La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) representa un importante problema de salud en los países occidentales: afecta a unos 16 millones de personas, tiene una incidencia anual del 1% y una elevada morbilidad y mortalidad. Los datos en España indican que es la enfermedad cardiovascular con un mayor incremento de incidencia y prevalencia1,2. Aunque los resultados de los ensayos clínicos difieren de los estudios de práctica clínica, la mortalidad y morbilidad de la ICC correctamente tratada continúan siendo elevadas3-6. Por tanto, la identificación de nuevos factores de riesgo modificables relacionados con la morbilidad y la mortalidad de este grupo de pacientes podría ser la base del desarrollo de nuevas estrategias que logren mejorar su manejo clínico.
Datos recientes han puesto de manifiesto que la anemia ligera-moderada es una afección prevalente en pacientes con ICC7-13 y que la anemia crónica grave se asocia a un incremento del riesgo de presentar ICC14,15. En este sentido, se ha descrito un círculo vicioso entre anemia y progresión de la ICC, y se han postulado diversos mecanismos que podrían, por un lado, justificar la presencia de anemia en pacientes con ICC y, por otro, contribuir a la progresión del síndrome8,12,15.
Un análisis reciente de pacientes incluidos en el estudio SOLVD ha identificado que los valores bajos de hemoglobina son un potente predictor de mortalidad independiente de la disfunción renal16. Diversos estudios recientes indican que la anemia se asocia a una peor situación clínica de los pacientes, mayor riesgo de rehospitalizaciones e incremento de la mortalidad tanto en pacientes con ICC ligera-moderada como avanzada8,11-13,16,17. Sin embargo, hasta la actualidad es limitada la información disponible sobre la relación de la anemia con otros determinantes de la mortalidad y morbilidad, así como su influencia sobre el riesgo de muerte con independencia de otros factores en pacientes con ICC.
En este sentido, merece destacarse que las actuales guías de práctica clínica en ICC no incluyen la anemia como un factor relacionado con la situación clínica y el pronóstico de la enfermedad, ni se contempla como un objetivo terapéutico18,19.
El objetivo de nuestro estudio ha sido analizar la prevalencia de la anemia y su influencia sobre la mortalidad de un grupo de pacientes hospitalizados de forma consecutiva por descompensación de su cuadro de ICC.
Pacientes y método
Población de estudio
En el período comprendido entre 1 de enero de 2000 y el 31 de diciembre de 2002 ingresaron de forma consecutiva en el Servicio de Cardiología de un hospital terciario del noroeste de España 630 pacientes con el diagnóstico de ICC, definida según los criterios modificados de Framingham (criterios mayores: disnea paroxística nocturna, ortopnea, crepitantes pulmonares, ingurgitación venosa yugular, tercer ruido cardíaco, signos radiológicos de congestión pulmonar y cardiomegalia; criterios menores: disnea de esfuerzo, edemas periféricos, hepatomegalia, derrame pleural; el diagnóstico se consideraba positivo al reunirse al menos 2 criterios mayores, o bien un criterio mayor y 2 menores). Los reingresos se excluyeron del presente análisis y sólo se consideró válido el primero ocurrido durante el período de estudio. Además, para la inclusión en el presente análisis era necesaria la existencia de un estudio analítico de la sangre con determinación del hemograma en el momento del ingreso (antes de la realización de cualquier prueba diagnóstica o terapéutica). Al final, la población de estudio la formaban 557 pacientes. Los excluidos por falta de hemograma al ingresar no presentaban diferencias significativas con el resto del grupo. Para la definición de anemia se han utilizado los criterios de la Organización Mundial de la Salud: valores de hemoglobina plasmática < 130 g/l en varones y < 120 g/l en mujeres20.
