Drotrecogina alfa es la proteína C activada humana recombinante aprobada para el tratamiento de pacientes adultos con sepsis grave con fallo multiorgánico cuando se añade a los mejores cuidados estándar. En un ensayo clínico en fase III en el que pacientes con sepsis grave fueron aleatorizados para recibir drotrecogina alfa activada o placebo, drotrecogina alfa activada mostró reducir la mortalidad por cualquier causa a los 28 días en un 19,4% con relación a placebo.
La sepsis se asocia a una tasa de mortalidad elevada (30-50%). La prevalencia en países occidentales observada en las cuatro últimas décadas se ha multiplicado por diez.
La sepsis grave se caracteriza por un estado de coagulación desinhibida, inflamación y alteración de la fibrinólisis que suele causar la muerte por fallo orgánico progresivo. En respuesta a una infección, los monocitos liberan mediadores proinflamatorios, entre otros, interleucina-1 y el factor alfa de necrosis tumoral. Estas citocinas proinflamatorias dañan el revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos y motivan la expresión de factor tisular y la activación de la vía extrínseca de la coagulación. El resultado es que la trombina activa la conversión del fibrinógeno en fibrina, que se deposita en los pequeños vasos y que conduce a la disfunción orgánica.
La sepsis se asocia a niveles de proteína C muy bajos, lo que hace que no se produzcan cantidades suficientes de su forma activada y, como resultado, sobreviene un desequilibrio de los mediadores de la inflamación y de los factores de coagulación que deriva en fallo multiorgánico y en la muerte.
La vía anticoagulante de la proteína C actúa como principal regulador de la hemostasia. En la sepsis grave, el cimógeno proteína C se activa por el complejo de trombina-trombomodulina, con el objetivo de restablecer el desequilibrio entre los sistemas hemostáticos. La proteína C endógena activada posee una vida media corta y la reserva de proteína C circulante se agota enseguida en la sepsis grave. Como los enfermos sépticos consumen proteína C, el estado de hipercoagulación se halla desinhibido y puede ocasionar trombosis microvascular, fallo multiorgánico y la muerte. Existen muchos estudios publicados que demuestran que los niveles bajos de proteína C son predictores de mortalidad en los enfermos con sepsis grave.
Mecanismo de acción
La proteína C (PC) es una proteína de serina endógena sintetizada en el hígado como cimógeno, y que tiene un papel importante en la regulación de la hemostasia. La proteína C es convertida a su forma activa, proteína C activada (PCA) por el complejo formado por la trombina con una proteína de la superficie de las células endoteliales: la trombomodulina. La regulación de la hemostasia atribuida a la PCA es la derivada de su actividad antitrombótica y profibrinolítica. La actividad funcional antitrombótica es consecuencia de su capacidad de inactivación selectiva de los factores Va y VIIIa, bloqueando de esta forma la generación de trombina. Su efecto profibrinolítico tiene lugar por neutralización del inhibidor circulante del activador del plasminógeno tipo I (PAL-1) mediante la formación de un complejo de la PCA con el PAL-1. La formación de este complejo, aunque inactiva la PCA, protege de su inactivación al activador del plasminógeno tisular que promueve la conversión de plasminógeno en plasmina, facilitando así la fibrinólisis endógena. Además, al inhibir la generación de trombina, la PCA también tiene un efecto profibrinolítico indirecto al evitar la formación del inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina.
Las alteraciones hemostáticas evidenciadas por aumento en los indicadores derivados de la generación de trombina y de la conversión de fibrinógeno en fibrina o por disminuciones del recuento plaquetario por debajo de los límites normales son extremadamente frecuentes en la sepsis grave. La disfunción del sistema de la proteína C parece tener especial relevancia en las alteraciones de la coagulación que tienen lugar en la sepsis, siendo la deficiencia de PC un hallazgo frecuente en los pacientes con sepsis grave, que ocurre con independencia del microorganismo infeccioso causante, aparece con anterioridad a la aparición de evidencias clínicas de sepsis o shock séptico, y parece guardar una relación estrecha con la evolución de los pacientes, pues se ha comunicado una relación inversa entre los niveles de PC y la presencia de shock y mortalidad.
La PC derivada del plasma, el cimógeno, ha sido utilizada como tratamiento de sustitución o de reemplazo de la PC endógena en series de pacientes con púrpura fulminante como complicación de sepsis meningocócica, con resultados que sugieren que la administración de PC podría revertir la coagulopatía y mejorar la disfunción orgánica. La PC tiene que ser convertida a su forma activa una vez administrada; para ello, es necesario que los pacientes con sepsis graves mantengan la integridad de la vasculatura y de la funcionalidad de células endoteliales necesarias para la conversión de PC en PCA.
