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Vol. 41. Núm. 2.
Páginas 113-115 (Marzo 2015)
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Vol. 41. Núm. 2.
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Carta clínica
DOI: 10.1016/j.semerg.2014.01.004
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Trastornos del ciclo de la urea en atención primaria
Urea cycle disorders in primary care
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O. Esteban-Jiméneza,
Autor para correspondencia
oscarej@hotmail.com

Autor para correspondencia.
, M.C. Martínez-Raposo-Piedrafitaa, M.J. Blasco-Pérez-Aramendiab, A.D. Cebollada-Graciaa, G. Herráiz-Gastesib
a Medicina Familiar y Comunitaria, Ciudad Sanitaria Valdefierro, Zaragoza, España
b Atención Primaria, Ciudad Sanitaria Valdefierro, Zaragoza, España
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Los trastornos del ciclo de la urea pertenecen al grupo de enfermedades conocidas como errores innatos del metabolismo (EIM). Este ciclo metabólico convierte el amoniaco tóxico procedente del nitrógeno de las proteínas de la dieta en urea no tóxica que se excreta por la orina1.

El ciclo completo se realiza en el hígado mediante 6 enzimas, siendo una de ellas la ornitina-transcarbamilasa (OTC). La frecuencia estimada para los defectos del ciclo de la urea es de 1:25.000-46.000 nacimientos1,2, suponiendo hasta el 60% de las hiperamoniemias graves neonatales, siendo casi la mitad de ellas por el déficit de OTC2,3.

El déficit de OTC es de herencia ligada al cromosoma X4 (Xp21.1), generando una enorme variabilidad de presentaciones clínicas atribuibles a más de 90 mutaciones descritas para la enzima y al número de hepatocitos en los cuales el cromosoma X activo porte el alelo mutado5,6.

Los varones homocigóticos suelen comenzar con un coma hiperamoniémico en el periodo neonatal, mientras que las mujeres pueden estar asintomáticas o presentar síntomas7,8 en edades más avanzadas, siendo los más comunes los vómitos, ataxia, síntomas psiquiátricos o coma, secundarios generalmente a intoxicaciones endógenas por estados hipermetabólicos (fiebre, ejercicio intenso o ayuno prolongado, etc.), o bien secundarios a agentes externos (fármacos, pesticidas, fertilizantes, etc.). Es por ello que los portadores de una mutación se encuentran en permanente riesgo de descompensación aguda potencialmente grave.

Bioquímicamente7,8 existe amonio, glutamina y alanina elevadas en sangre, aumento de ácido orótico en orina y disminución de citrulina plasmática. Estos datos, junto con un incremento de excreción de ácido orótico tras una sobrecarga de alopurinol, establecen el diagnóstico bioquímico del déficit de OTC. La biopsia hepática y el análisis de ADN confirmarán la sospecha analítica.

Su pronóstico, por tanto dependerá del grado de deficiencia enzimática, de la edad, de la precocidad del diagnóstico y de la rapidez con la que se inicie el tratamiento.

Presentamos el caso de un varón de 17 años portador de esta mutación que falleció tras un proceso agudo de 3 semanas de evolución.

Dicho paciente fue diagnosticado de hiperbilirrubinemia no conjugada, síndrome de Gilbert y déficit de factores VII y X de la coagulación. Como antecedentes familiares destacan 2 fallecimientos: un tío materno por una insuficiencia hepática no filiada y un primo segundo por muerte súbita a los 17 años.

El proceso se inició con un cuadro de malestar general que derivó a una parálisis facial periférica derecha instaurándose tratamiento con prednisona en pauta decreciente.

Diez días después acudió a urgencias de su hospital por empeoramiento del malestar general, astenia, náuseas y nerviosismo. Tras la exploración no se constataron signos de alarma y se le derivó a domicilio para observación.

Al día siguiente en su centro de salud se evidenció un ligero tinte ictérico en piel y mucosas sin otros hallazgos. La analítica urgente, solicitada para confirmar la sospecha clínica de exacerbación de su síndrome de Gilbert secundario a la toma de prednisona, mostró los siguientes resultados: bilirrubina total (Bt) 5,27ng/dl, AST 59U/l, ALT 269U/l, actividad de protrombina 47%, INR1,7 y fibrinógeno 121.

Al día siguiente, dado el empeoramiento de su estado general y con cifras de Bt de 7,1ng/dl, fue ingresado con la sospecha de insuficiencia suprarrenal aguda secundaria a la toma de prednisona.

