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Vol. 21. Núm. 8.
Páginas 185-187 (Septiembre 2002)
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Actualización de mecanismos moleculares cutáneos (III). Ácido urocánico y cosmética

La presencia de ácido urocánico en el estrato córneo es conocida desde hace muchos años. Se considera que la acumulación de proteínas no queratínicas en los gránulos de queratohialina de las células del estrato granuloso son precursoras lejanas del ácido urocánico. Estas peculiares granulaciones están formadas por un pool proteico en el que está presente una proteína «rica en histidina» que se convierte en filagrina cuando las células granulosas se convierten en corneocitos.

La filagrina es un importante componente proteico del estrato corneo, ya que posee la propiedad de agregar y cohesionar los filamentos de queratina que llenan los corneocitos. Pero esta función, en parte, se pierde cuando los corneocitos ascienden hasta alcanzar la zona central del estrato córneo, donde la actividad de enzimas hidrolíticas degradan cantidades importantes de filagrina.

Esta hidrólisis libera los correspondientes aminoácidos entre los que abunda la histidina. Una importante actividad enzimática, conocida como histidasa (o histidine-ammonia lyase), provoca la rápida desaminación de la histidina y es responsable de una acumulación de ácido transurocánico (trans-UCA) en el estrato córneo superior. Su presencia también es consecuencia de una total ausencia de la enzima urocanasa en la piel de los mamíferos.

Scott et al establecieron en 19821 que este ácido coexiste con otros ácidos en las células más superficiales de la epidermis, en especial con el ácido pirrolidín carboxílico. Pero trans-UCA debe ser considerado como muy importante, ya que representa en peso el 0,5% del estrato córneo desecado.

Las células córneas se caracterizan por desarrollar una intensa y variada actividad enzimática, regulada en buena parte por un gradiente de pH en el que son decisivos los metabolitos ácidos que se forman a partir de los aminoácidos liberados de la filagrina.

Incidencia cutánea

El papel del trans-UCA en la fisiología cutánea ha sido investigado desde hace muchos años. Entre los trabajos realizados destacan los de Zenisek et al (1955)2, que demuestran su eficacia al filtrar las radiaciones del UVB. Como consecuencia, esta molécula ha sido considerada, hasta hace pocos años, como un filtro solar natural extraordinariamente inocuo.

Esta aceptación ha cambiado durante estos últimos años, ya que numerosos trabajos, como el de Hart et al3, han demostrado su implicación en la inmunosupresión que la radiación UV provoca en la piel humana expuesta al sol. Esta actividad no deseada es consecuencia de que la capacidad filtrante del UVB que posee el trans-UCA se produce a través de su rápida conversión en el isómero cis-UCA, mucho más soluble, ya que un 50% del ácido urocánico sufre este cambio a los pocos minutos de su exposición a la radiación4.

El protagonismo de cis-UCA en la supresión de la inmunidad cutánea ha sido estudiado repetidamente. Se ha podido demostrar que los ratones genéticamente deficientes en histidasa, carentes por tanto de ácido urocánico en su piel, no sufrían una inmunosupresión tras su irradiación con UVB.

Otra cuestión que ha merecido la atención de los investigadores es el papel que el ácido urocánico desarrolla en el mantenimiento de la acidez fisiológica que posee la superficie cutánea. Se posee la evidencia de que las numerosas actividades enzimáticas que se desarrollan en el estrato córneo dependen del pH. Así, las fosfatasas que se acumulan en los cuerpos lamelares del estrato granuloso (cuyo pH es 7) son liberadas al espacio extracelular en el momento de la formación del estrato córneo y resultan activadas por el pH ácido. También el proceso controlado de descamación del estrato córneo requiere la activación de determinadas proteasas (en especial quimotripsina y tripsina) para degradar los corneodesmosomas que impiden la descamación de los corneocitos: esta activación sólo es posible en un medio acídico. De forma parecida, las enzimas responsables del mantenimiento de la función barrera que posee el estrato córneo, como la actividad de transglutaminasas y glucosilcerebrosidasas, dependen del pH ácido que posee la superficie cutánea, tal como han determinado diversas investigaciones entre las que destaca la de Redoules et al.

El trabajo y la revisión realizado por Öhamn et al6 demuestra no sólo la complejidad de los mecanismos que garantizan la persistencia del llamado «manto ácido cutáneo», sino también sus importantes implicaciones fisiológicas.

Uno de los más interesantes trabajos publicados recientemente, el de Krien y Kermici7, demuestra que el ácido urocánico es clave en un proceso enzimático de autorregulación del estrato córneo. Para estos autores es evidente que el gradiente de pH que se observa en el estrato córneo depende sobre todo del contenido en ácido urocánico. Bajo condiciones normales de hidratación, en el estrato córneo se reduce su nivel de trans-UCA mediante el proceso de descamación. Cuando ésta alcanza niveles importantes el pH se aproxima a la neutralidad, activa a la histidasa y en consecuencia se forman más moléculas de trans-UCA mediante la desaminación de la histidina: este proceso acidifica la superficie cutánea. Conviene recordar que la actividad de la histidasa se reduce cuando el entorno se acidifica por debajo de 6,5. Este dato es conocido desde hace unos 20 años8 y permite comprender el delicado mecanismo enzimático que relaciona el valor de hidratación del estrato córneo (ligado a la presencia de muy diversas moléculas hidratantes que pertenecen al denominado «factor natural de hidratación» entre las que se debe incluir el ácido urocánico) con el valor de descamación de los corneocitos y con los cambios de pH que alternativamente activan o inactivan a la histidasa: un pH neutro incrementa la producción de trans-UCA mientras que un pH ácido la reduce.