Se evaluaron los datos demográficos, los factores de riesgo cardiovascular, la etiología de la ICC (definida según los criterios aplicados en una publicación previa)3, la situación clínica, las pruebas complementarias (radiografía de tórax, electrocardiograma, ecocardiograma, cateterismo cardíaco, analítica de sangre) y el tratamiento prescrito al alta. Dos cardiólogos con amplia experiencia en ICC realizaron la selección de los candidatos para su inclusión en el estudio. La variables recogidas se incluían en una base de datos iniciada en el año 2000.
La información acerca de la situación vital de los pacientes se determinó en mayo de 2003 mediante la revisión de los archivos hospitalarios y encuestas telefónicas.
Entre los pacientes en los que no se disponía de datos analíticos o de seguimiento y aquellos en los que esta información se pudo recoger no había diferencias estadísticamente significativas.
Análisis estadístico
Las variables categóricas o dicotómicas se expresan en porcentajes, y para su comparación se ha utilizado la prueba estadística de *2 o el test exacto de Fisher. Las variables continuas se expresan como media (desviación estándar), utilizando el test de la t de Student para la comparación entre grupos.
Se realizaron curvas de supervivencia, utilizando el método de Kaplan-Meier, en el grupo total de pacientes para valorar la asociación de la anemia con la supervivencia, así como para valorar la supervivencia de los pacientes con cuatro niveles equiparables (cuartiles) de hemoglobina, utilizando el test de rangos logarítmicos para valorar las diferencias de supervivencia entre los grupos.
En el análisis multivariado, realizado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, se incluyó la variable anemia ajustada por otras con posible influencia sobre el pronóstico. Los resultantes coeficientes de regresión se utilizaron para estimar los riesgos relativos. La validez de la asunción del modelo de riesgos proporcionales se corroboró mediante el cálculo de las funciones log-log para cada una de las covariables introducidas. El nivel de significación estadística que se consideró fue un valor de p menor de 0,05.
Resultados
La muestra estaba formada por pacientes con una edad media (desviación estándar) de 71,4 (11,7) años, y el 60% de ellos eran varones. Entre las características clínicas y analíticas (tablas 1 y 2) destacaba la prevalencia de hipertensión en el 63% de los casos, cardiopatía isquémica en el 50% y otra cardiopatía (la mayoría de estos pacientes tenía cardiopatía hipertensiva) en el 22% de los pacientes. El estudio ecocardiográfico se realizó en 484 pacientes y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) se pudo determinar en 474 de ellos, entre los cuales el 56% tenía función sistólica (FSVI) deprimida (FEVI < 50%). El 30% estaba en fibrilación auricular y el 69% se encontraba en clases funcionales III-IV de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la hospitalización. El 44,5% estaba anémico en el momento del ingreso y los valores medios de hemoglobina oscilaban alrededor de 130 (79) g/l en el conjunto del grupo (fig. 1). La función renal estaba moderada-gravemente alterada, con una tasa de filtración glomerular (TGF) menor de 60 ml/min/1,73 m2 en el 43% de los pacientes.
Fig. 1. Distribución de la población de estudio en función de los valores de hemoglobina plasmática.
Características de los pacientes con y sin anemia
Aunque desde el punto de vista de la situación clínica no había prácticamente diferencias entre los pacientes con y sin anemia, con excepción de crepitantes pulmonares, que eran más frecuentes en los primeros (el 82 frente al 73%), los pacientes con anemia presentaron una serie de características distintivas (tablas 1 y 2): eran significativamente más ancianos (74 frente a 70 años), con estancia hospitalaria más prolongada (14 frente a 11 días), con una mayor prevalencia de cardiopatía isquémica (el 62 frente al 39%), insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2, el 56 frente al 33%), con unos valores más elevados de velocidad de sedimentación globular (52 frente a 23 mm/h) pero más bajos de colesterol sérico (181 frente a 194 mg/dl). Además, la fibrilación auricular era menos frecuente entre los pacientes con anemia (el 25 frente al 34%) y, consecuentemente, menos frecuente la prescripción de anticoagulantes. También era más baja la prescripción de inhibidores de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA) y de bloqueadores beta a los pacientes con anemia. Por el contrario, la utilización de nitratos y antiagregantes plaquetarios era más frecuente entre este grupo de pacientes. Los valores medios de hemoglobina entre los pacientes con anemia eran de 110 g/l y de 150 g/l entre los que no la presentaban.
