Tratamiento con inhibidores de la fusión
Los inhibidores de la fusión son una nueva familia de antirretrovirales (ARV) que actúan antes de la entrada del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el CD4. En concreto, inhiben la fusión, que es la última etapa del mecanismo de entrada en el que están involucradas 2 proteínas virales: gp41 y gp120.
Alrededor de 35 millones de personas en el mundo están infectadas por el VIH o tienen sida. Desde principios de los años ochenta en que se detectó el primer caso de la enfermedad se ha convertido en una epidemia de grandes dimensiones.
El VIH ataca el sistema inmunitario matando o dañando sus células y destruyendo progresivamente la posibilidad de combatir infecciones y ciertos tipos de cáncer. Las personas afectadas de sida contraen infecciones oportunistas causadas por microbios que, en otras condiciones, no causarían enfermedad al ser combatidos por el sistema inmunitario.
El objetivo del VIH es una célula sanguínea llamada CD4, importante para combatir infecciones. La infección por VIH disminuye el número de células CD4, y a partir de cierto nivel, debilita considerablemente el sistema inmunitario. Cuando el número de células CD4 disminuye por debajo del valor 200, o bien cuando aparecen infecciones oportunistas o cáncer, se considera que la persona infectada por VIH, presenta sida.
El VIH se transmite mediante los fluidos corporales a través de las siguientes vías principalmente:
* Contacto sexual con una persona infectada.
* Sangre infectada. El uso común de jeringuillas entre drogadictos favorece la extensión de la enfermedad.
* De madre a hijo durante el embarazo.
* Leche materna durante la lactancia.
La terapia contra el sida tiene como objetivo reducir los valores de virus en la sangre al nivel más bajo posible y durante el máximo tiempo. Un virus está compuesto por una cubierta externa formada por proteínas, grasa y azúcar que envuelve a un grupo de genes y enzimas especiales. En la cubierta, el VIH tiene proteínas que son atraídas con fuerza hacia el receptor de superficie CD4+ que se encuentra en la superficie exterior de la célula T4. Cuando el VIH se une al receptor de superficie CD4+, activa otras proteínas en la superficie celular, permitiendo que la cubierta de VIH se fusione con la superficie exterior de la célula.
Concentraciones estables de enfuvirtida durante 12 h
Tratamiento
Cuando el VIH fue reconocido por primera vez muy a principios de los años ochenta, los pacientes con sida raramente vivían más de 1 año o 2. Desde entonces, se ha desarrollado un eficaz arsenal de fármacos para combatir la enfermedad que permite que las personas infectadas por VIH puedan vivir más años y con una mayor calidad de vida.
La terapia antirretroviral (TAR) está en constante investigación y desarrollo. El VIH, una vez dentro de la célula, emplea unas enzimas específicas para sobrevivir. Las dos primeras clases de fármacos antirretrovirales que se emplearon interfieren la capacidad del virus de utilizar estas enzimas, son los inhibidores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa. Más recientemente, se dispone de una nueva clase de fármacos antirretrovirales denominados inhibidores de la fusión.
Los inhibidores de la transcriptasa inversa interfieren con la enzima transcriptasa, necesaria para que el VIH pueda producir copias de sí mismo en el interior de la célula infectada.
Los inhibidores de la proteasa interfieren con la enzima proteasa, una enzima que el VIH utiliza para producir partículas virales infecciosas. Los actuales medicamentos no son capaces de curar la infección por VIH, no son capaces de eliminar totalmente el virus del organismo. El VIH puede crear resistencias a cualquiera de estos fármacos. En la actualidad se emplea una combinación de fármacos antirretrovirales para combatir el virus. La combinación de inhibidores de la transcriptasa inversa y de inhibidores de la proteasa es una terapia muy potente y efectiva que se denomina HAART o terapia antirretroviral muy activa.
El empleo de la HAART ha reducido considerablemente el número de muertes a causa del sida, pero la combinación de fármacos no puede suprimir el virus de forma indefinida. Además, la supervivencia se logra con enfrentamientos a nuevas enfermedades. Las personas que siguen un tratamiento con HAART pueden seguir contagiando el virus.
