Revisión de las opciones farmacológicas
El coste económico y social de la artrosis es enorme en los países desarrollados, ya que es la causa más frecuente de incapacidad funcional en los procesos relacionados con el aparato locomotor y la segunda causa de incapacidad permanente tras las enfermedades cardiovasculares. Además, su tratamiento supone un elevado consumo de fármacos y de otros recursos sanitarios. En el presente trabajo se revisan los fármacos clásicamente utilizados para tratar la artrosis, así como los nuevos compuestos incluidos en el tratamiento farmacológico de esta enfermedad.
La artrosis, también llamada osteoartritis o enfermedad degenerativa articular, es una artropatía crónica degenerativa, caracterizada por la pérdida de cartílago articular, con formación de hueso nuevo en los márgenes y disminución del espacio intraarticular (fig. 1).
Fig. 1. Articulación de una rodilla saludable (izquierda) e hipertrofia y espolonamiento del hueso y erosión del cartílago (derecha).
La artrosis es, quizá, la enfermedad más frecuente del hombre y de los vertebrados en general, desde el momento en que se adopta la marcha en bipedestación, lo que conlleva que ciertas articulaciones (rodilla, cadera, columna vertebral, manos, etc.) estén expuestas a una carga, en ocasiones, excesiva; no se trata, por tanto, de una enfermedad nueva, pues se ha observado en radiografías de momias egipcias e, incluso, en animales primitivos.
El síntoma fundamental es el dolor, que suele ser de comienzo insidioso en una o varias articulaciones; es de carácter mecánico, lo que equivale a decir que se produce con el movimiento de la articulación y se alivia con el reposo. Los signos más frecuentes son: deformaciones de las articulaciones, crepitaciones y limitaciones de la movilidad. En el estudio radiológico se observa estrechamiento de la hendidura articular, condensación de las superficies óseas subcondrales con proliferación de los bordes e imágenes quísticas por la penetración de líquido sinovial a presión, consecuencia de la necrosis ósea. Hay que destacar que hay una gran disparidad entre la gravedad que sugieren las imágenes radiológicas y los síntomas o la capacidad funcional. Así, aunque más del 90% de los pacientes mayores de 40 años tiene cambios radiológicos en alguna articulación, sólo el 30% presenta síntomas.
La importancia de la enfermedad en cuanto a coste económico y social es enorme en los países occidentales: es la causa más frecuente de incapacidad funcional en lo referente a procesos relacionados con el aparato locomotor, y la segunda causa de incapacidad permanente tras las enfermedades cardiovasculares, además de propiciar un elevado consumo de fármacos y de otros recursos sanitarios.
De lo expuesto hasta aquí se deduce que es obvio que el objetivo del tratamiento de esta enfermedad debe incluir el control del dolor y la mejora del estado funcional y de la calidad de vida, lo que evita al mismo tiempo los efectos adversos del tratamiento.
Durante el congreso de la OARSI (Osteoarthritis Research Society Internacional), celebrado en 1996, los medicamentos utilizados en el tratamiento de la artrosis se clasificaron, por primera vez, como de acción sintomática y de acción modificadora del curso de la enfermedad. Más recientemente, el American College of Rheumatology y la European League Against Rheumatism, en sendos artículos publicados en los años 2000 y 2003, respectivamente, siguen manteniendo esa clasificación, con lo que el tratamiento actual de la artrosis queda como se expone en la tabla 1.
Fármacos de acción rápida
Analgésicos simples
El más empleado es el paracetamol, entre cuyas ventajas se incluyen su bajo coste económico, su mejor perfil de efectos secundarios en relación con los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y su fácil manejo. Los estudios recientes muestran que mediante el empleo de paracetamol a dosis suficientes (≥ a 2.600 mg/día) se obtienen resultados similares que con los AINE en lo referente a la respuesta al dolor y a la incapacidad.
Por todo ello, cada día son más las voces que abogan por su uso como analgésico de primera elección en el tratamiento habitual de la artrosis en pacientes cuya intensidad del dolor sea leve-moderada.
Analgésicos opioides
Actualmente hay muy pocos ensayos de calidad que avalen el uso de los opioides para tratar la artrosis, y la mayoría son muy breves (los más largos han tenido una duración de 6-8 semanas).
