólidos que son los últimos integrantes de la familia de los macrólidos-lincosamidas-estreptograminas. Las características que definen esta familia es la sustitución de L-cladinosa por un grupo ceto en la posición 3 del anillo de macrolactona. Además, la telitromicina posee una novedosa estructura con una cadena lateral carbamato C11-C12.

Mecanismo de acción

Telitromicina, al igual que los macrólidos, ejerce su acción antimicrobiana inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas. Esta inhibición se produce al interaccionar el antibiótico con la subunidad ribosómica 50S cuando la síntesis de proteínas ya se ha iniciado, bloqueando la incorporación de aminoácidos a la cadena polipeptídica.

Las subunidades ribosómicas están formadas por ARN ribosómico y proteínas, que se disponen en su estructura terciaria dando lugar a dominios funcionales, en los que tiene lugar la transferencia de aminoácidos a la cadena de proteínas que se está sintetizando. Con la incorporación de nuevos aminoácidos, la cadena polipeptídica abandona la subunidad 50S a través de un canal localizado en la base del ribosoma. Una hipótesis reciente apunta a que la unión de los ketólidos y los macrólidos al ribosoma se produce en la parte externa de este canal, impidiendo la salida de la cadena polipeptídica. Este proceso bloquea de manera indirecta la transpeptidación y la translocación del ribosoma, impidiendo la incorporación de nuevos aminoácidos. Ello se traduce en la disociación prematura del peptidil-ARNt del ribosoma, interrumpiendo de esta manera la síntesis de la cadena polipeptídica.

Numerosos estudios han tratado de determinar cuáles son los dominios específicos involucrados en la interacción con telitromicina desde el punto de vista molecular. Hoy se sabe que una sola molécula de antibiótico se une mediante enlaces químicos a varios de los nucleótidos que forman parte del ARN ribosómico.

La inhibición de la biosíntesis de proteínas a la que dan lugar los macrólidos y la telitromicina se relaciona con el bloqueo de la síntesis de proteínas y con su capacidad para inhibir la formación de nuevas subunidades ribosómicas 50S.

Telitromicina, gracias a sus modificaciones específicas en 3 posiciones críticas, mejora las características de sus predecesores en casi todos los aspectos, de modo que supone un importante avance terapéutico respecto a los actuales macrólidos.

Actividad antimicrobiana

La telitromicina posee actividad in vitro frente a patógenos grampositivos y gramnegativos. Es particularmente activa frente a las especies responsables de las infecciones del tracto respiratorio, incluyendo neumonía adquirida en la comunidad, exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónicas, sinusitis maxilares agudas y faringoamigdalitis.

Mecanismo de acción de los macrólidos

Bloqueo del grupo hidroxilo en C6 anillo eritronólido A con un grupo metilo

Farmacocinética

La telitromicina se absorbe rápidamente tras su administración oral con una Tmáx de 1 h.

Se ha estimado que la telitromicina tiene una biodisponibilidad del 57%. Los parámetros farmacocinéticos de telitromicina no se ven modificados por la administración conjunta de alimentos y es de destacar que el área bajo la curva experimenta un ligero incremento cuando se administra con alimentos.

La concentración plasmática máxima (Cmáx) alcanzada por un fármaco es un parámetro que hace referencia a 2 procesos: la absorción y la distribución. Los fármacos de amplia distribución, por lo general, poseen una Cmáx reducida, incluso si tienen una biodisponibilidad muy elevada. Sólo resulta apropiado comparar las Cmáx entre fármacos de características similares de distribución. En esta situación se encuentran todos los antibióticos de amplia distribución: macrólidos, ketólidos y fluoroquinolonas. Todos ellos presentan una Cmáx reducida, porque se difunden rápidamente y en gran cantidad en los tejidos, lo que supone su rápida desaparición de la sangre, todo ello a pesar de que el fármaco presente una magnífica biodisponibilidad. La telitromicina es un ejemplo típico de lo anteriormente explicado. La Cmáx alcanzada con las diferentes dosis administradas es inferior a la que se observa con algunos fármacos betalactámicos con biodisponibilidad similar. La causa directa de esta diferencia reside en las características propias de la distribución de la telitromicina, que se ve facilitada por la peculiaridad de la estructura química que supone, entre otros aspectos, una circulación en el plasma con fijación a proteínas del 60-70%, especialmente a albúmina.

La telitromicina se metaboliza extensamente y se elimina por diferentes vías del organismo, principalmente a través de las heces y, en menor cantidad, a través de la orina. El 57% de la dosis administrada alcanza la circulación sistémica como fármaco inalterado. Por lo general, un tercio aproximadamente de la dosis administrada se excreta como telitromicina inalterada en heces y orina. La excreción de la telitromicina administrada se completa en orina y heces dentro de las 24-72 h, respectivamente, de la administración del fármaco. Los estudios de eliminación demuestran que telitromicina es el principal compuesto circulante en plasma. Se han identificado y cuantificado 4 metabolitos principales tras la administración de telitromicina radiomarcada. Telitromicina presenta una eliminación bifásica con una vida media de eliminación terminal de 10 h, aproximadamente, en estado estacionario con una aclaración renal de 12,5 l/h.

Estabilidad ácida de HMR 3004, un análogo muy semejante a telitromicina

Seguridad y tolerancia

La telitromicina muestra un perfil de seguridad favorable en todos los grupos de población adulta, independientemente de la edad, género o peso corporal. La incidencia de efectos adversos en pacientes con enfermedades coadyuvantes no fue superior a la de pacientes sanos. La incidencia de efectos adversos graves fue similar en pacientes tratados con telitromicina y fármacos comparativos.

Los principales efectos adversos surgidos durante el tratamiento fueron los siguientes: diarrea, náuseas, vértigo y vómitos. En todos los casos, transitorios y reversibles.

Conclusión

La telitromicina es el primer miembro de una nueva familia innovadora de antimicrobianos semisintéticos, los ketólidos. Posee un mecanismo de acción nuevo que da lugar a un amplio espectro de actividad antimicrobiana abarcando patógenos resistentes problemáticos y microorganismos atípicos/intracelulares.

La telitromicina es un fármaco eficaz para combatir las infecciones del tracto respiratorio adquiridas en la comunidad, favorecida por su perfil farmacocinético con penetración a tejidos que permite una cómoda dosificación de 2 comprimidos, una vez al día, cómoda para el paciente. Este fármaco proporciona una excelente eficacia en pacientes con infecciones debidas a patógenos resistentes a penicilina, particularmente S. pneumoniae.

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