Ya en planta las cifras de amoniaco eran de 423μg/dl. Ese día presentó desorientación temporoespacial, fluctuaciones de la consciencia, ictericia y un marcado flapping. Aunque el TAC resultó normal, se le trasladó a la UCI. El amoníaco aumentó a 433μg/dl, la ecografía abdominal fue normal y la actividad de protrombina descendió al 44%. El cuadro, compatible con encefalopatía hepática, mejoró tras sedación suave y fluidoterapia, pero 2h después presentó disminución de agudeza visual, agitación psicomotriz y, posteriormente disminución del nivel de consciencia.

Aunque estuporoso, estaba estable hemodinámicamente. Se solicitó una segunda TAC, una ECG y un estudio del líquido cefalorraquídeo, y aunque todos ellos fueron normales, las cifras de amoníaco y de Bt empeoraron notablemente, 1.723μg/dl y 10,7ng/dl, respectivamente.

Al día siguiente sufrió una hemiconvulsión clónica izquierda muy intensa, y unas pocas horas después presentó midriasis bilateral arreactiva. El TAC cerebral informó de una probable encefalopatía hipóxico-isquémica, hemorragia subdural tentorial y pequeña hemorragia subaracnoidea.

Con la sospecha de alteración congénita en el metabolismo del ciclo de la urea se inició plasmaféresis y hemofiltración venovenosa continua para descenso de bilirrubina y amoníaco, el cual había llegado hasta 4.535μg/dl; también se añadió benzoato sódico, carbaglutamina y L-carnitina, así como nutrición parenteral exenta de proteínas. Sin embargo, a las pocas horas se produjo el exitus tras 7 días de ingreso hospitalario.

De acuerdo con la familia se enviaron muestras de orina y sangre al centro de detección de alteraciones congénitas y se realizó biopsia hepática postmortem.

Tras el estudio se detectó la mutación c.622G>A/p.A208T, descrita en 1996 por van Diggelen, asociada al debut tardío y conservación de cierta actividad enzimática residual5,9.

Su madre y tía son portadoras heterocigóticas de dicha mutación, así mismo se ha detectado la anomalía en un hermano en estado de hemicigosis, y en el abuelo materno tras el test de alopurinol.

La mayoría de los EIM son enfermedades de transmisión genética autosómicas recesivas por lo que suelen aparecer en el período neonatal o en la primera infancia, pero otras, debutan en edades posteriores, con la característica de que en hasta el 50% de los EIM de inicio tardío se presentan con una expresión clínica aguda intermitente, como ocurrió en nuestro paciente.

Nuestro joven presentaba un síndrome de Gilbert y una alteración de la coagulación, enfermedades que orientan a un problema hepático de fondo, a ello, además, hay que sumar los antecedentes de fallecimientos de familiares en edades precoces, que también hacen sospechar de un problema genético familiar.

La madre y la tía son portadoras y deben tener un patrón de heterocromatinización favorable, y el hermano y el abuelo, que sufren la misma mutación, y a pesar de que probablemente conserven una cierta actividad residual de la enzima, fueron informados del riego de descompensación hiperamoniémica ante situaciones de hipercatabolismo o por alta ingesta de proteínas.

Creemos que, aunque las técnicas de análisis molecular serán las que aporten los datos de interés en el conocimiento de estas enfermedades, la orientación diagnóstica debe iniciarse desde una minuciosa historia familiar y una adecuada exploración clínica, proceso en el que el pediatra primero y el médico de familia después, se hallan en una posición privilegiada para la detección precoz de estos pacientes con riesgo de padecer un EIM10–12.

Tras el desenlace fatal de este paciente y la presencia del EIM en la familia, se realizó una reunión interna para poner en conocimiento de todos los profesionales del centro de salud el especial cuidado y manejo de este grupo familiar. Igualmente se anotó en la historia de todos los familiares los medicamentos y recomendaciones dietéticas a tener en cuenta.

Tras el caso expuesto y dado que el año 2013 ha sido declarado en España «año de las enfermedades raras», parece conveniente que se investigue esta enfermedad y sus métodos diagnósticos, para facilitar que forme parte de los screening neonatales, dado que su diagnóstico precoz permitiría instaurar medidas higiénico-dietéticas y terapéuticas que eviten reagudizaciones potencialmente letales como ocurrió en nuestro paciente.

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