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Vol. 36. Núm. 8.
Páginas 294-299 (Noviembre 2000)
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Vol. 36. Núm. 8.
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La leishmaniasis visceral
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A M. Martín Rubioa, M. Omar Mohameda, D. Romero Ferreiraa, A. Arroyo Nietoa, P. Mesa Valleb, J J. Hernández Burruezoa
a Servicio de Medicina Interna y Unidad de Enfermedades InfecciosasHospital General de Especialidades Ciudad de Ja??n. Ja??n.
b .Hematolog??a. Hospital General de Especialidades Ciudad de Ja??n. Ja??n.
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La leishmaniasis visceral es una enfermedad infecciosa con una prevalencia importante en nuestro medio, especialmente en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Es uno de los principales diagnósticos a tener

en cuenta en todo paciente con fiebre, organomegalias y citopenias. Actualmente para su tratamiento, además de los antimoniales pentavalentes, contamos con fármacos como la anfotericina B convencional y sus formulaciones lipídicas. Se trata de fármacos muy eficaces, pero cuyos efectos secundarios conviene conocer.

 

La leishmaniasis visceral o kala-azar (término que significa enfermedad negra y que es debido a la coloración grisácea de la piel que es adquirido por habitantes de la India con esta enfermedad) es producida por especies del complejo de Leishmania donovani, siendo L. donovani infantum la responsable de la enfermedad en España. El protozoo se localiza preferentemente en el sistema mononuclear fagocítico y la enfermedad se caracteriza por un cuadro febril crónico con esplenomegalia progresiva e hipergammaglobulinemia.

Epidemiología

Leishmania es un protozoo flagelado perteneciente a la familia Trypanosomatidae, que realiza parte de su ciclo en un hospedador invertebrado (flebotomo) y parte en uno vertebrado (perro u hombre). Debido al aumento del número de casos ocurridos en las dos últimas décadas en relación con la coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), forma parte del amplio número de microorganismos patógenos que producen las llamadas enfermedades emergentes (definidas como aquéllas causadas por microorganismos de nueva descripción o las que han visto aumentada su prevalencia de forma alarmante).

El principal reservorio de la enfermedad en el área mediterránea es el perro enfermo. La infección se transmite de animal a animal, a través de vectores apropiados o por ingestión de cadáveres. Diversos tipos de flebotomos, concretamente sus hembras hematófagas, se consideran vectores de la enfermedad. En España los insectos vectores Phlebotomus perniciosus y P. ariasi son los que pican preferentemente al perro. Se ha demostrado que la transmisión del protozoo también ocurre al compartir jeringuillas. Excepcionalmente la enfermedad puede transmitirse por picadura de garrapata, por transfusión sanguínea, de hombre a hombre, o a través de la placenta durante la gestación.

Hasta el año 1985 el 70% de los casos de leishmaniasis aparecía en menores de 15 años; en la actualidad más del 75% lo hacen en adultos, de ellos el 50%-60% infectados por el VIH (con una prevalencia del 2%-3% en esta población) y otros grupos de pacientes inmunodeprimidos.

Patogenia

En el ciclo vital de estos protozoos existen dos formas principales: a) promastigotes, que son formas extracelulares, con presencia de flagelo y que se localizan en el intestino del vector, y b) amastigotes, que son formas intracelulares, sin flagelo y que se localizan en las células del sistema mononuclear fagocítico del hospedador.

El flebotomo es el encargado de transmitir el protozoo desde un perro infectado a otro sano o al hombre después de sufrir en su tubo digestivo una diferenciación en la dotación de antígenos de membrana por la que los parásitos adquieren la forma infectiva. La forma flagelada (promastigote) presente en el vector penetra en el organismo (en nuestro caso, en el hombre), localizándose en el sistema mononuclear fagocítico, donde se transforma en amastigote, dividiéndose por fisión binaria. Se reproduce especialmente en los macrófagos esplénicos, del hígado y de la médula ósea, produciendo perturbaciones a este nivel. También se afectan las vellosidades del intestino delgado y el endotelio de los pequeños vasos. Se han descrito nefritis por inmunocomplejos. En las formas de larga evolución pueden aparecer lesiones nodulares cutáneas (leishmánides) que no están presentes en los primeros años de la afección.

La inmunidad celular del huésped es importantísima, pues determina entre otras cosas si ocurre solamente una infección subclínica o si el paciente padece la enfermedad, si la afectación es visceral o existe también afectación cutánea o mucocutánea y si la respuesta al tratamiento es completa o parcial.

En los pacientes con infección por VIH, en los que más del 90% de los pacientes afectados por leishmaniasis, tienen menos de 200 linfocitos CD4/mm3, el parásito tiene todas las condiciones a su favor para multiplicarse incontroladamente, potenciando la coinfección sus efectos perniciosos sobre la inmunidad del paciente, al disminuir ambas infecciones el número de linfocitos CD4 y al compartir como célula diana el macrófago.

