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La incorporación de esta familia de fármacos al arsenal terapéutico ha tenido un impacto muy positivo en el tratamiento de un amplio espectro de enfermedades digestivas en las que el ácido gástrico es un factor etiopatogénico de primer orden. De hecho, la eficacia terapéutica de los IBP es consecuencia directa de la capacidad inhibitoria de la secreción de ácido gástrico, lo que los ha convertido en los fármacos de elección en el amplio grupo patológico constituido por las llamadas enfermedades relacionadas con el ácido. La elevada prevalencia de esas enfermedades y la alta eficacia del tratamiento con IBP, junto con la necesidad de mantener la administración del fármaco durante períodos muy prolongados, han determinado que este grupo terapéutico haya sido, según los datos oficiales, el de mayor volumen de gasto para el sistema sanitario español hasta hace apenas 3 años; hoy es el segundo y supone más del 5% del total de gasto y casi 33 millones de envases<span class="elsevierStyleSup">1</span>. Sin embargo, pese a la enorme generalización de su uso, aún siguen aflorando periódicamente reservas sobre su potencial toxicidad, una opinión basada en una cierta desconfianza sobre la especificidad de su mecanismo de acción y en la sensación consiguiente de que algo tan potente debe conllevar una contrapartida lesiva.</p><p class="elsevierStylePara">Los IBP actúan selectivamente en el eslabón final del proceso de secreción ácida gástrica, la H<span class="elsevierStyleSup">+</span>/K<span class="elsevierStyleSup">+</span>-ATPasa o bomba de protones. 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Todos los IBP comercializados en España (el tenatoprazol, que aún no lo está, tiene una estructura diferente) comparten una base química común (fig. 1) y no hay grandes diferencias en sus potenciales efectos adversos, que, en general y cuando se los refiere, son de poca entidad y su magnitud parece tener más relación con el tiempo en el mercado de cada IBP que con una toxicidad específica. Por ello, y a fin de facilitar la lectura, se hará énfasis en las acciones comunes del grupo. De igual modo, se ha preferido la bibliografía que compile datos, salvo situaciones puntuales que recomiendan una información concreta de una situación o de un fármaco del grupo.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n20-13095825tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 1. Estructura de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y modificaciones inducidas por el ácido.</span></p><p class="elsevierStylePara">Efectos de clase</p><p class="elsevierStylePara">Hipergastrinemia</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con IBP produce una elevación en las cifras séricas de gastrina, con valores medios que son, en general inferiores a 100 pg/ml y, en cualquier caso, no se ha observado que sean mayores que los encontrados de forma permanente en los pacientes vagotomizados<span class="elsevierStyleSup">5</span>. La hipergastrinemia en el curso del tratamiento con IBP es la respuesta fisiológica esperable como consecuencia de la inhibición ácida gástrica, como sucede igualmente con otros agentes antisecretores, como los antagonistas H<span class="elsevierStyleInf">2</span>, y con la vagotomía. Por tanto, debe considerarse, en el caso de los fármacos, un efecto de clase que, por otra parte, es reversible en poco tiempo al suprimir el tratamiento. En cambio, no se puede revertir por razones obvias en los pacientes vagotomizados. La evidencia acumulada confirma su escaso significado, pues no determina modificaciones en los parámetros clínicos y analíticos ni en la citología gástrica. Aunque se ha descrito algunos casos de hiperplasia o redistribución de células enterocromafines, después de casi 2 décadas no hay constancia de un solo tumor carcinoide en humanos, lo que elimina la reserva que hubo inicialmente para el uso continuado de los IBP durante períodos prolongados<span class="elsevierStyleSup">6-8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas</p><p class="elsevierStylePara">Debido a su pKa, los IBP se inactivan con rapidez en el medio ácido del estómago, por lo que para la administración oral es necesaria una formulación con cubierta entérica, ya sea en forma de cápsulas que contienen gránulos con tal