Farmacocinética
Drotrecogina alfa activada se administra exclusivamente por perfusión intravenosa.
Drotrecogina alfa activada y la proteína C activada humana endógena son inactivadas en plasma por inhibidores endógenos de la proteasa aunque el mecanismo por el que se aclaran del plasma es desconocido. Las concentraciones plasmáticas de proteína C activada endógena en individuos sanos y pacientes con sepsis grave están normalmente por debajo de los límites de detección y no influyen significativamente en las propiedades farmacocinéticas de la drotrecogina alfa activada.
Cascada de episodios en la sepsis
Propiedades varias de la proteína C activada en la sepsis
En individuos sanos, más del 90% de las condiciones del estado de equilibrio se alcanzan en las 2 horas siguientes al comienzo de la perfusión intravenosa continua. El descenso en plasma de las concentraciones del fármaco es bifásico y se compone de una fase rápida inicial y una segunda fase más lenta. La corta vida media de 13 minutos representa aproximadamente el 80% del área bajo la curva de la concentración de plasma y es responsable de la rápida acumulación inicial de las concentraciones de drotrecogina alfa activada plasmáticas hacia el estado de equilibrio.
La farmacocinética de drotrecogina alfa activada se caracterizó por alcanzar una concentración plasmática de estado de equilibrio en las 2 horas siguientes al comienzo de la perfusión. En la mayoría de los pacientes, las determinaciones de proteína C activada estaban por debajo del límite de detección, más allá de las 2 horas siguientes a la finalización de la perfusión, siguiendo la rápida eliminación de la drotrecogina alfa activada de la circulación sistémica. El aclarado plasmático de la drotrecogina alfa activada fue aproximadamente de 41,8 l/hora en pacientes con sepsis, en comparación con 28,1 l/hora en personas sanas.
Reacciones adversas
Drotrecogina alfa activada tiene la capacidad de aumentar el riesgo de sangrado. El porcentaje de pacientes que experimentaron al menos un episodio de sangrado en el ensayo clínico en fase III, en el que participaron 850 pacientes tratados con drotrecogina alfa activada y 840 pacientes tratados con placebo, fue del 24,9% para los tratados con drotrecogina alfa y del 17,7% para los tratados con placebo. En ambos grupos de tratamiento, la mayor parte de los episodios de sangrado correspondieron a equimosis o sangrado del tracto gastrointestinal.
En el ensayo clínico en fase III se produjeron episodios graves de sangrado en el 3,5% de los pacientes tratados con drotrecogina alfa y en el 2% de los pacientes tratados con placebo.
En ensayos clínicos abiertos, la incidencia de todos los acontecimientos de sangrado fue del 6,6%. Por su parte, en los estudios en fase I se comunicaron acontecimientos adversos con una frecuencia aproximada del 5%, que consistieron en dolor de cabeza (30,9%), equimosis (23%) y dolor (5,8%).
En pacientes con sepsis grave, la formación de anticuerpos antiproteína C activada fue poco frecuente tras un ciclo único de tratamiento. Estos anticuerpos no fueron capaces de neutralizar el efectos de la proteína C activada, pero no puede ser excluida del todo la posibilidad de reacciones alérgicas a componentes del preparado en ciertos pacientes. En caso de reacciones anafilácticas o alérgicas, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento e instaurar una terapia adecuada. También debe observarse precaución si se readministra drotrecogina alfa activada a los pacientes, ya que puede haber tenido lugar la formación de anticuerpos antiproteína C activada incluso tras administrarla en repetidas ocasiones.
Conclusión
Drotrecogina alfa activada está indicada en el tratamiento de sepsis grave en pacientes adultos con fallo multiorgánico cuando se añade a los mejores cuidados estándar.
Las alternativas terapéuticas para la sepsis grave son: moduladores bacterianos, anticitocinas, antiinflamatorios, inhibidores del óxido nítrico, antitrombina III y heparina. Ninguno de ellos redujo de forma estadísticamente significativa la mortalidad a los 28 días. Por el contrario, la drotrecogina alfa activada ha mostrado reducir significativamente la mortalidad con un perfil de seguridad aceptable. En el estudio PROWESS (ensayo clínico en fase III), en el que pacientes con sepsis grave fueron aleatorizados para recibir drotrecogina alfa activada o placebo, la primera mostró reducir la mortalidad por cualquier causa a los 28 días, en un 19,4% con relación a placebo.