Clínica

El período de incubación es muy variable (entre 15 días y 2 años), aunque por lo general se sitúa entre los 3-6 meses. El proceso es de inicio gradual en forma de fiebre, que persiste entre 2 y 8 semanas. La fiebre puede adoptar un carácter continuo o instaurarse en forma de paroxismos de escalofríos repetidos hasta dos o tres veces al día. En esta fase pueden presentarse diarreas, tos, mialgias y anorexia. Durante este período el bazo apenas es palpable, aunque a medida que el proceso avanza alcanza un considerable tamaño en el transcurso de las siguientes semanas. Tras esta fase inicial, de difícil diagnóstico, la fiebre puede remitir, persistiendo el paciente con febrícula o presentando en pocos días nuevos accesos de carácter irregular. En los casos no tratados se afecta rápidamente el estado general, con caquexia progresiva, amenorrea, hepatomegalia y esplenomegalia (figs. 1 y 2), color terroso de la piel, diátesis hemorrág ica, edemas y nódulos cutáneos. Esta fase caquéctica se inicia a partir del octavo mes y persiste hasta la fase terminal de la enfermedad (segundo-tercer año), que acaba con la muerte de los pacientes no tratados en un 85%-90% de los casos. La muerte sobreviene por infección bacteriana secundaria (neumonía, diarrea infecciosa o tuberculosis), anemia o hemorragia gastrointestinal.

Fig. 1. Hepatoesplenomegalia en paciente de 20 años. VIH negativo, con leishmaniasis visceral.

Fig. 2. Tomografía axial computarizada abdominal en la que se evidencia importante esplenomegalia en paciente con infección por el VIH y leishmaniasis visceral.

En los pacientes coinfectados por el VIH y Leishmania el cuadro clínico no difiere del clásico arriba descrito (tabla 1). Sin embargo, en esta población existen algunas características evolutivas específicas como son el curso crónico o recurrente de la enfermedad (al año han recidivado el 90% de los casos debido a la imposibilidad del sistema inmune de controlar la infección), la existencia de formas de presentación atípicas (afectación cutánea difusa, tubo digestivo, cavidad abdominal, pleura, pulmones y sistema nervioso central) y la asociación frecuente con otras infecciones oportunistas. Esta enfermedad puede ser responsable hasta del 17% de los casos de fiebre de origen desconocido en los pacientes con infección por el VIH.

 

Diagnóstico

En las fases más avanzadas la combinación de fiebre, esplenomegalia, anemia y leucopenia con hipergammaglobulinemia debe hacer sospechar de inmediato el diagnóstico de kala-azar. En las fases iniciales el diagnóstico clínico es difícil.

Los exámenes de laboratorio suelen mostrar leucopenia con neutropenia, eosinopenia, linfomonocitosis relativa y, en ocasiones, anemia y trombopenia. La velocidad de sedimentación globular (VSG) suele estar acelerada y existe una marcada hiperglobulinemia a expensas de la fracción gamma dependiendo fundamentalmente de las IgG.

La demostración del parásito en el sistema mononuclear fagocítico de la médula ósea constituye el método de elección, obteniéndose resultados positivos en un 90% de los casos (fig. 3). En su defecto, el cultivo en un medio selectivo como es el NNN (Novy Nicolle McNeal) a partir de material biológico es el método de mayor garantía. La biopsia hepática ofrece positividades en el 70% de los casos, y aunque la punción esplénica constituye un procedimiento muy eficaz, los riesgos que comporta la contraindican formalmente.

Fig. 3. Punción-aspirado de médula ósea. En el cuadrante superior derecho aparece macrófago con multitud de Leishmanias en su interior.

Los métodos serológicos, en especial la inmunofluorescencia indirecta, proporcionan buenos resultados en la leishmaniasis visceral; sin embargo, en los pacientes con coinfección con el VIH la serología tiene un valor limitado, pues sólo el 50% de los pacientes infectados por el VIH presentan anticuerpos frente a antígenos de Leishmania, por lo que hay que recurrir a la demostración del parásito en muestras biológicas.

Otros métodos no invasivos que están en estudio son la detección de antígenos parasitarios en orina y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en sangre.

En cuanto al diagnóstico diferencial y teniendo en cuenta el cuadro clínico, el kala-azar debe diferenciarse en nuestro medio de enfermedades infecciosas como la brucelosis, tuberculosis miliar aguda, endocarditis y paludismo y otras enfermedades como el linfoma y las leucemias.

Tratamiento

Actualmente disponemos de distintos fármacos frente a esta enfermedad (tabla 2).