cubierta (omeprazol, lansorazol y esomeprazol) o tabletas protegidas con la citada cubierta entérica (pantoprazol y rabeprazol). El uso concomitante de antiácidos, al elevar el pH luminal de forma brusca, podría conllevar una liberación prematura del IBP y disminuir su efectividad terapéutica, pero la evidencia de este efecto es controvertida<span class="elsevierStyleSup">5,9-11</span>. De igual modo, la administración simultánea de un antagonista H<span class="elsevierStyleInf">2</span> está sometida a discusión<span class="elsevierStyleSup">12</span>. Los IBP son rápidamente absorbidos en la parte proximal del intestino delgado; dicha absorción se enlentece con la administración concomitante de alimentos. Los IBP necesitan un cierto tiempo para ejercer su efecto máximo y no lo alcanzan con la primera dosis. Esto se debe a que tienen una biodisponibilidad inicial reducida (tabla 1)<span class="elsevierStyleSup">13</span>, y además con diferencias entre ellos, pero que aumenta conforme se administran dosis repetidas y termina equiparándose<span class="elsevierStyleSup">2,3,14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El incremento del pH intragástrico producido por la acción de los IBP modifica la absorción de otros fármacos. En algunos casos la reduce; como ejemplos más significativos tenemos el ketoconazol, la tiroxina, el calcio, las sales de hierro o los fármacos antirretrovirales como atazanavir y ritonavir. También se ha descrito casos de déficit de vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span>; su causa es dual, por un lado, la inhibición ácida dificulta la acción de la pepsina que rompe la unión entre las proteínas y esta vitamina. Por otro lado, el crecimiento bacteriano aumentado, secundario a una inhibición mantenida del ClH, incrementa su consumo intestinal. Sin embargo, la magnitud de los depósitos de vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span> existentes, entre otros, en el hígado y en el bazo hace que se necesite tratamientos muy prolongados para que ambas acciones tengan relevancia clínica. Además, en último extremo, es fácilmente prevenible porque no se interfiere la absorción de la vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span> contenida en los preparados vitamínicos de uso frecuente<span class="elsevierStyleSup">15-18</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El tratamiento con IBP incrementa la absorción de otros fármacos, de los que la digoxina, el nifedipino, el ácido acetilsalicílico y la furosemida son los ejemplos más significativos. De igual modo, la interacción con la claritromicina aumenta el área bajo la curva del IBP y origina una potencial sinergia beneficiosa para el tratamiento de erradicación. Desde este punto de vista cabe destacar que el papel de Ios IBP en las pautas para eliminar <span class="elsevierStyleItalic">Helicobacter pylori</span> se basa en una interacción farmacocinética. Los IBP prácticamente no tienen acción bactericida, pero reducen la degradación de los antibióticos dependiente del medio ácido y permiten que actúen durante más tiempo contra el germen.</p><p class="elsevierStylePara">Todos los IBP se unen mucho a las proteínas plasmáticas, sobre todo la albúmina, y sufren un importante metabolismo hepático, que da origen a diversos metabolitos inactivos excretados por la orina o la bilis. Con la excepción parcial del rabeprazol, que tiene un importante componente no enzimático, la metabolización corre a cargo del sistema del citocromo P450, principalmente las isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4 (fig. 2)<span class="elsevierStyleSup">2,3,19</span>. La vía del CYP2C19 se utiliza más que la del CYP3A4 y tiene una velocidad cinética diferente. Son muchos los fármacos metabolizados por estas dos isoenzimas, y teóricamente son posibles interacciones múltiples y potencialmente relevantes<span class="elsevierStyleSup">18,20-22</span>. En la práctica, la realidad de tales interacciones se circunscribe al CYP2C19 porque, dada su escasa afinidad por esta vía, para interferir con la vía CYP3A4 son necesarias concentraciones de IBP tan altas que se lo considera irrelevante en situaciones clínicas. Incluso con la vía CYP2C19, mayoritaria en la metabolización de IBP, sólo hay que vigilar su influencia en la fenitoína, la carbamacepina, la warfarina y el diacepam. En todo caso, y como confirma un reciente análisis de los casos registrados por la Food and Drug Administration (FDA)<span class="elsevierStyleSup">23</span>, la repercusión clínica de estas potenciales interacciones es muy limitada, con frecuencias inferiores al 0,1-0,2 por millón de prescripciones, y sin que haya diferencias significativas entre los distintos IBP (tabla 2).