Las enfermedades hepáticas constituyen una carga de enfermedad muy importante para nuestro sistema sanitario, tanto por su alta prevalencia como por su morbimortalidad asociada. La hepatitis C se ha considerado la principal causa de enfermedad hepática en los últimos 30 años, pero gracias al efectivo tratamiento antiviral directo y a las estrategias de cribado, actualmente su peso ha disminuido notablemente. La infección por virus de la hepatitis B sigue afectando a casi el 0,7% de la población española, mientras que la enfermedad hepática alcohólica (EHAlc) y la enfermedad hepática metabólica grasa (EHmet) se han constituido como los principales problemas de salud hepática en nuestro medio. Las hepatitis virales cuentan con biomarcadores considerados pruebas diagnósticas de referencia. En el caso de la hepatitis C, la detección de anticuerpos y el ARN-VHC; y en el caso de la hepatitis B, la detección del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (AgHBs) y el ADN del VHB. En cambio, para la EHAlc y EHmet no disponemos de biomarcadores diagnósticos. En ambas entidades, se ha constatado que el principal factor pronóstico es el estadio de fibrosis hepática. Por ello, en el momento actual, la detección de enfermedades hepáticas prevalentes ocultas se basa en la identificación precoz de poblaciones en riesgo de desarrollar fibrosis avanzada. Para la sospecha de EHAlc se puede utilizar la triple A (AAA): Anamnesis, Alcohol Use Disorders Identification Test - Consumption (AUDIT-C) y Alcoholic Liver Disease/Nonoalcoholic Fatty Liver Disease Index (ANI), mientras que para la sospecha de EHmet se tendrá en cuenta la presencia de alguna comorbilidad metabólica, especialmente la obesidad, síndrome metabólico y la diabetes mellitus tipo 2 (DM-2). En pacientes en los que se sospecha EHmet o EHAlc, incluso con transaminasas persistentemente normales, se utilizarán métodos de valoración de la fibrosis no invasivos bioquímicos, tanto basados en parámetros de rutina clínico-analíticos como en scores registrados, así como métodos de imagen, destacando la elastografía de transición (ET) y de onda de cizallamiento (fig. 1).
Algoritmo de detección y derivación de enfermedades hepáticas prevalentes (hepatitis B, hepatitis C, enfermedad alcohólica y esteatosis hepática metabólica).
AAA: anamnesis; AUDIT, ANI; D1P: diagnóstico en un solo paso; ELF: European Liver Panel; ET: elastografía transitoria; HFS: Hepamet Fibrosis Score; NFS: NAFLD Fibrosis score.
El presente consenso pretende definir una Guía de Práctica Clínica para fomentar la detección de enfermedades hepáticas prevalentes ocultas, más allá de la consulta de hepatología, en consultas de atención primaria, endocrinología, nutrición y diabetes, cardiología, neurología y medicina interna, así como en consultas de enfermedad inflamatoria intestinal, reumatología y dermatología. En dichos servicios la prevalencia de enfermedad hepática constituye una carga asistencial adicional que no puede menospreciarse, representando un problema de salud de primera magnitud. Como punto de partida, aportamos la visión de la hepatología española, como propuesta para mejorar la detección y derivación de la enfermedad con la vocación de extenderlo tras futuros consensos a toda la sociedad. Además, es necesaria la instauración de circuitos basados en la formación de los profesionales, disponibilidad de herramientas diagnósticas y comunicación fluida con la consulta de hepatología que garanticen una actividad asistencial de calidad que finalmente redunde en la mejoría de la salud de los ciudadanos (tabla 1).