 

Antimoniales

Los antimoniales constituyen el tratamiento de elección desde la década de los años cuarenta. Su mecanismo de acción es desconocido, pero se sabe que la respuesta clínica al tratamiento depende, en parte, de la inmunidad del huésped.

El fármaco mejor tolerado es el antimoniato de meglumina (Glucantine®, 85 mg de Sbv/ml). En nuestro medio se administra por vía intramuscular en dosis de 20 mg de Sbv/kg/día, en dos inyecciones (para evitar el dolor que produciría el gran volumen de fármaco necesario en una sola dosis), aunque también se podría dar por vía intravenosa en una sola dosis diluido en suero glucosado en 20 minutos. La duración del tratamiento es de 28 días. No importa si se sobrepasan los 850 mg/día como antes se creía erróneamente. El sbv se elimina principalmente por orina. Al mes de finalizar el tratamiento se debe realizar un control de médula ósea para valorar la respuesta microbiológica al mismo.

Evaluacion previa al tratamiento

Antes de iniciar el tratamiento con antimoniales a todo paciente se le debería realizar, además de la exploración clínica, hemograma y bioquímica básicas, un electrocardiograma. El paciente debería permanecer hospitalizado durante todo el tratamiento y se debería realizar análisis de sangre (función renal, transaminasas, leucocitos) y electrocardiograma dos veces a la semana.

Efectos secundarios

En la tabla 3 se enumeran los efectos secundarios más frecuentes de los antimoniales, muchos de los cuales ocurren después de la primera semana de tratamiento. No es raro que se produzcan intolerancias locales en forma de enquistamiento, dolor y, a veces, fiebre medicamentosa, cefaleas y náuseas; más raramente hipoglucemia e hipotensión. Aunque no es frecuente, pueden aparecer lesiones cutáneas tipo rash alérgico o vasculitis por hipersensibilidad (fig. 4). Los efectos adversos graves debidos a los antimoniales son raros y mucho más rara aún es la muerte en relación con estos fármacos, que sí ocurre por arritmias o pancreatitis. Aunque la hiperamilasemia es muy frecuente (prácticamente en el 100% de los casos), la pancreatitis clínica es rara y excepcional la pancreatitis aguda o fatal. Igual ocurre con la hepatotoxicidad, que habitualmente sólo se manifiesta con una elevación de las transaminasas en el 10%-50% de los casos, siendo la hepatitis clínica rara. Pueden aparecer cambios reversibles en el electrocardiograma hasta en más de la mitad de los pacientes en algunas series, como disminución de la amplitud de la onda T o inversión en la onda T (fig. 5) y prolongación del espacio QT. Estos cambios se desarrollan gradualmente y son reversibles después de una a tres semanas. Si aparece una prolongación del espacio QT corregido mayor a 0,5 segundos o arritmias significativas se debería interrumpir el tratamiento durante un par de días (debido a la rápida excreción renal del fármaco). Si aparecen nuevos episodios de toxicidad al reiniciar el tratamiento lo mejor será elegir otro agente alternativo como la anfotericina B.

Fig. 4. Púrpura palpable en miembros inferiores en paciente VIH negativo con leishmaniasis visceral que recibía antimoniales desde hacía tres semanas.

Fig. 5. Electrocardiograma de un paciente con leishmaniasis tras una semana con el tratamiento antimonial. Se observa inversión generalizada de la onda T. El paciente se encontraba asintomático y la ecocardiografía fue normal. El registro se normalizó a los pocos días a pesar de mantener la misma pauta terapéutica.

 

Precauciones en algunos grupos de pacientes

En pacientes con insuficiencia renal existe poca experiencia con el fármaco y se aconseja un agente alternativo, como la anfotericina B liposomal. Sí puede ser utilizado en pacientes con cierto grado de insuficiencia hepática. En personas obesas la dosis de 20 mg/kg/día puede ser excesiva y se debería bajar o usar un agente alternativo. En las pacientes embarazadas no existe demasiada experiencia, aunque han sido utilizados sin incidencias en algunos casos. La anfotericina B sería una alternativa en este grupo de pacientes. En los pacientes con cardiopatía isquémica se ha observado un incremento de la toxicidad derivada de los antimoniales, por lo que se debe usar un agente alternativo.

Anfotericina B

La anfotericina B con formulación convencional tiene un gran poder frente a la Leishmania, y es una fármaco alternativo de primera línea. Las dosis utilizadas en nuestro medio oscilan entre 0,5 a 0,7 mg/kg/día durante tres o cuatro semanas. En pacientes inmunocompetentes la anfotericina B ha demostrado ser más eficaz que la pentamidina (otro fármaco que también se ha estudiado frente a esta enfermedad). Su efecto secundario más grave, la nefrotoxicidad, puede evitarse mediante sobrecarga salina (1.500 ml de suero fisiológico al día).