</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n20-13095825tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><span class="elsevierStyleItalic">Fig. 2. Papel de las isoenzimas CYP2C19 y CYP3A4 del citocromo P450 en la metabolización hepática de los diferentes inhibidores de la bomba de protones (IBP). La importancia de la contribución relativa de cada isoenzima se representa de forma aproximada por el tamaño de las flechas.</span></p><p class="elsevierStylePara">Todos los IBP se eliminan rápidamente (vida media aproximada de 1 h; tabla 1), lo que hace difícil que se alcancen concentraciones plasmáticas tóxicas, incluso en circunstancias en las que el aclaramiento está reducido. De hecho, aunque en los ancianos o en pacientes con insuficiencia renal o hepática<span class="elsevierStyleSup">24</span> su velocidad de eliminación está sólo ligeramente enlentecida, utilizado a dosis convencionales no se considera necesario modificar la dosificación del IBP, salvo en condiciones graves. Existe un pequeño porcentaje de sujetos (el 1% de la población de color, un 3-6% de la caucásica y un 15-23% de la chino-coreano-japonesa) cuyo metabolismo hepático de los IBP está prolongado como consecuencia de una alteración hereditaria en la isoenzima CYP2C19, que puede llegar a triplicar la vida media plasmática y a multiplicar por 10 la curva de concentración plasmática/tiempo<span class="elsevierStyleSup">25,26</span>. Con pequeñas diferencias (omeprazol > lansoprazol >= esomeprazol > pantoprazol > rabeprazol), esta singularidad metabólica ocurre con todos los IBP y no es específica de este grupo, sino que afecta también a otros agentes terapéuticos como el diacepam o la fenitoína. Aunque disminuida, con las dosis habituales la capacidad metabólica remanente es suficiente para impedir una acumulación excesiva de IBP que, por su escasa toxicidad intrínseca, no se acompaña de fenómenos adversos, por lo que no es necesario reducir las dosis<span class="elsevierStyleSup">18,27</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n20-13095825tab03.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Riesgo de infecciones</p><p class="elsevierStylePara">El ácido gástrico tiene una función fisiológica de barrera para evitar la colonización bacteriana, y su disminución se ha relacionado con la colonización del tubo digestivo alto y una alteración en la flora bacteriana. Los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) tratados con dosis de IBP que logran valores mantenidos de pH intragástrico superiores a 4 tienen un aumento de la carga bacteriana<span class="elsevierStyleSup">28,29</span>. Es difícil evaluar la importancia clínica real de este hecho, pero es cierto que en los últimos años han aparecido estudios que vinculan claramente los fármacos antisecretores con un incremento de infecciones producto de la colonización bacteriana de territorios digestivos, de los que destacan dos: la neumonía por aspiración<span class="elsevierStyleSup">28,30</span> y la diarrea por <span class="elsevierStyleItalic">Clostridium difficile</span><span class="elsevierStyleSup">31</span>. El riesgo se incrementa por 4 en el primer caso y por 2 en el segundo, y aparece tanto con IBP como con antagonistas H<span class="elsevierStyleInf">2</span>, lo que indica que es un efecto relacionado con la acción antisecretora y no es específico de ninguno de los compuestos. Con todo, estas infecciones tienen una baja incidencia en términos absolutos, su control farmacológico es relativamente sencillo y se vincula a la administración de pautas prolongadas de tratamiento en pacientes de edad avanzada y lactantes.