El principal inconveniente encontrado en estos ensayos ha sido la alta frecuencia de aparición de efectos adversos (desde un 25% hasta un 60%), principalmente náuseas, vómitos, estreñimiento y mareos, que obligan a retirar el tratamiento en una proporción de pacientes del 10-25%.
No se han realizado ensayos de calidad y duración suficiente frente a otros tratamientos, por lo que no está muy claro cuál es su lugar en la terapéutica actual. Las guías de tratamiento de la artrosis los consideran como una alternativa para los pacientes que no toleran, está contraindicado o es ineficaz el tratamiento con AINE, incluidos los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). Dentro de este grupo, el tratamiento de elección sería codeína más paracetamol.
El objetivo del tratamiento de la artrosis debe incluir el control del dolor y la mejora del estado funcional y de la calidad de vida, con lo que al mismo tiempo se evitan los efectos adversos del tratamiento
AINE clásicos por vía sistémica
Los AINE son los fármacos más evaluados para el tratamiento del dolor en la artrosis, aunque la inflamación no sea el componente predominante en esta enfermedad.
Estos medicamentos constituyen un grupo heterogéneo de sustancias con actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la COX, enzima clave para la síntesis de prostaglandinas. Todos ellos tienen parecida acción farmacológica, eficacia clínica y perfil de efectos adversos. Sin embargo, hay diferencias de efectividad, según el individuo, de carácter idiosincrásico. En España hay más de una treintena comercializados, que pueden clasificarse según su estructura química, tal y como se muestra en la tabla 2.
Clásicamente, estos fármacos se han utilizado mucho en el tratamiento de las enfermedades del aparato locomotor. Su uso en la enfermedad artrósica debería reservarse para el tratamiento sintomático del dolor, como medicamento de segunda elección tras el empleo de paracetamol o asociado a éste en dosis bajas, así como en brotes inflamatorios en períodos breves.
La elección del tipo de AINE debe individualizarse para cada paciente, teniendo en cuenta su perfil de efectos secundarios, interacciones farmacológicas, comorbilidad del paciente (especialmente hepatopatía, insuficiencia renal y gastropatía), uso de otros fármacos (anticoagulantes orales), respuesta previa a AINE y posología (cumplimiento). Se usan sobre todo por sus efectos analgésicos, por lo que generalmente se requieren dosis inferiores a las necesarias para obtener efecto antiinflamatorio y, por tanto, con menos efectos adversos. En la tabla 3 se refleja la posología más usual de los AINE en población adulta.
Su vía de administración deberá ser preferentemente oral, y en contadas ocasiones, rectal o parenteral (absorción y biodisponibilidad variables).
Se han propuesto propiedades condroprotectoras en su uso prolongado, pero no se han demostrado. Más aún, algunos estudios sugieren que determinados AINE favorecen la destrucción del cartílago articular; en este sentido, se ha comprobado que la indometacina favorece la progresión radiológica de la artrosis.
Mención especial merece la gastropatía por AINE, que representa el mayor efecto secundario farmacológico en el mundo, debido al consumo cada vez mayor de estos fármacos, que en muchas ocasiones se consiguen sin necesidad de receta médica, y a que muchos de sus usuarios son pacientes mayores, con plurienfermedad o polimedicados; se estima que el 35-50% de los fallecimientos por úlcera gástrica se deben al uso de AINE.
Aproximadamente el 20% de los pacientes que toman AINE presenta síntomas digestivos: dolor abdominal, pirosis, flatulencia, náuseas, etc. En estos pacientes sintomáticos, si se hace una endoscopia, el 50% presenta petequias o erosiones superficiales, mientras que en el 30% aparecen úlceras crónicas.
Respecto a la prevención de la gastropatía por AINE, no todos los pacientes que toman estos fármacos deben recibir medicación gastroprotectora, por lo que es preciso valorar individualmente y en función de los considerados factores de riesgo qué pacientes presentan más posibilidades de desarrollar complicaciones digestivas graves. Seguidamente se revisan los fármacos que han demostrado su eficacia como gastroprotectores:
* Misoprostol, un análogo de la PGE-1; a dosis de 200 µg/6 h reduce la aparición de úlcera gástrica y duodenal, así como sus complicaciones. Es más eficaz que la ranitidina, y su efecto secundario más frecuente es la diarrea.
* Sucralfato, que sólo disminuye discretamente las lesiones duodenales.
* Acetaxamato de cinc, un fármaco prometedor, con eficacia demostrada en gastroprotección frente a AINE y bajo coste, si bien faltan estudios para recomendar su uso.