La administración de la medicación a personas con VIH suele ser complicada, con restricciones alimentarias o, en ocasiones, en ayunas. Todo ello dificulta el cumplimiento. Además, los efectos secundarios pueden ser náuseas y vómitos. Incluso pueden aparecer cambios metabólicos como alteración de la distribución de la grasa, alteración de la glucosa o de los lípidos, acompañados de pérdida de masa ósea.
Algunos de estos fármacos son tóxicos para las mitocondrias, las centrales de producción de energía de las células. Los tejidos que requieren elevados valores de energía, como los músculos y nervios, se ven afectados por la lesión de las mitocondrias. Esta lesión suele asociarse con fatiga muscular, insuficiencia cardíaca, degeneración del hígado e inflamación del páncreas.
Se están ensayando diversas modalidades terapéuticas para reducir la exposición a los fármacos potencialmente tóxicos:
* Protocolos de interrupción estructurada del tratamiento.
* Empleo de terapias inmunitarias junto con las HAART.
* Comparación de diferentes regímenes de dosificación.
* Tratamiento retrasado, en lugar de inmediato, tras el diagnóstico.
La investigación mundial en torno a nuevos fármacos para el tratamiento del VIH se centra en la búsqueda de inhibidores de la proteasa más potentes, inhibidores de la transpeptidasa menos tóxicos y nuevos fármacos que interfieren en diferentes pasos del ciclo vital del virus, entre ellos:
* Inhibidores de la entrada.
* Fármacos que interfieren en la capacidad del VIH para penetrar en las células de la integrasa.
* Fármacos que interfieren en la capacidad del VIH de insertar sus genes en el interior de las células.
* Inhibidores del ensamblaje y de la siembra.
* Fármacos que interfieren en las fases finales del VIH.
* Fármacos que interfieren en los procesos de replicación del VIH.
* Vacunas.
Existe una necesidad urgente de disponer de nuevos ARV potentes. Se requieren agentes que sean activos contra virus resistentes a los fármacos convencionales para poder seguir ofreciendo opciones terapéuticas a pacientes que ya han recibido tratamientos múltiples.
La absorción de enfuvirtida es comparable en brazo, muslo y abdomen (los lugares de inyección pueden rotarse)
Inhibidores de la fusión
Los ARV disponibles hasta el momento inhiben enzimas celulares (transcriptasa inversa o proteasa) que necesita el virus para su replicación.
Los inhibidores de la fusión son una nueva familia de ARV que actúan antes de la entrada del virus en el CD4. En concreto, inhiben la fusión que es la última etapa del mecanismo de entrada en el que están envueltas 2 proteínas virales: la gp41 y la gp120.
Enfuvirtida (o T20) es un péptido sintético de 36 aminoácidos que se une a una región de la glucoproteína transmembrana de la envoltura del VIH, cuya importancia es fundamental para la fusión del virus con la membrana celular de los linfocitos CD4+. Enfuvirtida ejerce una inhibición potente y selectiva del VIH-1 en los pacientes.
Los inhibidores de la fusión representan la primera clase de ARV completamente nueva para el tratamiento del VIH en más de 6 años.
Dado que el fármaco interacciona con una diana del virus completamente nueva, conserva su actividad frente a virus resistentes a toda clase de tratamientos del VIH actualmente disponibles, incluidos los virus multirresistentes. En los ensayos de eficacia clínica se ha demostrado su potencia cuando se utiliza en combinación con un tratamiento de fondo optimizado, seleccionado sobre la base de las pruebas de resistencia del virus y de los tratamientos previos en pacientes que han recibido múltiples tratamientos en régimen HAART. El fármaco es activo también en pacientes pediátricos.
El perfil de seguridad de enfuvirtida es prometedor, tanto en adultos como en niños. Este nuevo fármaco puede influir muy positivamente en el pronóstico de los pacientes infectados por el VIH con múltiples tratamientos previos. Al añadir este novedoso inhibidor de la fusión a un régimen de fondo optimizado con los agentes convencionales, se introduce una nueva arma muy eficaz contra el VIH para un número creciente de pacientes que tienen escasas opciones de tratamiento.
Enfuvirtida se erige como un nuevo tipo de ARV que ataca a un objetivo distinto. Ha mostrado su eficacia sobre cepas de VIH resistentes a otros ARV y presenta una acción sinérgica con otras familias y un bajo riesgo de interacciones farmacológicas. Su actividad extracelular puede justificar la baja toxicidad sistémica que presenta.