Se ha podido demostrar que los ratones genéticamente deficientes en histidasa, carentes por tanto de ácido urocánico en su piel, no sufrían una inmunosupresión tras su irradiación con UVB

Otro estudio reciente, publicado por Khalil et al en 20019, nos aclara el mecanismo mediante el cual la radiación UVB provoca una inmunosupresión cutánea. Existen evidencias de que la radiación solar provoca un fracaso inmunitario a través de las moléculas de cis-UCA y de los mastocitos, ya que se ha demostrado que las respuestas de hipersensibilidad de contacto sistémicas resultan anuladas. Pero se desconocía cómo cis-UCA, que se acumula en la epidermis más superficial, podía activar a los mastocitos presentes en el tejido conjuntivo. Experimentalmente se ha podido comprobar que cis-UCA incrementa el flujo sanguíneo microvascular, aunque no de forma directa. En este interesante trabajo se comprueba que cis-UCA es una molécula capaz de activar las terminaciones nerviosas aferentes sensitivas (periféricas y carentes de mielina) que inervan la epidermis provocando la liberación de los dos neuropéptidos más conocidos: sustancia P y CGRP (calcitonin gene-related peptide). Estos neuropéptidos son los responsables de la desgranulación de los mastocitos, lo que supone la liberación de histamina y leucotrienos del incremento del flujo sanguíneo microvascular (con la aparición del eritema).

Además, TNF-alfa (tumor necrosis factor-alfa) liberado por los mastocitos es decisivo en la inmunosupresión local que se manifiesta después de una irradiación con UVB. La presencia de IL-10 (interleucín-10) después de la desgranulación de los mastocitos provoca una anómala tolerancia a los haptenos por parte del sistema inmunitario cutáneo.

Interés cosmético

Todas estas cuestiones justifican de forma muy evidente que la legislación cosmética haya decidido eliminar al ácido urocánico de la lista autorizada de filtros solares, ya que no es lógico utilizar con esta finalidad una molécula que cuando filtra al UVB se transforma en cis-UCA con propiedades inmunosupresoras.

Pero el papel del trans-UCA es muy importante en diversos procesos fisiológicos que interesan a la cosmética, como la hidratación del estrato córneo, el mantenimiento de la función barrera y la normal descamación de los corneocitos. Estos procesos fisiológicos pueden justificar a su vez la incorporación de trans-UCA a determinadas formulaciones cuyo destino no sea actuar como filtros solares, sino como «normalizadores» del metabolismo cutáneo alterado (p. ej., en cremas nutritivas que normalmente se aplican por la noche).

Ésta es una cuestión que merece ser estudiada a fondo, ya que su interés cosmético es evidente.

Bibliografía
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Scott IR, Harding CR, Barret JG..
Histidine-rich protein of the keratohyalin granules source of the free amino acids, urocanic acid and pyrrolidone carboxylic acid in stratum corneum..
Biochem Biophys Acta, 719 (1982), pp. 110-7
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Zenisek A, Kral JA, Hais IM..
Sunscreening effect of urocanic acid..
Biochem Biophys Acta, 18 (1955), pp. 589-91
[3]
Hart PH, Grimbaldeston MA, Swift GJ, Hosszu EK, Finlay-Jones JJ..
A critical role for dermal master cells in cis-urocanic acid-induced systemic suppression of contact hypersensitivity response in mice..
Photochem Photobiol, 70 (1999), pp. 807-12
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Noonan FP, De Fabo EC..
Immunosuppression by ultraviolet B radiation: initiation by urocanic acid..
Immunol Today, 13 (1992), pp. 250-4
[5]
Redoules D, Tarroux R, Assalit MF, Peri JJ..
Characterisation and assay of five enzymatic activities in the stratum corneum using tape-strippings..
Skin Pharmacol Appl Skin Physil, 12 (1999), pp. 182-92
[6]
Öhman H, Vahlquist A..
The pH gradient over the stratum corneum differs in X-linked recessive and autosomal dominant ichthyosis: a clue to the molecular origin of the acid skin mantle..
J Invest Dermatol, 111 (1998), pp. 674-7
[7]
Krien PM, Kermici M..
Evidence for the existence of a self-regulated enzymatic process within the human stratum corneum: an unexpected role for urocanic acid..
J Invest Dermatol, 115 (2000), pp. 414-20
[8]
Scott IR..
Factors controlling the expressed activity of histidine ammonia-lyase in the epidermis and the resulting accumulation of urocanic acid..
Biochem J, 194 (1981), pp. 829-38
[9]
Khalil Z, Townley SL, Grimbaldeston MA, Finlay-Jones JJ, Hart PH..
Cis-urocanic acid stimulates neuropeptide release from peripheral sensory nerves..
J Invest Dermatol, 117 (2001), pp. 886-91
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