Nuevas opciones terapéuticas
La hepatitis B crónica supone un grave problema de salud pública en todo el mundo y es una de las causas principales de hepatopatía crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular. De los 2.000 millones de personas de todo el mundo que han contraído una infección aguda por el virus de la hepatitis B (VHB), alrededor de 400 millones han desarrollado una hepatitis B crónica. La cuarta parte de las personas con infección crónica por VHB desarrollarán enfermedad hepática y se estima que alrededor de 1 millón de personas mueren cada año en el mundo debido a complicaciones derivadas de la hepatitis B crónica.
El VHB posee un genoma humano compacto que está formado por 3.200 pares de bases, aproximadamente, y es el más pequeño de todos los virus animales conocidos. La molécula de ADN del VHB, de configuración circular, está formada por 4 genes superpuestos: el gen de superficie (S), el gen del core (C), el gen de la polimerasa (P y pol) y el gen de las proteínas (X). El gen de la polimerasa ocupa la mayor parte del genoma del VHB y codifica la ADN-polimerasa del VHB, una enzima esencial para la replicación viral. Las polimerasas actúan como ADN-polimerasa (catalizan la formación de ácido desoxirribonucleico a partir de una plantilla de ADN) y como transcriptasa inversa (forman ADN a partir de ARN).
La tasa de mutación del VHB suele ser diez veces más elevada que la de otros virus de ADN y la transcriptasa inversa carece de la función «correctora» que posee habitualmente la mayoría de las polimerasas. Las mutaciones inducidas por la presión selectiva de la terapia antiviral se producen en «lugares de evolución conservados» del gen de la polimerasa del VHB, lo que da lugar a la formación de un virus mutante capaz de replicarse pese a la presencia del fármaco.
El VHB es un hepadnavirus. El ciclo de replicación se inicia con la incorporación del virión infeccioso del VHB al hepatocito. Tras la entrada del virus, el ADN del VHB es trasladado al núcleo en el que el genoma viral del ADN, de cadena parcialmente duplicada, se convierte en ADN circular, cerrado por enlaces covalentes que sirven de plantilla para la transcripción de los ARNm que codifican las proteínas estructurales y no estructurales del VHB, así como la transcripción del ARN pregenómico.
El VHB es un virus heterogéneo que ha sido clasificado en 8 genotipos a partir de las diferencias secuenciales del ADN. Existe un patrón geográfico de distribución de estos genotipos que, sin embargo, ha experimentado cambios en los países con mayor índice de inmigración, de manera que los diferentes genotipos son el reflejo del origen de los inmigrantes.
Cada vez se obtienen más datos sobre las diferencias clínicas de los distintos genotipos del VHB, entre las que figuran la edad en el momento de la seroconversión, el riesgo de desarrollar una lesión hepática grave y la respuesta de la terapia antiviral.
El ADN cerrado por enlaces covalentes (cccADN) del VHB es el equivalente funcional de la forma proviral integrada del VIH y mantiene su estabilidad en el núcleo celular. El tratamiento a corto plazo con la mayoría de los agentes virales tiene poco o ningún efecto sobre el cccADN. Esto motiva la rápida reaparición del ADN del VHB en el suero, tras suspender el tratamiento antiviral, a menos que se haya producido la seroconversión del HbeAg. Por ello, en la mayoría de los casos es necesario prolongar el tratamiento antiviral, ya que la mayor parte de los pacientes HbeAg-positivos no seroconvierten durante el tratamiento a corto plazo y los pacientes HbeAg-negativos no pueden conseguir la seroconversión del HbeAg. Pero el tratamiento prolongado con algunos antivirales, como la lamivudina, provoca la aparición de mutaciones resistentes del VHB y aumentan su incidencia con la prolongación del tratamiento.
Ciclo de replicación del virus de la hepatitis B
Diagnóstico y pruebas de evaluación
El diagnóstico de la hepatitis B crónica se efectúa normalmente en función de los marcadores serológicos de infección por VHB, en las determinaciones virológicas de replicación (ADN del VHB) y según la evaluación de los marcadores de enfermedad hepática.
Las concentraciones de ADN del VHB en suero, un marcador de replicación viral, pueden ser detectadas y cuantificadas. La comprobación de las proteínas virales en suero, como el HbeAg y el HbsAg, y de los anticuerpos anti-Hbe y anti-HBs sirve para conocer si se trata de una infección aguda o crónica y si la persona infectada ha logrado la seroconversión de HbeAg o HbsAg. Se considera que un paciente presenta infección crónica por VHB si posee HbsAg durante más de 6 meses. La presencia de HbeAg y de ADN del VHB constituye un indicador de replicación del virus y aumenta el riesgo de progresión de la enfermedad hepática.
El diagnóstico de enfermedad hepática incluye la determinación de la ALT en el suero, enzima liberada por los hepatocitos dañados y la elevación de los valores séricos de ALT sugiere la presencia de enfermedad hepática necroinflamatoria. Los pacientes con hepatitis B crónica suelen presentar una ALT normal o mínimamente elevada, con valores bastante elevados en los brotes agudos de la enfermedad.
