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Vol. 121. Núm. 8.
Páginas 310-315 (Septiembre 2003)
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Vol. 121. Núm. 8.
Páginas 310-315 (Septiembre 2003)
Toxicidad mitocondrial de los antirretrovirales: diagnóstico y monitorización
Mitochondrial damage by antiretrovirals: diagnosis and monitoring
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Carmen de Mendozaa, Francisco Blancoa, Vicente Sorianoa
a Servicio de Enfermedades Infecciosas. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. España.
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Fig. 1. Duplicación del material genético nuclear (mitosis) y segregación de mitocondrias en la división celular y posterior multiplicación de las mismas.
Fig. 2. Inhibición de la ADN polimerasa-#*# (pol-#*#) por los análogos de nucleósidos. ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos; ADNmt: ADN miticondrial.
Fig. 3. Producción de energía (adenosina trifosfato [ATP]) por parte de la cadena respiratoria y transporte de electrones. Efecto de los análogos de nucleósidos sobre la ADN polimerasa-#*# y toxicidad mitocondrial. ITIAN: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos; acetil CoA: acetil coenzima A.
Fig. 4. Cuantificación del ADN mitocondrial mediante amplificación por NASBA en el ensayo RetinaMitox#TM#. ADNdh: ADN de doble hélice; ADNmc: ADN monocatenario; RNasa H: ribonucleasa H.
Fig. 5. Fluctuación del ADN mitocondrial (ADNmt) en células de sangre periférica después de iniciar e interrumpir el tratamiento antirretroviral en un paciente con acidosis láctica. (Adaptada de De Ronde et al#35#).
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El tratamiento antirretroviral de alta eficacia ha mejorado drásticamente el pronóstico de los individuos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, su beneficio a largo plazo está limitado principalmente por dos efectos: la selección de virus resistentes y los efectos secundarios. Gran parte de la toxicidad tardía de los antirretrovirales se ha asociado a daño mitocondrial. Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN), que carecen del grupo hidroxilo necesario para la elongación del ADN, bloquean la transcriptasa inversa a través de su incorporación en el ADN-VIH. Estos nucleótidos pueden también ser confundidos como sustratos naturales por la polimerasa-*, la enzima responsable de la replicación del ADN mitocondrial (ADNmt), y pueden reducir o dañar el ADNmt. Esto puede acarrear un trastorno en el metabolismo aeróbico de los hidratos de carbono y lípidos. Como consecuencia, el piruvato/lactato y los ácidos grasos pueden acumularse, contribuyendo en última instancia a la acidosis láctica y lipoatrofia, respectivamente. Sin embargo, la relación entre hiperlactatemia y/o lipoatrofia, por un lado, y la reducción del ADNmt por ITIAN no se ha demostrado de forma definitiva. El diseño de métodos de cuantificación del ADNmt podría ser útil para evaluar la toxicidad mitocondrial del tratamiento antirretroviral.
Palabras clave:
TARGA
Daño mitocondrial
ADNmt
Acidosis láctica
Combination of antiretroviral drugs has dramatically improved the prognosis of individuals with HIV infection. However, their long-term benefit is limited by two main factors: the selection of drug-resistant strains and side effects. A large part of the toxicity of antiretroviral drugs has been associated with mitochondrial damage. Nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI), which lack the hydroxyl group needed for further DNA chain elongation, block HIV reverse transcriptase. These nucleosides can be mistaken as natural substrates by the polymerase *, the enzyme responsible for the replication of mitochondrial DNA (mtDNA). Depletion or damage of mtDNA may affect the aerobic metabolism of carbohydrates and lipids, resulting in the accumulation of pyruvate/lactate and fatty acids, and ultimately in lactic acidosis and lipoatrophy, respectively. However, the relationship between hyperlactatemia and/or lipoatrophy and mtDNA depletion due to NRTIs has not been demonstrated conclusively. The design of methods to measure mtDNA may help to recognize the mitochondrial toxicity of antiretroviral therapy.
Keywords:
HAART
Mitochondria
mtDNA
Lactic acidosis

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