</p><p class="elsevierStylePara">Efectos colaterales</p><p class="elsevierStylePara">Los descritos más habitualmente son estreñimiento, náuseas, dolor abdominal, mareo, cefalea y erupción cutánea. Estas manifestaciones son casi siempre transitorias, de intensidad leve y, en general, con escaso significado en la práctica clínica. Su incidencia raramente supera el 3%, aunque aumenta algo con la edad, y su control no condiciona en general reducciones en la dosis. Es poco habitual la aparición de efectos adversos graves, pero se ha descrito episodios de nefritis intersticial y hepatitis tóxica<span class="elsevierStyleSup">27,32</span>. También se ha recogido trastornos oculares relacionados con la administración intravenosa de omeprazol, pero al haberse descrito en población anciana y polimedicada, no se ha podido demostrar una relación causal<span class="elsevierStyleSup">33</span>. La sospecha de mayor mortalidad de causa cardiovascular en pacientes tratados con IBP tenía errores de interpretación. Un análisis más riguroso desestimó atribuirlo a un efecto farmacológico intrínseco, puesto que se consideró consecuencia de un uso inadecuado del IBP para tratar el dolor torácico supuestamente relacionado con el reflujo gastroesofágico, cuando en realidad se debía a enfermedad cardíaca que quedó sin tratamiento<span class="elsevierStyleSup">34</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La infección por <span class="elsevierStyleItalic">H. pylori</span> genera indefectiblemente gastritis crónica de localización predominantemente antral. El uso prolongado de IBP se relacionó inicialmente con un aumento de la extensión de la gastritis, que afecta al cuerpo y el fondo gástrico, y una limitada progresión hacia gastritis atrófica y, excepcionalmente, hacia metaplasia intestinal<span class="elsevierStyleSup">35</span>. Esta evolución no ha sido confirmada y tampoco se acompaña de un mayor riesgo de cáncer gástrico<span class="elsevierStyleSup">8</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Embarazo y lactancia</p><p class="elsevierStylePara">Los síntomas característicos del reflujo gastroesofágico son muy frecuentes durante el embarazo, en especial la pirosis. La refiere cerca del 90% de las mujeres<span class="elsevierStyleSup">36</span> y, aunque puede presentarse en cualquier fase de la gestación, su incidencia suele aumentar conforme avanza, coincidiendo con un menor riesgo teratogénico. Es una norma terapéutica general, que la prudencia marca, evitar la administración de fármacos durante la gestación para preservar al feto de su potencial efecto en él, pero obviamente no se puede dejar de tratar los problemas clínicos relevantes que pueden aparecer, aunque sólo sea por el impacto de los síntomas, como es el caso del reflujo gastroesofágico<span class="elsevierStyleSup">37,38</span>. Desgraciadamente, faltan estudios prospectivos rigurosos sobre la seguridad del tratamiento con IBP en gestantes; los datos disponibles proceden de estudios observacionales y de experimentación animal, que no necesariamente predicen con exactitud la respuesta en humanos. Los IBP son los fármacos más efectivos para tratar los síntomas del reflujo gastroesofágico y en la práctica se utilizan bastante en embarazadas. Con más de mil millones de prescripciones, no se ha constatado formalmente que induzcan teratogenia en humanos, pero la prudencia obliga a seguir manteniendo un mínimo de cautela. Sobre todo con el omeprazol, dado el antecedente de que en estudios animales se encontró cierta capacidad teratogénica y de mortalidad fetal<span class="elsevierStyleSup">39</span>, si bien dichos efectos aparecían con dosis decenas de veces superiores a las empleadas en humanos y el gran volumen de pacientes tratadas hasta el momento no parece sustentarla.</p><p class="elsevierStylePara">La FDA cataloga al omeprazol como categoría C y señala que se debería evitarlo durante la gestación (tabla 3). Por el contrario, el resto de los IBP no tiene esta contraindicación, pues están catalogados como categoría B, que implica un riesgo menor<span class="elsevierStyleSup">36</span>. Aun así, existen grupos de trabajo que aún desaconsejan cualquier IBP para el control de los síntomas en embarazadas, y sustituyen su uso por el de antagonistas H<span class="elsevierStyleInf">2</span> o antiácidos<span class="elsevierStyleSup">40</span>. No deja de ser una propuesta singular, sobre todo en los casos más graves, dada la menor efectividad de estos fármacos y el hecho de que la propia FDA los catalogue con el mismo nivel de riesgo (B) que todos los IBP, menos el omeprazol (tabla 3). Un reciente metaanálisis, con cerca de 600 nacimientos de niños cuyas madres tomaron IBP (incluido omeprazol) durante el primer trimestre, no puso de manifiesto que hubiera riesgo teratogénico<span class="elsevierStyleSup">41</span>. Sin embargo, no hay datos sobre la posibilidad de un efecto de los IBP en los primeros días de embarazo que resulte en un aborto inadvertido para la madre. Un aspecto singular es el control de la aspiración ácida durante el parto o la cesárea; en esta situación, dado lo específico del momento y lo puntual de la dosis, no se tiene reservas a la hora de administrar IBP<span class="elsevierStyleSup">36</span>.