Resultado de la valoración de las recomendaciones del consenso por parte de los socios de la AEEH (n = 89)
| Pregunta | De acuerdo% | En desacuerdo% | Ni de acuerdo ni en desacuerdo% |
|---|---|---|---|
| 1 | 92,1 | 3,4 | 4,5 |
| 2 | 78,7 | 3,4 | 16,9 |
| 3 | 96,6 | 1,1 | 2,2 |
| 4 | 93,3 | 1,1 | 5,6 |
| 5 | 100 | 0 | 0 |
| 6 | 100 | 0 | 0 |
| 7 | 84,3 | 2,2 | 12,4 |
| 8 | 78,7 | 5,6 | 15,7 |
| 9 | 85,4 | 0 | 12,4 |
| 10 | 77,5 | 3,4 | 19,1 |
| 11 | 92,1 | 2,2 | 5,6 |
| 12 | 93,3 | 0 | 6,7 |
| 13 | 67,4 | 9 | 22,5 |
| 14 | 78,7 | 15,7 | 5,6 |
| 15 | 95,5 | 1,1 | 2,2 |
| 16 | 57,3 | 13,5 | 21,3 |
| 17 | 58,4 | 14,6 | 24,7 |
| 18 | 65,2 | 7,9 | 22,5 |
| 19 | 83,1 | 3,4 | 13,5 |
El consenso se ha elaborado, bajo el auspicio de la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH), con la colaboración de un panel de expertos nacionales. Para la elaboración de este documento se establecieron grupos de trabajo, elaborando diferentes preguntas PICO que fueron primeramente discutidas y consensuadas para finalmente proponer el grado de recomendación y nivel de evidencia que fueron votados mediante el método Delphi.
El presente documento tiene como objetivo proponer recomendaciones sobre la detección de las enfermedades prevalentes ocultas, como la EHmet, la EHAlc o las hepatitis virales, y tratar de responder preguntas claves para la práctica clínica diaria. Además, intenta dar respuesta a cómo abordar la detección, seguimiento y derivación a hepatología de estas enfermedades hepáticas prevalentes, así como impulsar la detección y el diagnóstico de la hepatitis C en poblaciones de riesgo para cumplir el objetivo de la Organización mundial de la Salud (OMS) de eliminar la hepatitis C en el año 2030.
Las recomendaciones de esta guía se han establecido de acuerdo con los niveles de evidencia: A (alto), B (moderado), C (bajo) y grado de recomendación: Fuerte (1), Débil (2). Además, se ha añadido el porcentaje de participantes que avalan cada una de las tres respuestas a cada pregunta sobre un plantel de hepatólogos con especial dedicación a la práctica clínica en las enfermedades hepáticas prevalentes.
Pregunta 1. ¿Está justificada la búsqueda y detección de hepatopatías ocultas en la población general adulta de nuestro país?Respuesta 1: Sí. Puede existir más de un millón de personas con fibrosis hepática significativa (F≥2) en nuestro país, de ellos, uno de cada 6 con cirrosis hepática. Se deben cribar pacientes en riesgo de fibrosis avanzada como obesidad, diabetes, hiperlipidemia, hipertensión arterial, síndrome metabólico (SMet) o consumo perjudicial de alcohol. Se debe solicitar serología viral B y C en todas las personas mayores de 40 años.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 2
Se estima que existen entre 165.000-188.000 pacientes con cirrosis en nuestro país1,2. Esta población, comparada con la población general ajustada por género y edad, tiene más comorbilidad y utiliza más frecuentemente recursos de salud, incluyendo visitas a consultas y hospitales3. Se calcula que la prevalencia de fibrosis significativa, valorada mediante ET≥9kPa, en la población española es del 3,6%, lo que supone alrededor de 1.180.000 pacientes. Los estudios de base poblacional demuestran que el sexo masculino, la obesidad central, la presencia de DM-2, los niveles elevados de triglicéridos, el HDL-colesterol bajo, y el cociente alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa (AST/ALT) elevado se asocian de forma independiente a mayor rigidez hepática, tanto en pacientes con consumo perjudicial de alcohol, hepatitis crónica viral por virus de la hepatitis (VHB) o C (VHC) como en pacientes con EHmet. Por tanto, dada la importante carga de enfermedad se debe promover la detección de enfermedades hepáticas prevalentes.