* Anti-H2 (antihistamínicos H2), grupo en el que se incluyen la ranitidina y la famotidina; sólo disminuyen el riesgo de úlcera duodenal.
* Inhibidores de la bomba de protones; el omeprazol a dosis de 20 mg/día es más eficaz que el placebo y los anti-H2 en la prevención de la úlcera gástrica y duodenal; es similar al misoprostol, pero con mejor tolerancia y mayor y más rápida disminución de síntomas. Otros fármacos del grupo, como lansoprazol y pantoprazol, también están demostrando su eficacia.
En relación con las interacciones de los AINE, conviene recordar a los salicilatos, que se unen en una gran proporción a proteínas plasmáticas, por lo que administrados con otros medicamentos que también se unan a estas proteínas puede desplazarlos de esta unión.
Finalmente, respecto a la utilización de los AINE en pacientes con enfermedad asociada, conviene recordar que en estas situaciones se debe actuar con extremada cautela.
AINE clásicos por vía tópica
Los AINE tópicos se han utilizado ampliamente, ya que se pensaba que por su acción local podrían solucionar el dolor debido a su posible origen periarticular, presentando además un menor número de reacciones adversas graves. Actualmente se admite que la absorción cutánea es muy variable, suele ser buena en piel y tejidos subcutáneos, pero la penetración intraarticular es baja. En general, gozan de gran aceptación entre la población, que los utiliza de forma masiva. Sin embargo, su lugar en la terapéutica actual es bastante controvertido, pues si bien en 1998 se publicó un metaanálisis que mostró cierta eficacia en la disminución del dolor agudo y crónico, posteriormente se ha publicado otro metaanálisis que rebate la teoría anterior.
COXIB
En los últimos años, ha sido una novedad importante la comercialización de los nuevos AINE inhibidores selectivos de la COX-2: rofecoxib y celecoxib, que son los primeros representantes de este grupo de fármacos, conocidos genéricamente como COXIB. A este grupo se han unido recientemente parecoxib y etoricoxib.
El mecanismo de acción de estos medicamentos se basa en la inhibición selectiva de la COX-2, una de las isoformas de la ciclooxigenasa, que parece estar implicada en la inflamación, mitogenia y transducción de señales. Los COXIB tienen una acción antiinflamatoria similar a la de los AINE convencionales, pero producen menos efectos gástricos indeseables (dispepsia, úlcera), lo que se ha demostrado adecuadamente. Sin embargo, aún no se ha comprobado que presenten menor riesgo de hemorragia, perforación u obstrucción pilórica.
Actualmente hay evidencias de que los COXIB son superiores al paracetamol y similares a los AINE clásicos para el control del dolor en pacientes con artrosis de rodilla (fig. 1). No se dispone de evidencias que indiquen que estos fármacos modifiquen la progresión radiológica de la artrosis de rodilla.
Recientemente se ha generado una gran polémica sobre la calidad de la evidencia que apoyaba la seguridad de estos fármacos; esta polémica ha supuesto la retirada del mercado de rofecoxib, ya que se ha comprobado un aumento del riesgo cardiovascular respecto al placebo.
En vista de lo anterior, puede decirse que el lugar que ocupan estos fármacos en la terapéutica actual de la artrosis es sumamente controvertido, ya que si bien la evidencia apoya su uso preferente antes que paracetamol, otras consideraciones, como su elevado precio y su seguridad, pueden influir igualmente en la decisión.
Inhibidores de los leucotrienos
El interés por estas moléculas ha estado determinado por su asociación con la enfermedad asmática, lo que ha permitido el desarrollo de inhibidores específicos (montelukast, zafirlukast, pranlukast, etc.), que han mejorado el arsenal terapéutico de esta enfermedad.
La estructura química del ácido araquidónico le permite reaccionar con el oxígeno molecular, verdadera moneda de intercambio a través de vías no enzimáticas, o con la intervención de 3 tipos de enzimas: las ciclooxigenasas (COX-1, COX-2, COX-3), las lipooxigenasas (LOX) y el citocromo P-450; los leucotrienos son los productos metabólicos de la vía de la 5-LOX.