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n20-13095825tab04.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara"><img src="2v127n20-13095825tab05.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los IBP no son recomendables durante la lactancia. Aún se desconoce si se eliminan con la leche materna y cuánto. Aunque no inducen alteraciones de relevancia, se ha indicado que podrían tener relación con un menor aumento de peso en el neonato, por lo que se recomienda buscar otras alternativas<span class="elsevierStyleSup">36,38</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Uso pediátrico</p><p class="elsevierStylePara">Es importante señalar que más del 60% de los adultos con ERGE han mostrado algún tipo de síntoma durante la infancia y que su control temprano mejora el pronóstico final<span class="elsevierStyleSup">42</span>. Al igual que en el embarazo, existen pocos estudios clínicos que analicen en profundidad los efectos de los antisecretores en la población pediátrica. La tendencia es presumir que el paciente es un «adulto pequeño», sin tomar en consideración las grandes diferencias entre neonatos y adolescentes. En general, y los IBP no son una excepción, el tratamiento tiende a ser más conservador, pero reproduce las alternativas del adulto<span class="elsevierStyleSup">43,44</span>. La mayoría de los datos publicados hacen referencia a omeprazol y lansoprazol, y la bibliografía es mucho más escasa sobre el resto de los miembros de este grupo farmacológico<span class="elsevierStyleSup">42-47</span>. El uso más frecuente es la ERGE, la úlcera gastroduodenal y la eliminación de <span class="elsevierStyleItalic">H. pylori</span>, sin que se ponga de manifiesto que haya un perfil específico de toxicidad a corto plazo, sólo cefalea, náuseas y diarreas, con la excepción de una evidencia reciente de aumento en la incidencia de infecciones, en particular neumonía y gastroenteritis<span class="elsevierStyleSup">48</span>. En tratamientos más prolongados sí se transmite cierta reserva por los potenciales efectos de la hipergastrinemia, pero después de todos estos años no está sustentado por ninguna casuística específica. Una consideración singular es la actividad del citocromo P450, que se encuentra disminuida en el nacimiento, pero alcanza la del adulto a edad temprana, luego supera dicha actividad durante la infancia y recupera la actividad normal después de la pubertad<span class="elsevierStyleSup">49</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Existen otras diferencias, como cambios de vaciado gástrico o de tránsito intestinal<span class="elsevierStyleSup">50</span>. A pesar de estas variaciones, utilizando dosis ligeramente superiores a las de los adultos (omeprazol, 0,7-2,5 mg/kg/día; lansoprazol, 0,5-1,7 mg/kg/día en niños menores de 2 años, y a partir de esa edad 5-10 o más de 10 mg/día, según tengan pesos inferiores o superiores a 20 kg), no hay consideraciones toxicológicas diferentes de las del adulto. La utilización de fórmulas líquidas en suspensión permite una mejor dosificación pediátrica y debería priorizarse frente a la formulación galénica tradicional. El reflujo gastroesofágico es más frecuente (40-60%) en los lactantes y niños menores de 2 años que en los niños mayores de esta edad o en adultos. Sin embargo, lo más frecuente en esos casos es que se trate de fenómenos de regurgitación alimentaria que se pueden distinguir del reflujo gastroesofágico en sentido estricto por el menor componente ácido. Aun así, el tratamiento con IBP lo mejora en la medida que disminuye el volumen de secreción, pero su tratamiento racional es con medidas posturales y cambios en la fórmula de la leche o la papilla.