Antitrombótico inhibidor sintético y selectivo del factor Xa
Fondaparinux sódico es un nuevo fármaco antitrombótico, una molécula sintética innovadora. Es el primer fármaco no heparínico y selectivo indicado en la prevención de efectos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, como fractura de cadera, cirugía mayor de rodilla o prótesis de cadera.
La tromboembolia venosa (TEV) o trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), son la tercera enfermedad cardiovascular más común después de la cardiopatía isquémica y el infarto. La TVP afecta a alrededor de 62.400 personas en España cada año y la EP a unas 23.400. La TEV es la complicación más temida en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, ya que a ella se asocian factores de riesgo relacionados con estasis sanguínea, hipercoagulabilidad y lesión de la pared del vaso. La prevalencia de TVP al cabo de 7-14 días de la implantación de una prótesis de cadera, de rodilla o cirugía por fractura de cadera es superior al 50% en pacientes sin profilaxis. La TEV sintomática documentada es menos común, pero hasta el 13% de los pacientes sin profilaxis sometidos a cirugía ortopédica mayor mueren por EP.
La TEV suele ser clínicamente silente y, en ocasiones, la muerte súbita es su primera y única manifestación.
La profilaxis de la enfermedad tromboembólica se ha convertido en una práctica rutinaria debido a la elevada prevalencia de TEV y a sus consecuencias potencialmente mortales y discapacitantes. La recomiendan, tanto las declaraciones de consenso internacionales norteamericanas como las europeas.
Se ha propuesto la utilización de diversos agentes antitrombóticos, pero presentan limitaciones importantes y a pesar de su uso, la incidencia de TVP aún oscila entre el 14 y el 40% después de la cirugía de prótesis de cadera, del 30 al 56% después de cirugía de prótesis de rodilla y del 24 al 34% después de cirugía por fractura de cadera.
Según cálculos internacionales, casi dos millones de pacientes se someten cada año a cirugía ortopédica mayor en todo el mundo y la cifra aumenta con un promedio anual de un 4%.
Los fármacos antitrombóticos convencionales actúan de un modo poco definido en puntos múltiples de los vasos y en varios objetivos de la cascada de coagulación. Se espera que los agentes antitrombóticos selectivos con mecanismos de acción claramente definidos y dirigidos hacia un factor de coagulación único tengan efectos más predecibles.
El pentasacárido fondaparinux es el primero de una nueva clase de inhibidores selectivos del factor Xa.
Molécula innovadora
Fondaparinux sódico pertenece a una nueva clase de fármacos antitrombóticos y es un inhibidor sintético y selectivo del factor Xa. Es un pentasacárido sulfatado obtenido enteramente por síntesis química, sin componentes de origen animal. Su molécula está formada por 5 unidades de sacáridos obtenidos a través de los últimos avances en síntesis química a partir de bloques de construcción básicos sintetizados mediante glucosa, glucosamina y celobiosa.
La naturaleza sintética de este agente ofrece beneficios potenciales frente a otros agentes como las heparinas que derivan de materiales biológicos. La síntesis química total reduce el riesgo potencial de contaminación por organismos patógenos y compensa la falta de fuente de material.
Las heparinas existentes son de origen animal y se obtienen por extracción de la mucosa intestinal del cerdo. Las heparinas de bajo peso molecular son de origen porcino y bovino.
Mecanismo de acción
El proceso de coagulación consiste en una serie de reacciones enzimáticas que implican la activación secuencial de varios componentes plasmáticos, los factores de la coagulación. Cada reacción provoca la activación de un factor de coagulación.
El factor Xa tiene un importante papel en la función central del proceso de coagulación. Junto con el factor Va, calcio y fosfolípido, forma el complejo protrombinasa que activa la conversión del factor II (protrombina) en factor IIa (trombina). Esta cascada provoca la conversión de fibrinógeno en fibrina. Los filamentos de fibrina constituyen la matriz del coágulo rojo que atrapa los hematíes y leucocitos circulantes, de este modo, la cascada de la coagulación provoca la formación y crecimiento de trombos.
Los fármacos antitrombóticos convencionales como heparina no fraccionada, anticoagulantes orales y heparinas de bajo peso molecular actúan en múltiples puntos de los vasos y en varios objetivos dentro de la cascada de coagulación.