La hipótesis de que la cascada degradante del ácido araquidónico se desarrolla de manera coordinada ha propiciado el desarrollo de líneas de investigación muy atractivas, cuyo objetivo es la inhibición compensada del catabolismo enzimático de este ácido, utilizando fármacos que tengan capacidad para bloquear no sólo la COX-1 y la COX-2, sino también la 5-LOX. Esta inhibición simultánea COX-LOX podría resultar, por tanto, una estrategia prometedora para mejorar la seguridad renal y cardiovascular del tratamiento antiinflamatorio de la artrosis. Actualmente, se considera que el riesgo de edema, hipertensión o alteraciones funcionales, los efectos adversos renales más comunes asociados al tratamiento con AINE y COXIB, es similar entre las diferentes moléculas terapéuticas y depende de la potencia del fármaco, ya que ambas COX tienen un papel parafisiológico que se manifiesta, sobre todo, en situaciones de compromiso glomerular.
Por otra parte, la activación de la 5-LOX causa la génesis de oxígeno molecular y de los leucotrienos C4 y D4, potentes vasoconstrictores, con capacidad de reducir el filtrado glomerular y, como consecuencia de ello, incrementar el riesgo de fracaso renal agudo. Teniendo en cuenta que la degradación enzimática del ácido araquidónico podría ocurrir de manera coordinada entre las 3 vías, el riesgo de toxicidad renal sería mayor con la inhibición selectiva de las COX (tanto de la COX-1 como de la COX-2, o ambas) que con la inhibición compensada de las 3 vías (COX-1, COX-2, 5-LOX). Si bien esta hipótesis aún no se ha comprobado en humanos, no puede negarse que es una vía muy interesante de cara al desarrollo de nuevos fármacos.
Son varios los inhibidores duales COX/LOX que se han sintetizado. Algunos, como tebufelone y tepoxalin, han visto interrumpido su desarrollo debido a toxicidad hepática. Otros, como licofelone y darbufelone, se encuentran en fases avanzadas de desarrollo clínico.
El primero de la serie, el licofelone, ha mostrado acciones antiinflamatorias, antipiréticas, antiasmáticas y antiagregantes. En el hueso subcondral de modelos caninos de artrosis causada por sección del ligamento cruzado anterior, ha mostrado capacidad de inhibición de la resorción osteoclástica, lo que podría interpretarse como una acción antievolutiva; obviamente, estos hallazgos deberán confirmarse en humanos. Por otro lado, este fármaco muestra un excelente perfil de tolerabilidad y seguridad gastrointestinal y hepática.
Así pues, los inhibidores duales de COX-LOX son una atractiva vía de investigación para mejorar el arsenal terapéutico en el control del dolor y la inflamación.
Glucocorticoides intraarticulares
Los glucocorticoides intraarticulares, también conocidos como infiltraciones, pueden ser útiles en brotes agudos o episodios de sinovitis aguda. La evidencia disponible demuestra su eficacia en esta indicación.
El intervalo de administración no debe ser inferior a 2 semanas, y no deben hacerse más de 3 infiltraciones en 6 meses, o 4 en un año.
Fármacos de acción lenta
Este interesante y nuevo grupo terapéutico se caracteriza desde un punto de vista farmacológico porque su efecto clínico sobre la reducción de los síntomas empieza de forma algo más lenta que los analgésicos y los antiinflamatorios, aunque aumenta de forma progresiva hasta alcanzar una eficacia global parecida a la de los AINE. Esta reducción de los síntomas se prolonga durante un tiempo, incluso durante algunos meses después de la supresión del tratamiento, tal como se ha comunicado, por ejemplo, para el condrointín sulfato, el ácido hialurónico y el sulfato de glucosamina. Diferentes sustancias se comportan como SYSADOA (Symptomatic Show Acting Drugs for OsteoArthritis, por sus siglas en inglés), pero con las que más experiencia se tiene es con las 3 anteriores. Todos ellos presentan como ventaja adicional su seguridad tanto sistémica como articular.
Sulfato de glucosamina
Este compuesto es un sulfato sintetizado químicamente a partir de un aminoazúcar, la glucosamina, que se produce de forma natural en el organismo. Es un sustrato fundamental para la síntesis de macromoléculas, proteoglucanos y glucosaminoglucanos, que son compuestos estructurales del cartílago. Su mecanismo de acción no está totalmente clarificado, aunque se ha postulado que podría inhibir algunas enzimas proteolíticas y favorecer la regeneración del cartílago.