Pregunta 2. ¿Es coste-eficaz la búsqueda y la detección de las hepatopatías prevalentes ocultas en la población general?Respuesta 2: Sí. La detección de hepatopatías silentes es beneficioso en términos coste-efectividad en un escenario de baja prevalencia de cirrosis como en nuestro país, donde la EHMet es la etiología más prevalente.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 2
Es conceptualmente atractivo promover la detección precoz de una enfermedad potencialmente grave con serias complicaciones como es la cirrosis. Cómo en toda propuesta de cribado poblacional, el método a implantar debe ser coste-efectivo y la detección de los casos debe traducirse en una intervención que modifique el curso natural de la enfermedad. Los métodos no invasivos (incluyendo la ET) han demostrado ser coste-efectivos para el cribado de fibrosis hepática y especialmente útil en atención primaria4. No existe, por el momento, un tratamiento específico para revertir la fibrosis avanzada y la cirrosis, más allá del tratamiento etiológico. Los beneficios de la intervención terapéutica no son cuestionables en hepatopatías crónicas virales B y C. No obstante, se podría pensar que, en las hepatopatías más prevalentes, como la EHmet y la EHAlc, dichos beneficios no están definidos. En un estudio reciente se analiza mediante modelización tres escenarios, de prevalencia de cirrosis baja, intermedia y alta, 0,27, 2 y 4%, respectivamente. Encuentra que, en un escenario de baja prevalencia, el índice de fibrosis 4 (Fib-4) seguido de ET, resonancia magnética (RM) o biopsia hepática son estrategias coste-efectivas y con alta exactitud diagnostica, sin embargo, el Fib-4+ET es el más barato y la relación de coste-eficacia incremental (ICER) de Fib-4+RM es más bajo que el de Fib-4+biopsia hepática5.
Hay que resaltar que la detección de EHAlc permite la puesta en marcha de una intervención para eliminar el consumo de alcohol6. De hecho, en pacientes con hepatopatía alcohólica, la abstinencia es el factor pronóstico más determinante de supervivencia7. Además, en pacientes con EHmet y fibrosis está indicado iniciar dieta y ejercicio físico con el objetivo de perder peso, el cual se acompaña de una mejoría de la enfermedad hepática pudiendo conseguir la resolución de las lesiones de esteatohepatitis y la regresión de la fibrosis8. Por otro lado, se ha demostrado una relación bidireccional entre la progresión de la fibrosis en la EHmet y los factores de riesgo cardiovascular como el desarrollo de DM-2 y la hipertensión arterial. Además, la fibrosis avanzada se ha asociado independientemente con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares9 al tiempo que los trastornos metabólicos promueven la progresión de la fibrosis. Sin olvidar que el control de las comorbilidades asociadas a la EHmet impacta en la historia natural de la enfermedad, tanto al disminuir los eventos cardiovasculares, como a una potencial disminución del riesgo de cáncer de hígado ligado al efecto preventivo de fármacos como la metformina y estatinas observado en estudios poblacionales, lo que avala la necesidad de la detección precoz y su potencial coste-efectividad10–12.
Pregunta 3. ¿Se debe recomendar a las administraciones públicas una mayor cooperación en la prevención de factores de riesgo de las enfermedades hepáticas prevalentes?Respuesta 3: Sí, la administración puede legislar de forma que genere un impacto relevante en las enfermedades hepáticas prevalentes. Puede definir el precio mínimo por unidad de alcohol, modular los impuestos para favorecer dietas saludables, promover hábitos de vida saludables y diseñar un programa de eliminación de las hepatitis virales.
Nivel de evidencia: C
Grado de recomendación: 2
La causa más frecuente de trasplante hepático en la Unión Europea es la hepatopatía alcohólica13. Algunas intervenciones como la implantación del precio mínimo por unidad, los impuestos directos al alcohol o una combinación de ambos, se han traducido en una disminución de la mortalidad relacionada con el alcohol14. Esta intervención no precisa de un cribado poblacional para ser efectiva globalmente, pero por sí sola no sería suficiente. La implantación de políticas que favorezcan una dieta equilibrada y una forma de vida saludable mediante la promoción del ejercicio físico, como carriles bici, áreas peatonales, recreativas y deportivas, la incentivación del trasporte público, el impuesto a las bebidas azucaradas, grasas saturadas y disminución del IVA a los componentes de la dieta mediterránea pueden favorecer la salud global y específicamente disminuir la incidencia de EHmet15.