Supervivencia
El seguimiento medio ha sido de 1,4 años y se ha podido llevar a cabo en 529 pacientes. Al final del estudio, 114 pacientes habían fallecido, 75 (31,6%) en el grupo de los anémicos y 39 (13,4%) en el grupo de los no anémicos.
La presencia de anemia se asoció con una menor supervivencia en el análisis de Kaplan-Meier. Entre los pacientes que la presentaban, la supervivencia al año fue del 75,5% y la supervivencia media de 2,2 años (intervalo de 2,1-2,4 años), mientras que en los pacientes sin anemia estos datos fueron del 88,7% y de 2,8 años (intervalo de 2,7-2,9 años) (fig. 2). Había una relación inversa entre los valores de hemoglobina y la mortalidad, siendo la media de supervivencia de 2,0, 2,4, 2,8 y 2,9 años (rango logarítmico < 0,0001) para los cuartiles crecientes de los valores de hemoglobina (fig. 3).
Fig. 2. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de los pacientes con y sin anemia.
Fig. 3. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para los cuartiles de los valores de hemoglobina (Hb) en la población de estudio.
En el análisis multivariado ajustado por edad, sexo, etiología, clase funcional, edema alveolar, FSVI, insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2), prescripción de IECA y bloqueadores beta, la presencia de anemia ha demostrado ser el predictor independiente de mortalidad más potente, con un riesgo relativo de 2,55 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,49-4,36; p = 0,001) (tabla 3).
La presencia de anemia se asoció con una menor supervivencia tanto en aquellos con FSVI conservada como en los que la tenían reducida (fig. 4). En el análisis de Kaplan-Meier, entre los pacientes con FSVI conservada, la supervivencia al año y la supervivencia media eran del 72,2% y de 2,2 años (intervalo de 1,9-2,5 años) para aquellos con anemia, y del 90,5% y de 2,9 años (intervalo de 2,7-3,1 años) para los que no la presentaban. La misma relación se observó entre pacientes con FSVI deprimida de nuestra serie: los pacientes con anemia presentaban una supervivencia al año del 84,7%, con una media de supervivencia de 2,3 años (intervalo de 2,1-2,6 años), mientras que en los pacientes sin anemia la supervivencia al año era del 91,3% y la media de supervivencia de 2,9 años (intervalo de 2,7-3,0 años).
Fig. 4. Supervivencia al año del alta de los pacientes hospitalizados por insuficiencia cardíaca con y sin anemia en los subgrupos con función sistólica preservada (FE>=50%) y deprimida (FE < 50%).
Discusión
Los resultados de nuestro estudio demuestran que la anemia es muy prevalente en pacientes hospitalizados por ICC y es un poderoso predictor de la mortalidad en este grupo, con independencia de la función renal y otras posibles variables con influencia sobre el pronóstico, como la edad, el sexo, la clase funcional y la etiología. Hay que tener en cuenta que, debido a la definición de anemia utilizada en este estudio, la prevalencia detectada es ligeramente superior a la observada en otros7,10. Observamos una relación directa entre los valores de hemoglobina y la supervivencia, de forma similar al estudio realizado por Horwich et al13, sin apreciar, como se ha descrito, un incremento de la mortalidad con los valores más elevados8 (efecto J o efecto U). Los pacientes anémicos de nuestra serie mostraban una mayor prevalencia de cardiopatía isquémica y datos de una mayor actividad metabólica (valores inferiores de colesterol e índice de masa corporal [IMC]) y proinflamatoria (valores más elevados de velocidad de sedimentación globular). Estos hallazgos abren nuevas vías para, por un lado, una mejor comprensión de la fisiopatología de la ICC y, por otro, nuevos planteamientos terapéuticos.