Se ha publicado un gran número de ensayos clínicos que estudian la eficacia y la seguridad de este compuesto. Sin embargo, muchos de estos ensayos tienen importantes limitaciones metodológicas. La calidad y duración de los ensayos más recientes son mayores (3 años), pero los beneficios observados son menores. La mayor parte de los estudios compara el efecto de la glucosamina frente a placebo, aunque también se ha comparado frente a AINE.
El conjunto de los estudios indica que el sulfato de glucosamina es efectivo en el tratamiento sintomático de la artrosis de rodilla. Cuando se lo ha comparado frente a los AINE, ha resultado ser equivalente o superior.
El mecanismo de acción del sulfato de glucosamina no está totalmente clarificado, aunque se ha postulado que podría inhibir algunas enzimas proteolíticas y favorecer la regeneración del cartílago
Por otra parte, el fármaco tiene un buen perfil de seguridad, ya que ha demostrado una buena tolerancia en pacientes tratados durante 3 años. Las reacciones adversas no difieren respecto al placebo, son leves, afectan fundamentalmente al tracto digestivo y son reversibles; no obstante, algunos autores apuntan hacia un posible incremento de la rigidez vascular y una alteración del perfil glucídico, por lo que su uso deberá controlarse en pacientes diabéticos y en cardiópatas. Finalmente, se desconoce la seguridad del fármaco a largo plazo (más de 3 años).
Como conclusión, puede decirse que 1.500 mg/día de sulfato de glucosamina producen un modesto alivio en pacientes con artrosis leve o moderada de rodilla. Actualmente no hay evidencias directas que sugieran que este fármaco cause regeneración del cartílago, y no hay tampoco un gran número de publicaciones sobre el uso de la glucosamina en artrosis con localizaciones distintas a la rodilla.
Condroitín sulfato
Se trata de un glucosaminoglucano, formado por glucosamina sulfato y ácido glucurónico, que es uno de los elementos constitutivos del cartílago.
De forma similar a lo que sucede con la glucosamina, su eficacia sintomática procede de ensayos financiados por el fabricante, la mayoría realizados en artrosis de rodilla; se desconoce su efecto a largo plazo, pues los estudios disponibles tienen una duración máxima de un año. En ensayos a corto y medio plazo (6-12 meses), su eficacia fue superior al placebo y similar a la glucosamina en el control del dolor, con un comienzo de acción lento (al igual que en el caso de la glucosamina, se requiere un mínimo de 2 semanas para el inicio del efecto), que alcanza su efecto máximo tras varios meses de tratamiento, y se mantiene alrededor de 3 meses más después de la supresión de ese tratamiento.
En cuanto a su perfil de seguridad y sus efectos adversos, fueron muy similares a la glucosamina.
Diacereína
La diacereína es un compuesto con estructura antraquinónica, que inhibe la actividad de la interleucina-1 y la síntesis de metaloproteasas.
Respecto a su beneficio sintomático, en los ensayos a corto-medio plazo (8-9 meses) se observó mejoría del dolor; sin embargo, en el único ensayo disponible de mayor duración (3 años) no se apreciaron estas diferencias en la mejora de la sintomatología. En este ensayo, en pacientes con artrosis de cadera, hubo un menor porcentaje de pacientes con pérdida de espacio articular mayor de 0,5 mm en el grupo tratado con diacereína con respecto al grupo placebo.
En cuanto al perfil de seguridad, el efecto adverso más frecuente fue la diarrea, que ocasionó el abandono del 49% de los pacientes en el grupo de la diacereína en el mencionado ensayo a 3 años. Este efecto es limitado en el tiempo y dependiente de la dosis.
Ácido hialurónico
El ácido hialurónico, componente natural del líquido sinovial, es un glucosaminoglucano compuesto por disacáridos de ácido glucurónico y N-acetilglucosamina.
Su administración, también llamada viscosuplementación, se realiza mediante inyecciones intraarticulares semanales, de 3 a 5 inyecciones cada tratamiento dependiendo del preparado.
La utilización de ácido hialurónico ha ido creciendo en los últimos años, a pesar de que se ha mantenido una gran controversia sobre su utilidad debido a los sesgos de los ensayos clínicos publicados. Además de que la mayoría de los estudios los ha financiado el fabricante, hay un sesgo de publicación favorable para dar a conocer sólo los resultados positivos, a lo que hay que unir problemas metodológicos en la mayoría de los estudios. En un reciente metaanálisis, que evalúa la eficacia del ácido hialurónico en la gonartrosis, se ha comprobado que el beneficio de la administración intraarticular de este compuesto es pequeño en comparación con la inyección de placebo; este estudio considera que el 80% del beneficio se debe al procedimiento que incluye el aspirado del líquido intraarticular.