</p><p class="elsevierStylePara">Conclusiones</p><p class="elsevierStylePara">La experiencia clínica adquirida tras muchos años de uso clínico de los IBP y con tratamientos mantenidos de forma muy prolongada no deja duda sobre la alta efectividad terapéutica de estos agentes, fruto de su potencia inhibitoria del ácido gástrico. De igual manera, hay poca incertidumbre respecto a su seguridad. Todos los IBP comercializados comparten una base química común y no hay grandes diferencias en sus potenciales efectos adversos, ya sea en aspectos relacionados con su administración continuada o en circunstancias relacionadas con situaciones especiales de los pacientes, como la ancianidad, la insuficiencia hepática, la gestación y la lactancia materna y el ámbito pediátrico. Tampoco parecen diferenciarse en la posibilidad de favorecer infecciones oportunistas o en su capacidad de generar interacciones farmacocinéticas con otros fármacos que, en general y cuando se las refiere, son de poca entidad. Nos encontramos ante un grupo de fármacos eficaces y seguros.</p>" "pdfFichero" => "2v127n20a13095825pdf001.pdf" "tienePdf" => true "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec222512" "palabras" => array:4 [ 0 => "Secreción ácida" 1 => "Inhibidores de la bomba de protones (IBP)" 2 => "Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE)" 3 => "Toxicidad" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec222513" "palabras" => array:4 [ 0 => "Acid secretion" 1 => "Proton pump inhibitors (PPI)" 2 => "Acid-related diseases" 3 => "Toxicity" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:1 [ "resumen" => "La importante capacidad inhibitoria de la secreción ácida gástrica de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) los convierte en los fármacos de elección en las enfermedades relacionadas con el ácido. La elevada prevalencia de esas enfermedades y la necesidad de mantener la administración del fármaco durante períodos muy prolongados determinan que este grupo terapéutico sea uno de los de mayor volumen de gasto para el sistema sanitario. Sin embargo, con la enorme generalización de su uso, aún siguen aflorando periódicamente reservas sobre su potencial toxicidad, una opinión basada en una cierta desconfianza sobre la especificidad de su mecanismo de acción y en la sensación consiguiente de que algo tan potente debe conllevar una contrapartida lesiva. Los IBP actúan selectivamente en el eslabón final del proceso de secreción del ácido gástrico, la H+/K+-ATPasa o bomba de protones. Esta enzima representa un paso obligado en el proceso de secreción de H+, y los IBP son muy específicos de la célula parietal, porque para actuar necesitan de un ambiente con unos valores de pH muy bajos, que sólo se dan en el canalículo secretor de esa célula. En el presente artículo se revisa los efectos adversos de los IBP, haciendo especial énfasis en los relacionados con su administración continuada y en ciertas circunstancias relacionadas con situaciones especiales de los pacientes, como la ancianidad, la insuficiencia hepática, la gestación y la lactancia materna y la infancia. Todos los IBP comercializados comparten una base química común y no hay grandes diferencias en sus potenciales efectos adversos, la posibilidad de favorecer infecciones oportunistas o su capacidad de generar interacciones farmacocinéticas con otros fármacos que, en general y cuando se las refiere, son de poca entidad. Tras 2 décadas de uso, se confirma que los IBP son fármacos muy eficaces y seguros." ] "en" => array:1 [ "resumen" => "The significant inhibitory capacity of gastric acid secretion of PPIs makes them the drugs of choice for treating acid-related diseases. 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In the present article, the adverse effects of PPIs are reviewed, with special emphasis on those related to their continued administration and on the special circumstances of patients, as in the case of the elderly, those with liver failure, pregnant and breastfeeding mothers and children. All the PPIs on the market share a common chemical basis and there are no great differences in their potential adverse effects, the possibility of them promoting opportunist infections or their capacity to generate pharmacokinetic interactions with other drugs, which, if occur, are generally insignificant. 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