Los antitrombóticos selectivos están dirigidos hacia un factor de coagulación único.
En el caso de fondaparinux sódico, cada molécula del componente se une a una molécula de antitrombina III en un punto específico y con una afinidad muy elevada. La unión es rápida, covalente y reversible. La unión provoca un cambio estructural crítico en la antitrombina III y expone un asa que contiene un residuo de arginina que se une al factor Xa. La exposición de esta asa aumenta significativamente la afinidad de la antitrombina III por el factor Xa y potencia el efecto inhibitorio natural del factor Xa por la antitrombina III. Cuando la antitrombina III se une al factor Xa, un cambio estructural posterior libera fondaparinux sódico, inalterado desde su lugar de unión.
ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS COMERCIALIZADAS EN ESPAÑA
Farmacocinética
Tras la administración subcutánea, fondaparinux se absorbe completa y rápidamente. La biodisponibilidad absoluta es del 100%. Después de una inyección subcutánea única de 2,5 mg de fondaparinux a personas sanas, las concentraciones plasmáticas máximas se obtuvieron al cabo de 2 h. Las concentraciones plasmáticas de la mitad de la Cmax media se alcanzaron al cabo de 25 min de la administración de la dosis. El rápido aumento en los valores plasmáticos viene seguido de una lenta disminución, de forma que se mantienen las concentraciones plasmáticas sustanciales del compuesto después de la administración de la dosis. La vida media del fármaco es de unas 17 h, es independiente de la dosis y permite una dosificación de una vez al día. No se ha observado ninguna modificación de la tasa de absorción según la dosis, hasta 10 mg.
La concentración plasmática pico en estado de equilibrio es de 0,39-0,50 mg/l y se alcanza aproximadamente al cabo de tres horas de la administración de la dosis.
Tras la administración intravenosa o subcutánea de fondaparinux, el fármaco se distribuye principalmente en la sangre y, en bajas concentraciones, en líquidos extravasculares.
A concentraciones plasmáticas inferiores a 2 mg/ml, el fármaco se unió casi en su totalidad a la antitrombina III, con unión insignificante a otras proteínas plasmáticas humanas que incluyen el factor plaquetario o los eritrocitos.
La mayor parte de la dosis administrada se elimina inalterada en la orina, por lo que no hay signos de metabolización del fármaco.
La vida media de eliminación plasmática es de unas 17 h en personas sanas. La aclaración plasmática oscila entre 5,1 y 7,9 ml/min y la aclaración renal entre 4,5 y 7,9 ml/min y son todos independientes de la dosis administrada.
Cascada de la coagulación
La función central del factor Xa en la coagulación
Inhibidores endógenos. La función más importante de la antitrombina III (ATIII)
Factoresde coagulación sanguínea reducidos por antagonistas de la vitamina K
Efectos adversos
Entre los efectos adversos, se debe tener en consideración los siguientes:
* Hemorragias. Fondaparinux debe utilizarse con precaución en pacientes con mayor riesgo de presentar hemorragias y no debe administrarse conjuntamente con agentes que puedan aumentar el riesgo de hemorragias.
* Trombocitopenia. Al final del tratamiento se recomienda el control plaquetario en el valor basal.
* Transaminasas séricas. Se han registrado aumentos asintomáticos de los valores de las transaminasas aspartato y alanina superiores a tres veces el límite del rango normal del laboratorio de referencia, en un 1,7 y un 2,6% de los pacientes, respectivamente, durante el tratamiento con 2,5 mg una vez al día. Estos aumentos fueron reversibles y se asociaron ocasionalmente con un incremento de la bilirrubina.
* Reacción local. Puede aparecer reacción local leve, tras la inyección subcutánea.
* Otros. Vértigos, mareo, cefalea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, edema.
Conclusión
Fondaparinux sódico es un nuevo fármaco antitrombótico de síntesis, inhibidor selectivo del factor Xa que posee una relación beneficio/riesgo notablemente superior a las heparinas de bajo peso molecular. Proporciona al paciente una seguridad absoluta frente a virus y agentes transmisibles no convencionales y su administración es sencilla, una sola vez al día.
Su eficacia y seguridad hacen de fondaparinux un medicamento de primera elección en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores, tales como fractura de cadera, cirugía mayor de cadera o rodilla o prótesis de cadera.