Respecto al perfil de seguridad de este compuesto, parece ser más seguro que los AINE a nivel gastroduodenal y similar a los corticoides intraarticulares en efectos adversos locales (dolor, hinchazón, etc.).
En cuanto al esquema de administración y el número de ciclos, hay muy poca evidencia que avale el beneficio de la administración de más de un ciclo. Un solo estudio demostró que los ciclos de 3 inyecciones intraarticulares semanales tenían el mismo efecto que 5 inyecciones semanales.
Teniendo en cuenta la escasez de estudios existentes y los problemas metodológicos de muchos de ellos, actualmente no hay datos concluyentes que justifiquen la utilización de ácido hialurónico como tratamiento de primera línea en la artrosis de rodilla.
Conclusiones
* El sulfato de glucosamina y el condroitín sulfato han demostrado eficacia en el tratamiento sintomático de la artrosis de rodilla, con buen perfil de seguridad. Sin embargo, la aplicabilidad clínica de los resultados es cuestionable, ya que deben tenerse en cuenta varios aspectos: el beneficio sintomático es discreto, los datos en pacientes similares a los de práctica clínica habitual son limitados o negativos y la frecuencia de respuesta al placebo es alta.
* La diacereína ha mostrado eficacia sintomática en artrosis de rodilla en un ensayo clínico, aunque la eficacia se puede considerar discreta y de cuestionable relevancia clínica. Los resultados de eficacia sintomática en artrosis de cadera son contradictorios.
* No hay base para la utilización combinada de SYSADOA ni para su empleo en situaciones diferentes a la artrosis de rodilla.
* El beneficio clínico de la inyección de ácido hialurónico es, en el mejor de los casos, discreto. Es cuestionable que compense frente a la necesidad de realizar consultas e inyecciones intraarticulares reiteradas.
* No hay suficiente base científica para la prescripción ni inyección de ningún fármaco como tratamiento modificador estructural en la artrosis.
Bibliografía general
Altman R, Brandt K, Hochberg M. Desing and conduct of clinical trials of patients with osteoarthritis: recommendations from a task force OARS. Osteoarthritis Cart. 1996;4:217-43.
Arboleya L. Inhibidores de los leucotrienos: los nuevos antiinflamatorios en el tratamiento de la artrosis. Rev Esp Reumatol. 2004;31:451-2.
Ayuso P, Fouz C, Villa C, Maroto R, Clerigué A, Iglesias J, et al. Artrosis. Panorama Actual Med. 2000;24:899-906.
Ballina FJ. La Sociedad Española de Reumatología difunde un decálogo sobre artrosis. Los Remautismos. 2004;8:15-6.
Castañeda S, Herrero-Beaumont G. El hueso subcondral y el tejido sinovial como diana terapéutica de la artrosis. Rev Esp Reumatol. 2005;32:42-7.
Gorriocho J, Usoz J. La artrosis. ¿Qué podemos hacer por nuestros pacientes en el siglo xxi? Boletín de Información Farmacoterapéutica de Navarra. 2004;12:39-46.
Jordan KM, Arden NK, Doherty M, Bannwarth B, Bijlsama JWJ, Dieppe P. EULAR recommendations 2003: an evidence based of the Standing Committee for International Clinical Studies including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2003;62:1145-55.
Lozano JA. Sintomatología y tratamiento de la artrosis. Offarm. 2003;22:75-82.
American College of Rheumatology Subcommitee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. Arthritis Rheum. 2000;43:1905-15.
Rodríguez D, Vallano A, Diogène E, Bordas JM. Actualización en el tratamiento farmacológico de la artrosis. Atención Primaria. 2003;31:264-8.
Vergés J, Martínez G, Montell E, Coronas C, Tomàs E, Herrero M. El condroitín sulfato cumple los criterios de respuesta OARSI para el tratamiento de la artrosis de rodilla (ARO): evidencias obtenidas a través del modelo Emax. Actualidad en Farmacología y Terapéutica. 2004;2:99-103.
Vergés J. Nuevos horizontes terapéuticos en la artrosis. Actualidad en Farmacología y Terapéutica. 2004;2:165-7.