La relación entre anemia y pronóstico en pacientes con ICC, insuficiencia renal y diferentes grados de evolución clínica se ha descrito previamente de forma amplia en estudios internacionales21,22 y nuestros resultados amplían los escasos datos nacionales23.
Diversos estudios epidemiológicos recientes han establecido la relación existente entre la mortalidad y los valores plasmáticos de hemoglobina y de hematocrito en pacientes con ICC8,11-13,16,23, en particular con función sistólica deprimida. En el estudio de Framingham se observa además que la anemia es un factor de riesgo para el desarrollo de ICC24. Como ya hemos mencionado, la anemia podría ser un marcador pronóstico en este grupo de pacientes y, además, contribuir de forma directa a la progresión de la enfermedad. Sin embargo, son necesarios más datos para conocer los mecanismos que podrían justificar este tipo de relaciones. Los resultados de nuestro estudio indican que esta relación se mantiene en pacientes hospitalizados por ICC, en los que la presencia de anemia incrementa el riesgo de muerte de forma independiente de otros factores con influencia sobre el pronóstico.
Diversas publicaciones recientes han confirmado la influencia de la anemia sobre la situación clínica, capacidad funcional y mortalidad de los pacientes con ICC. Aunque estas relaciones parecen mantenerse en grupos de pacientes con diferentes grados de evolución clínica de su ICC, la práctica totalidad de los estudios publicados incluyen a pacientes con ICC crónica. En algún caso se ha analizado a pacientes incluidos en ensayos clínicos, como el de Mozaffarian et al8, basado en el estudio PRAISE (The Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation), que incluyó a pacientes con ICC avanzada (clases III y IV de la NYHA) y en el que se observa una mortalidad similar a la descrita en nuestra serie. Horwich et al13 observan, en pacientes enviados para evaluación de un cuadro de ICC avanzada, una prevalencia de anemia y mortalidad tras el primer año de seguimiento del grupo con anemia similar a la de nuestra serie.
La elevada prevalencia de anemia en nuestro grupo de pacientes podría constituir un determinante de la hospitalización por deterioro de su cuadro de ICC y, por otro lado, podría especularse que su corrección contribuiría a la estabilidad clínica, mejoría funcional y reducción de la mortalidad de este grupo de pacientes. Diversas publicaciones han observado una mejoría funcional de los pacientes con ICC y anemia tratados con eritropoyetina9,25,26; sin embargo, hasta la actualidad los datos son limitados y no disponemos de información sobre la influencia de dicho tratamiento sobre la mortalidad.
La anemia en pacientes con ICC, como en otras enfermedades crónicas, podría ser consecuencia de un estado proinflamatorio y estar mediada por valores elevados de citocinas circulantes27,28. Del mismo modo, al igual que en otras situaciones de anemia crónica, los valores de eritropoyetina plasmática se encuentran elevados en pacientes con ICC crónica y anemia29. Por otro lado, la desnutrición podría desempeñar un papel relevante en la génesis de la anemia16,30 en pacientes con ICC. Así, se han descrito menores concentraciones plasmáticas de albúmina y un menor IMC en pacientes anémicos13. El estado hipercatabólico observado en pacientes con ICC podría explicar la relación entre mortalidad y anemia, aunque en diversas publicaciones se observa que la influencia de la anemia sobre el pronóstico es independiente del IMC y de los valores de albúmina. Nosotros observamos que los pacientes con anemia hospitalizados por ICC muestran cifras de colesterol plasmático y de IMC menores que los pacientes sin anemia, aunque en el caso del IMC la diferencia no alcanza la significación estadística. Si bien la relación entre la anemia y el colesterol plasmático en pacientes con ICC puede ser de naturaleza multifactorial, pensamos que el aumento del metabolismo descrito en estos pacientes puede constituir el determinante principal de esta relación. Por otro lado, la velocidad de sedimentación y el recuento de leucocitos eran más elevados.