Por otra parte, la implicación y el esfuerzo de las administraciones públicas en la eliminación de la hepatitis C ha supuesto que España sea uno de los países que más ha avanzado en conseguir los objetivos marcados por la estrategia global establecida por la OMS para acabar con las hepatitis virales como problema de salud pública en el año 2030. Este objetivo implica poner en práctica un amplio número de recomendaciones, que podemos agrupar en cinco grandes categorías: 1) cribado etario de hepatitis C; 2) simplificación del diagnóstico (diagnóstico en un solo paso y diagnóstico en el punto de atención del paciente); 3) simplificación del tratamiento y mejora de los circuitos asistenciales; 4) medidas de política sanitaria; y, finalmente 5) establecimiento de indicadores de eliminación de la hepatitis como se recoge en la Guía de la AEEH sobre eliminación de la hepatitis C16.
Pregunta 4. ¿Se debe promover que la búsqueda activa y la detección de enfermedades hepáticas prevalentes ocultas se lleve a cabo fundamentalmente en atención primaria?Respuesta 4: Sí. La atención primaria es el escenario ideal para promover la búsqueda activa y detección de pacientes con hepatopatías, al ser el punto de entrada al sistema sanitario y el ámbito clínico de manejo de los pacientes en riesgo.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 2
La atención primaria es el espacio asistencial ideal para la búsqueda activa de pacientes en riesgo de presentar fibrosis hepática, sobre todo en pacientes, con consumo perjudicial de alcohol, con SMet, obesidad y diabetes, y pacientes en riesgo de sufrir hepatopatías virales. En estas poblaciones de riesgo3 se debe promover el cribado de fibrosis hepática mediante la utilización de índices no invasivos bioquímicos, elastografía o el estudio de la serología de hepatitis B y C, así como el diagnóstico en un solo paso17.
Existen múltiples algoritmos que han intentado utilizar marcadores serológicos de manera secuencial para poder identificar pacientes con EHmet y fibrosis en atención primaria18. En pacientes con sospecha de EHmet, se recomienda solicitar un estudio no invasivo mediante los índices de fibrosis hepática como Fib-4, hepamet fibrosis score (HFS) o Non Alcoholic Fatty Liver Disease fibrosis score (NFS) para detectar fibrosis19. En el caso de la hepatitis C, se recomienda el diagnóstico en un solo paso, es decir, detección de anticuerpos anti-VHC y evaluación de la carga viral en aquellos que sean positivos con una única muestra de sangre. Para la hepatitis B se debe solicitar el AgHBs. Finalmente, se debe descartar consumo abusivo de alcohol mediante la anamnesis, AUDIT-C e índice ANI.
Pregunta 5. ¿Es clínicamente suficiente detectar fibrosis hepática avanzada mediante métodos no invasivos bioquímicos en las enfermedades hepáticas prevalentes ocultas como EHmet y EHAlc?Respuesta 5: Sí, para el cribado, la detección de datos de sospecha de fibrosis avanzada en las enfermedades hepáticas prevalentes puede ser el criterio más adecuado para la toma de decisiones en EHmet y EHAlc. En las hepatitis virales se investigará además la serología y carga viral.
