La lepirudina y las reacciones adversas de tipo anafiláctico
La lepirudina (Refludin) es un anticoagulante de uso hospitalario, comercializado en España desde 1999, para la anticoagulación en pacientes adultos con trombocitopenia asociada a heparina (TAH) tipo II y enfermedad tromboembólica que necesite obligatoriamente tratamiento parenteral. Se trata de una hirudina recombinante que actúa como inhibidor específico de la trombina libre y la unida al coágulo.
Recientemente, se han notificado 7 casos de reacciones anafilácticas graves tras la administración de la lepirudina, 6 de los cuales ocurrieron tras la reexposición al fármaco y 5 tuvieron un desenlace fatal, si bien el Sistema Español de Farmacovigilancia no ha recibido hasta la fecha notificación alguna de reacción anafiláctica asociada a este fármaco. Desde su comercialización en 1997, aproximadamente 35.000 pacientes habrán sido tratados con lepirudina.
Basándonos en los estudios clínicos realizados en pacientes con TAH tipo II, en pacientes con síndrome coronario agudo y en la experiencia poscomercialización, sabemos que las reacciones adversas más frecuentes son de tipo hemorrágico, mientras que las de tipo alérgico, anafiláctico y anafilactoide son mucho menos frecuentes, aunque ya se habían descrito en pacientes durante el primer ciclo de tratamiento.
Al tratarse de reacciones mediadas inmunológicamente, los pacientes con exposición reciente a la hirudina o sus análogos pueden tener un riesgo aumentado de presentarlas. Por ello, actualmente se está estudiando si en estos pacientes la frecuencia de reacciones anafilácticas graves es mayor que la actualmente aceptada.
Como consecuencia de estos hallazgos la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA) y la Agencia Española del Medicamento (AEM) han procedido a modificar de forma urgente la ficha técnica y prospecto de Refludin y estima necesario hacer las siguientes recomendaciones:
El uso terapéutico de la lepirudina debe restringirse a su indicación autorizada, según las pautas y condiciones establecidas en la ficha técnica de la especialidad.
Refludin puede causar reacciones alérgicas, incluidas las anafilácticas. Por ello, debe interrogarse a aquellos pacientes a los que se vaya a administrar sobre sus antecedentes personales relacionados con este tipo de reacciones, así como la administración previa de Refludin u otras hirudinas.
Se han notificado casos de reacciones anafilácticas fatales con Refludin en pacientes reexpuestos a este medicamento, por lo que deben valorarse las posibles alternativas antes de llevar a cabo la reexposición del paciente a Refludin.
Si se considera necesaria la reexposición, la administración de Refludin debe realizarse bajo las condiciones adecuadas que permitan la asistencia inmediata en caso de una posible reacción anafiláctica.
Los pacientes deben ser informados de que han sido tratados con lepirudina y de la relevancia de esta información para futuros tratamientos con este anticoagulante.
Bibliografía general
Agencia Española del Medicamento. Lepirudina (Refludin): Reacciones adversas de tipo anafiláctico. Ref: 2002/10
Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA). EMEA public statement of Refludin (lepirudin). Fatal anaphylactic reactions. Ref: EMEA/H/27717/02/
Drug evaluation monograph of lepirudina. Drugdex (Information System). Micromedex. Englewood (Colorado, Estados Unidos). Fecha de expedición: noviembre de 2002.
Refludin. Ficha técnica.
Celecoxib y rofecoxib: ¿más seguros que los AINE tradicionales?
La gran promesa de los nuevos AINE selectivos de la COX-2, como son celecoxib y rofecoxib, es la posibilidad de obtener el mismo efecto antiinflamatorio que los clásicos, sin lesionar la mucosa gastrointestinal. Así lo apuntaron los estudios iniciales, que fueron corroborados por dos grandes ensayos clínicos: el CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Study) y el VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research).
Recientemente se han publicado dos editoriales, una en Lancet y otra en el British Medical Journal, que están en claro desacuerdo con las conclusiones publicadas en estos estudios. Ambas ponen de manifiesto irregularidades en la interpretación y presentación de los resultados.
Ya se había denunciado previamente, mediante dos cartas publicadas en JAMA y un artículo en el diario Washington Post, la existencia de contradicciones entre las conclusiones del estudio CLASS y la información que de ese estudio fue presentada a la FDA estadounidense.
El estudio CLASS evaluó la toxicidad gastrointestinal del celecoxib en comparación con ibuprofeno o diclofenaco, en 8.000 pacientes con artritis reumatoide o artrosis. Concluyeron que, tras 6 meses de tratamiento, la incidencia de úlceras complicadas y sintomáticas fue inferior en los pacientes tratados con celecoxib. No encontraron diferencias en cuanto a las complicaciones asociadas a la úlcera, como eran perforación, sangrado y obstrucción.
La primera irregularidad denunciada es la duración del ensayo. Éste estaba previsto para 12-15 meses, pero se publicaron los resultados a 6 meses, que mostraban diferencias favorables a celecoxib.
Por otra parte, el estudio estaba diseñado para calcular la incidencia de complicaciones de la úlcera, y después se añadió la incidencia de úlceras sintomáticas con el fin de presentar una diferencia estadísticamente significativa.
Por último, el artículo publicado no se corresponde con un ensayo clínico, sino el resultado combinado de dos ensayos, uno con ibuprofeno y en el otro con diclofenaco.
Reevaluando el estudio puede concluirse que no hay diferencias en la incidencia de úlceras complicadas a los 12 meses. Sobre esta misma incidencia, se observa una tendencia, no estadísticamente significativa, favorable al diclofenaco. Parece que esto puede estar relacionado con el papel beneficioso de la enzima COX-2 en las últimas etapas de la cicatrización de la úlcera gastroduodenal.
En el caso del estudio VIGOR, realizado sobre 8.000 pacientes con artritis reumatoide, y comparando rofecoxib frente a naproxeno, se demostró una menor incidencia de úlcera sintomática, perforación, obstrucción y hemorragia.
También se puso de manifiesto una mayor incidencia de infarto de miocardio en el grupo tratado con celecoxib (0,4% frente a 0,1%). Los editoriales denuncian que el laboratorio ya conocía la posibilidad de este efecto adverso, y que introdujo un sesgo en la selección de los pacientes para minimizar la incidencia, mediante la preselección de pacientes antes de la aleatorización.
Estos editoriales ponen de manifiesto la dificultad existente hoy día para interpretar los resultados de determinados ensayos, financiados por los laboratorios y con grandes implicaciones económicas para estos. Con ello generan elementos de duda, que nos tienen que inducir a actuar con una gran prudencia en cuanto al uso masivo de fármacos de reciente comercialización.
Bibliografía general
Anónimo. Las supuestas ventajas de celecoxib y rofecoxib: fraude científico. Butlletí groc 2002;15:13-5.
Boers M. Seminal pharmaceutical trials: maintaining masking in analysis. Lancet 2002;360:100-1
Budenholzer BR. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional NSAIDs?: Rofecoxib did not provide unequivocal benefit over traditional NSAIDs. BMJ 2002; 325:161.
Jüni P, Rutjes AWS, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs?: Adequate analysis of the CLASS trial indicates that this may not be the case. BMJ 2002; 324: 287-8.
Jüni P, Rutjes AWS, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to NAIDs?: Author's reply. BMJ 2002;325:163-4.