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Vol. 33. Núm. 9.
Páginas 618-619 (Noviembre - Diciembre 2018)
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DOI: 10.1016/j.nrl.2016.06.003
Open Access
Descripción de una nueva mutación en una paciente con síndrome de Wolfram
A new mutation in a patient with Wolfram syndrome
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A. Cárcamo Fonfríaa,
Autor para correspondencia
albacarcamof@gmail.com

Autor para correspondencia.
, E. Santos-Buesob, J.M. Benítez-del-Castillob, J. Porta-Etessama
a Servicio de Neurología, Hospital Fundación Jiménez Díaz, Madrid, España
b Servicio de Oftalmología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España
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El síndrome de Wolfram es una enfermedad neurodegenerativa que se caracteriza por la aparición de diabetes mellitus y atrofia óptica en la juventud. Además, los pacientes suelen añadir en los años siguientes otros síntomas como hipoacusia neurosensorial, diabetes insípida, anomalías neurológicas progresivas (ataxia cerebelosa, neuropatía periférica, demencia), enfermedades psiquiátricas y atonía del tracto urinario. Fue descrito en 1938 por Donald J. Wolfram, quien reportó 4 casos de diabetes mellitus y atrofia óptica en miembros de una misma familia, que posteriormente desarrollaron sordera, incontinencia y ataxia1. Se estima que tiene una prevalencia de 1/770.000 habitantes2.

El síndrome de Wolfram se debe a una mutación en el gen WFS1, localizado en la región cromosómica 4p16.1, que codifica para una proteína transmembrana llamada wolframina. Esta proteína se localiza en el retículo endoplásmico y se expresa en prácticamente todos los tejidos del organismo, pero su concentración es mayor en las células beta de los islotes pancreáticos y en el cerebro. Su función no es del todo conocida, pero se cree que interviene en el transporte celular y en la homeostasis del calcio a nivel del retículo endoplásmico3. Se trata de una enfermedad rara, con una amplia heterogenicidad genética y clínica, por lo que a menudo se habla del espectro del síndrome de Wolfram4. Los trastornos relacionados con el gen WFS1 engloban tanto el síndrome de Wolfram, que se asocia a un patrón de herencia autosómico recesivo, como el síndrome «tipo Wolfram» y una sordera neurosensorial de baja frecuencia (LFSNHL, por sus siglas en inglés), que presentan un patrón de herencia autosómico dominante. El síndrome «tipo Wolfram» se caracteriza por la presencia de sordera neurosensorial, diabetes mellitus, enfermedad psiquiátrica y atrofia óptica variable. El LFSNHL se caracteriza por la aparición de hipoacusia congénita de baja frecuencia, no sindrómica y lentamente progresiva5.

El tratamiento es sintomático y dependerá de las manifestaciones clínicas. Los pacientes suelen fallecer en torno a los 30 años de edad por complicaciones de la enfermedad (coma hipoglucémico, status epilepticus, insuficiencia renal avanzada, suicidio, fallo respiratorio de origen central, etc.)2.

Mujer de 14 años de edad, remitida por disminución progresiva de la agudeza visual de año y medio de evolución. La paciente había sido diagnosticada en el último año de diabetes mellitus tipo 1 y se encontraba en tratamiento con insulina desde entonces. Había tenido un desarrollo psicomotor normal, con buen rendimiento escolar. Tenía tics motores. La paciente bebía 4 litros de agua al día y refería sequedad de ojos y labios. No presentaba otros antecedentes de interés. Tenía un hermano 4 años mayor sano, no se conocían antecedentes de consanguinidad en su familia, pero sí existían antecedentes de diabetes mellitus tipo 1 de inicio en la edad adulta en primos maternos. La paciente comenzó 18 meses atrás con disminución progresiva de la agudeza visual y atrofia óptica bilateral. La exploración física era normal. En el examen oftalmológico presentaba una agudeza visual disminuida en ambos ojos (OD 0,3 cae 0,5; OI 0,4 cae 0,5) con campo visual conservado y en la fundoscopia directa se apreciaba palidez y atrofia de ambas papilas. El resto de la exploración neurológica, incluyendo movimientos oculares, sistema motor, sensibilidad, coordinación y marcha eran normales. Se solicitó una OCT, que confirmó la atrofia óptica bilateral. El estudio de potenciales evocados visuales con damero mostró una señal de morfología bífida y desincronizada, disminución de la amplitud y latencias normales. El estudio con flash fue normal. El electrorretinograma de campo lleno no mostró alteraciones. Ante la sospecha clínica de síndrome de Wolfram se solicitó estudio genético de WFS1, identificándose en el exón 8 del gen las variantes en heterocigosis c.2643_2646del y c.1703_1704del. Esta última no estaba descrita como mutación ni como polimorfismo en las bases de datos de variantes genéticas más comúnmente utilizadas6–10. Se trata de una deleción en el exón 8 del gen WFS1, que da lugar a la síntesis de una proteína truncada, por lo que consideramos esta variante como probablemente patogénica.

El síndrome de Wolfram es una entidad rara que debe sospecharse en pacientes jóvenes con atrofia óptica bilateral progresiva y diabetes mellitus. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa, clínica y genéticamente heterogénea, cuyo mecanismo fisiopatológico no es del todo conocido. Se han descrito más de 200 mutaciones en el gen WFS1 en la región cromosómica 4p16.1 que dan lugar a esta enfermedad6, con herencia autosómica recesiva. Una de las variantes que se ha identificado en nuestra paciente no estaba descrita previamente en esta enfermedad, por lo que consideramos la variante c.1703_1704del en el exón 8 del gen WFS1 como una mutación probablemente patogénica. El diagnóstico precoz del síndrome de Wolfram es importante para realizar un adecuado consejo genético.

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