Nivel de evidencia: A
Grado de recomendación: 1
Las enfermedades hepáticas prevalentes se han de dividir en dos grupos: virales y no virales. En las enfermedades virales más prevalentes, como la hepatitis B o la C, la detección de fibrosis mediante métodos bioquímicos es útil pero son los marcadores serológicos de infección viral, como la serología y la cuantificación de la carga viral, los métodos de elección para la búsqueda y detección de las hepatitis virales20,21. En el caso de las enfermedades no virales (EHmet y EHAlc), la evaluación de la fibrosis mediante métodos bioquímicos se considera la opción más adecuada de cribado debido a que la fibrosis es el principal factor pronóstico y la diana terapéutica22. Además, en pacientes con sospecha de fibrosis avanzada se debe indicar la derivación al hepatólogo para confirmar el diagnóstico, plantear el seguimiento y la propuesta terapéutica23. Por otro lado, además de la evaluación de la fibrosis, es necesario profundizar en la evaluación de las posibles enfermedades metabólicas implicadas en la aparición de EHmet para poder controlar mejor la enfermedad hepática24.
Pregunta 6. ¿Está aumentada la prevalencia y la morbilidad de la EHmet en pacientes con diabetes?Respuesta 6: Sí. La prevalencia y gravedad de la EHmet es superior en los pacientes con diabetes.
Nivel de evidencia: A
Grado de recomendación: 1
La prevalencia de EHmet aumenta en paralelo a la prevalencia de SMet, obesidad y DM225. Entre los pacientes con DM2, la prevalencia de EHmet se estima en un 40-70%, y la prevalencia de esteatohepatitis del 22%26. La prevalencia de DM2 en la población española es del 13,8%, por tanto, se estima que el porcentaje de personas con esteatohepatitis ligada a DM2 sería superior al 2,5% de la población española.
Por otra parte, la resistencia a la insulina de estos pacientes con DM2 se relaciona con la fibrosis hepática (odds ratio [OR]: 1,53: IC 95%: 1,1-2,2; p=0,026)27. La detección y diagnóstico precoces de EHmet y fibrosis en pacientes con DM2 podrían mejorar el pronóstico de estos pacientes. En la mayoría de los estudios previos, los pacientes con EHmet y DM2 tienden a presentar fibrosis avanzada28. En un metaanálisis reciente, se demuestra que la DM2 se relaciona con una mayor incidencia de eventos hepáticos graves (cirrosis, complicaciones y mortalidad) (HR: 2,25; IC 95%: 1,83-2,76; p<0,001). Este estudio, que evaluó los datos de 12 trabajos, con 22,8 millones de pacientes seguidos durante 10 años (IQR: 6,4-16,9), demostró también que la obesidad influye aunque con menor HR. La aplicación de índices no invasivos a los pacientes con DM2, usando secuencialmente el índice de esteatosis fatty liver index (FLI) y de índices de fibrosis como el índice Fib-4, llevaría a la remisión a consulta de hepatología del 13,4% de los pacientes. Además, se ha demostrado que el 10% de los pacientes con DM-2 tiene una ET>10kPa y que el 5% tiene fibrosis avanzada en la biopsia hepática, por lo que es obligada la evaluación de la fibrosis hepática en esta población de riesgo29.
Pregunta 7. ¿Se debe investigar la presencia de una enfermedad hepática en pacientes con enfermedades dermatológicas inmunomediadas?Respuesta 7: Sí. En los pacientes con enfermedades dermatológicas inmunomediadas se debe hacer una valoración y seguimiento de una posible enfermedad hepática crónica.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 2
La prevalencia de enfermedad hepática crónica y, en concreto, de EHmet es mayor en pacientes con enfermedades inmunomediadas, y en concreto, en enfermedades dermatológicas como la psoriasis y la hidradenitis supurativa. La psoriasis es una enfermedad crónica que frecuentemente se ha relacionado con factores de SMet. La prevalencia y gravedad de EHmet es significativamente mayor en los pacientes con psoriasis30. Así mismo, los pacientes con psoriasis y EHmet tienen mayor probabilidad de presentar SMet y psoriasis más grave (incluso con afectación articular)31. Los factores que se asocian con EHmet son: el perímetro abdominal, el índice de actividad y gravedad de psoriasis (PASI), la alteración de las transaminasas, la presencia de hipertensión arterial y el hábito tabáquico32. Por lo que, en todos los pacientes con psoriasis sería recomendable realizar cribado de EHmet. La ausencia de daño hepático en una primera ocasión no excluye su aparición a lo largo de los años. Por ello, en estos pacientes está indicada la valoración periódica de la función hepática mediante métodos no invasivos de detección de fibrosis33. Un documento de posicionamiento reciente recomienda que la elastografía transitoria debe considerarse como una investigación de rutina en la monitorización del tratamiento con metotrexato, repitiéndose cada 3 años si kPa<7,5 y anualmente si kPa>7,5. Así mismo, debe considerarse la biopsia hepática en aquellos pacientes con un kPa>9,534. Por último, los pacientes con hidradenitis supurativa también presentan mayor prevalencia de EHmet, independientemente de los factores de riesgo metabólicos 35, por lo que se debe realizar cribado de EHmet en este subgrupo de pacientes.