La anemia en pacientes con ICC podría ser un reflejo de la hemodilución que pueden presentar estos pacientes. Los resultados de un estudio reciente indican que la anemia asociada a hemodilución en pacientes con ICC parece asociarse a un peor pronóstico que la anemia real31, aunque se trata de un estudio con un número de pacientes muy escaso. Nosotros no conocemos la proporción de pacientes que presentan ambos tipos de anemia, aunque es posible que el componente de hemodilución tenga un papel relevante, ya que la congestión era la causa del ingreso hospitalario en la mayoría de los casos.
Desde un punto de vista fisiopatológico es posible la existencia de una relación directa entre anemia, isquemia miocárdica y mortalidad en pacientes con ICC. La presencia de cardiopatía isquémica podría aumentar la vulnerabilidad cardíaca a la anemia; por otro lado, la anemia en pacientes con ICC podría predisponer a la isquemia miocárdica, miocardio aturdido, apoptosis y necrosis. Por otra parte, el tratamiento antiagregante utilizado en los pacientes isquémicos puede causar anemia por pérdidas gastrointestinales de sangre. Merecen destacarse los resultados de un estudio en el que la transfusión sanguínea en pacientes con infarto de miocardio y hematocrito inferior al 33% redujo de forma significativa la mortalidad a los 30 días32. En línea con estos resultados, nosotros observamos una mayor prevalencia de cardiopatía isquémica en los pacientes con anemia (un 62,5 frente al 39,2%), y no hay datos de mayor gravedad del cuadro clínico de ICC en el grupo con anemia.
La disfunción renal ha demostrado relacionarse con el pronóstico de pacientes con ICC y cumple un papel central en la fisiopatología de la anemia33,34. Aunque la anemia ha demostrado relacionarse con marcadores plasmáticos de insuficiencia renal (nitrógeno ureico y creatinina)13 y la TFG, en diversas publicaciones el incremento del riesgo de muerte asociado a la anemia es independiente de la función renal y otros marcadores pronósticos en la ICC11-13,16. Sin embargo, merecen destacarse los resultados de un estudio en pacientes con insuficiencia renal e ICC en los que la normalización del hematocrito mediante tratamiento con eritropoyetina y hierro se asoció a una tendencia a mayor riesgo de muerte y a tener un infarto de miocardio durante el seguimiento (riesgo relativo: 1,3; IC del 95%, 0,9-1,9; p = NS)35. Nuestros resultados indican también la existencia de una relación entre anemia e insuficiencia renal en pacientes con ICC. En el grupo de pacientes con anemia los valores plasmáticos de creatinina fueron mayores, aunque sin alcanzar la significación estadística, mientras que la TFG fue significativamente menor.
Respecto a las limitaciones de nuestro estudio, hay que tener en cuenta que los resultados se limitan a una serie de pacientes hospitalizados con ICC en un servicio de cardiología; por tanto, deben extrapolarse con cautela al grupo global de pacientes con este síndrome. Por otro lado, se refieren a la mortalidad total, desconocemos las causas de mortalidad y tampoco conocemos el número de rehospitalizaciones y sus causas durante el seguimiento. Consideramos el valor de la hemoglobina y el hematocrito de la analítica practicada al ingreso del paciente, y desconocemos la influencia de los cambios en los valores de estos parámetros a lo largo del período de seguimiento. Por último, no disponemos de datos exactos acerca de la causa de la anemia, por lo que la asociación observada con diferentes variables debe valorarse como una posible hipótesis del mecanismo fisiopatológico.
Concluimos que la anemia es muy prevalente en pacientes hospitalizados por ICC, su origen es posiblemente multifactorial y es un poderoso determinante de la mortalidad en este grupo de pacientes. Los resultados de nuestro estudio señalan la necesidad de investigación futura sobre la etiología, prevención y tratamiento de la anemia en pacientes hospitalizados con ICC, así como de estudios aleatorizados con un diseño adecuado para determinar si la prevención y el tratamiento de la anemia reducen la mortalidad en este grupo de pacientes.