Otras pruebas bioquímicas de evaluación de la función hepática (distintas de las utilizadas en el diagnóstico de la hepatitis B crónica) son la determinación de los valores séricos de la albúmina, el tiempo de protrombina y la bilirrubina en suero. Las determinaciones de estas pruebas son factores predictivos del resultado final de los pacientes con infección crónica por VHB, sobre todo cuando la enfermedad hepática causada por VHB se encuentra en una etapa más avanzada. La albúmina, producida por los hepatocitos, es una importante proteína del plasma. En pacientes con hepatitis aguda rara vez se observa una disminución de los valores de albúmina, inversamente a lo que ocurre en la hepatitis crónica, en la que los valores descienden paulatinamente a medida que la enfermedad progresa a cirrosis. La producción de proteínas que forman los factores de coagulación sintetizadas por el hígado disminuye también en pacientes con lesión hepática. El tiempo de protrombina sirve para medir la función de coagulación y se ha demostrado que refleja con precisión el deterioro temprano y potencialmente grave de la función hepática. El tiempo de protrombina suele ser normal en pacientes con hepatitis B crónica, pero se prolonga a medida que la enfermedad avanza hacia una cirrosis. La bilirrubina es el producto de degradación de la hemoglobina. Los valores séricos de bilirrubina suelen ser bajos, cuando son elevados reflejan la incapacidad del hígado para absorberla, procesarla y excretarla en forma de bilis.
Los marcadores de infección por VHB y de enfermedad hepática utilizados para el diagnóstico sirven también para evaluar la respuesta al tratamiento de la hepatitis B crónica.
La seroconversión del HbeAg se considera como el final del tratamiento en pacientes con hepatitis B crónica HbeAg-positiva, dado que puede predecir la supresión prolongada del VHB. En la enfermedad HbeAg-negativa no se produce la seroconversión del HbeAg, por lo que el descenso de las concentraciones de ADN del VHB a niveles indetectables puede ser un indicador apropiado de la respuesta al tratamiento.
El objetivo final del tratamiento en todos los pacientes con hepatitis B crónica es evitar la progresión de la enfermedad a cirrosis o carcinoma hepatocelular. Para alcanzar este objetivo es necesario suprimir la replicación del virus y disminuir la actividad necroinflamatoria del hígado.
Necrosis hepática, degeneración y cirrosis
Opciones terapéuticas
IFN-alfa y lamivudina son los dos primeros tratamientos autorizados para tratar la hepatitis B crónica.
IFN-alfa está limitado a pacientes con hepatopatía compensada y es un fármaco mal tolerado. Estimula la respuesta inmunitaria del huésped mediante un mecanismo de acción indirecto, por lo que su eficacia es limitada en pacientes afectados por hepatitis B crónica u otros pacientes inmunodeprimidos.
Lamivudina es un análogo nucleósido que se administra por vía oral y actúa como inhibidor de la polimerasa del VHB y como finalizador de la cadena de ADN. En pacientes con hepatitis B crónica HbeAg-positiva, lamivudina ha demostrado mejorar la histología hepática, reducir los valores séricos de ADN del VHB, aumentar las tasas de seroconversión del HbeAg y normalizar los valores séricos de aminotransferasas. No obstante, la prolongación del tratamiento provoca la aparición de VHB resistente a lamivudina en un alto porcentaje de pacientes y a la larga, en la mayoría de ellos.
En líneas generales, se necesitan nuevos agentes con un buen perfil de seguridad y tolerabilidad para tratar la hepatitis B crónica, eficaces y que consigan una supresión continuada de la replicación del VHB y que cuenten, además, con un umbral más elevado frente al desarrollo de resistencias.
Adefovir dipivoxil
Es el primero de una nueva clase de antivirales orales para el tratamiento de la hepatitis B crónica. Por su seguridad y eficacia clínica, ofrece importantes beneficios frente a las opciones terapéuticas existentes.
Se trata de un profármaco de adefovir, nucleótido fosfonato acíclico análogo de monofosfato de adenosina, que es transportado de forma activa al interior de las células de los mamíferos, en las que se convierte en difosfato de adefovir por mediación enzimática. El difosfato de adefovir inhibe las polimerasas virales al competir por la unión directa con el sustrato natural y después de incorporarse al ADN viral, produce la interrupción de la cadena de ADN. El difosfato de adefovir inhibe de modo selectivo las polimerasas alfa, beta y gamma, respectivamente, del ADN humano.
EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA TERAPÉUTICA AL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B CRÓNICA
Virológica
* Suspensión del ADN del VHB
* Pérdida del antígeno e (HBeAg) y s (HBsAg) de la hepatitis B
Serológica
* Aumento de anticuerpos anti-HBe (seroconversión del HBeAg)
* Aumento de anticuerpos anti-HBs (seroconversión del HBsAg)
Histológica
* Disminución de la inflamación
* Disminución de la necrosis
* Disminución o cese de la fibrosis
Bioquímica
* Normalización de los concentraciones de alaninaminotransferasa (ALT)
* Albúmina, bilirrubina, tiempo de protrombina