La anfotericina liposomal permite dosis altas con menos efectos secundarios, ya que los macrófagos atrapan a los liposomas vehiculizando el fármaco al lugar de la infección, alcanzando concentraciones muy altas en hígado, bazo y médula ósea y muy bajos en riñón (por lo que la toxicidad sobre este órgano es casi nula) actuando rápidamente frente a la enfermedad. Su único inconveniente sería que es un fármaco caro. En pacientes con infección por el VIH se ha visto que no evita las recaídas. Existen en el mercado varias formulaciones disponibles, con farmacocinética y dosis distintas.

Aminosidina (paramomicina)

Este aminoglucósido tiene actividad anti-Leishmania por sí mismo y además actúa de forma sinérgica con los antimoniales. Se está estudiando su uso frente a esta enfermedad.

Pentamidina

Como hemos visto más arriba, la pentamidina también se ha usado en el tratamiento de esta enfermedad. La dosis utilizada es de 4 mg/kg/día por vía intramuscular o intravenosa durante tres o cuatro semanas. Sus re sultados frente a la leishmaniasis visceral parecen ser pobres.

Otros fármacos

El alopurinol y el inteferón-gamma se han asociado en algunos casos a los antimoniales con resultados poco relevantes.

Se han estudiado otros fármacos, cuya principal ventaja es que se pueden dar por vía oral, como el ketonazol, itraconal y flucanzol, aunque la experiencia acumulada es insuficiente para recomendar su uso.

Otras medidas terapéuticas

Deberá administrarse una dieta adecuada, tratar la anemia con transfusiones si es necesario y vigilar la aparición de infecciones bacterianas asociadas. La esplenectomía está, en principio, contraindicada.

Evolución

En nuestro país la mortalidad de la infección en un paciente inmunocompetente es en la actualidad rara debido al diagnóstico precoz y la buena respuesta al tratamiento. Sin embargo, en los pacientes con infección por VIH el 10%-15% de ellos fallecen antes de acabar el tratamiento y el 25% lo hacen en el mes siguiente a acabar el mismo. Los factores que condicionan esta mortalidad precoz son la presencia de inmunosupresión severa (CD4 < 32/mm3) y la existencia de una infección oportunista grave. Además, los pacientes con leishmaniasis visceral que tienen criterios de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tienen mayor mortalidad que los que no presentan estos criterios.

Menos del 5% de los pacientes inmunocompetentes sufren una recaída de la enfermedad, mientras que como hemos dicho más arriba cerca del 90% de los pacientes con coinfección por el VIH recaen en el primer año, la mayoría dentro de los primeros seis meses. En los casos que han respondido a un primer tratamiento, adecuado en dosis y duración, la recaída puede tratarse con el mismo fármaco, pudiendo prolongarse el tratamiento más de cuatro semanas.

Se han descrito resistencias primarias a los antimoniales, pero muchas veces la falta de respuesta se debe a tratamientos con dosis y duración inadecuados, por ello cuando exista falta de respuesta primaria a estos fármacos se recomienda un tratamiento más prolongado con antimoniales (40 días o más) a dosis adecuadas o un fármaco alternativo como la anfotericina B. También se puede utilizar este último fármaco en caso de recidiva o intolerancia a los antimoniales.

Las recaídas pueden deberse a parásitos con sensibilidad disminuida a antimoniales tras exposición previa (resistencia secundaria). Cuando se sospeche este supuesto deberemos usar medicaciones alternativas como la anfotericina B o las formulaciones lipídicas de ésta.

Profilaxis secundaria

Aunque se han comunicado el uso periódico de los antimoniales, pentamidina, anfotericina B liposomal y azoles para intentar prevenir las recidivas de la enfermedad en el paciente con infección por el VIH, aún no se conoce cuál es el fármaco y la pauta (dosis e intervalo) más adecuada.

Prevención de las leishmaniasis

Principalmente actuaremos frente a los perros seropositivos mediante tratamiento de los mismos hasta alcanzar la curación clínica. No obstante, la curación parasitológica rara vez se consigue, por lo que los perros recaen al cabo de unos meses. Sin embargo, con el tratamiento se consigue que no resulten infectivos para los flebotomos en los meses posteriores, por lo que se ha sugerido administrar un segundo tratamiento completo antes del verano, durante el cual aparecen los vectores. Frente a estos últimos sólo cabe el uso de insecticidas del tipo de los piretroides en las casetas de los perros y en criaderos potenciales de flebotomos

como las leñeras.

La leishmaniasis visceral es una enfermedad de declaración obligatoria en España, por lo que debemos notificar cada caso.

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