Pregunta 8. ¿Se debe investigar una enfermedad hepática crónica en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal?Respuesta 8: Sí, la enfermedad hepática crónica y en concreto la EHmet es más prevalente en pacientes con EII y podría impactar negativamente en su pronóstico.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 2
La EHmet es la causa más frecuente de aumento de transaminasas en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). En un metaanálisis diseñado para determinar la prevalencia de EHmet entre los pacientes con EII e identificar los posibles factores de riesgo asociados en este subgrupo de pacientes se observó una prevalencia global del 32%, aunque con gran heterogeneidad36. De hecho, la mayoría de los estudios han empleado la ecografía abdominal para diagnosticar EHmet, que, como es sabido, tiene una precisión limitada. En algunos estudios se ha evidenciado que el incremento del índice de masa corporal es el factor predictor más importante de fibrosis significativa. Por otra parte, la EHmet se asocia con importante morbilidad en la EII, y, en pacientes hospitalizados, conduce a tasas de mortalidad dos veces superior que en aquellos pacientes que presentan únicamente EII37. Es sabido que la EHmet favorece la toxicidad hepática secundaria a fármacos y viceversa. Los factores asociados con EHmet entre los pacientes con EII son: mayor edad e índice de masa corporal, presencia de DM-2, duración de la EII e historia previa de resección intestinal. Dada la elevada prevalencia de EHmet entre los pacientes con EII, se debería realizar cribado de la enfermedad hepática en los pacientes que presenten estas comorbilidades (además de otros componentes de SMet)38 o los que se encuentren en tratamiento con fármacos que favorecen la aparición de esteatosis hepática. Para ello, se ha propuesto estudiar la presencia de esteatosis hepática mediante ecografía abdominal y marcadores no invasivos como FLI. En algunos estudios se ha planteado utilizar la ET junto con la medida del parámetro de atenuación controlada (CAP). En los pacientes con evidencia de esteatosis hepática, se debe descartar la presencia de fibrosis avanzada. Si ésta se descarta, se debe reevaluar al paciente de forma periódica (cada 2-3 años) y si se diagnostica fibrosis avanzada se debe derivar al paciente con EII al hepatólogo39.
Pregunta 9. ¿Está aumentada la frecuencia de enfermedad hepática crónica en las enfermedades de patogenia inflamatoria o inmunológica?Respuesta 9: Sí, la prevalencia de hepatopatía crónica está aumentada en estas enfermedades tanto por mecanismos inmunológicos como inflamatorios o por hepatotoxicidad.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 2
La alteración de la función hepática ocurre hasta en un 60% de las enfermedades de origen inflamatorio o inmunológico y es causada tanto por mecanismos inmunológicos e inflamatorios como por toxicidad por fármacos. En la mayoría de las ocasiones, esta alteración es aguda y se manifiesta por un aumento de las transaminasas, siendo secundaria a hepatotoxicidad o a la actividad inflamatoria de la propia enfermedad. La enfermedad hepática crónica puede estar presente hasta en un 30% de las enfermedades reumatológicas de origen inmunológico40, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide41 y el síndrome de Sjögren42. En este contexto, la enfermedad hepática puede tener una patogenia autoinmune (hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria), viral (VHC) o metabólica (EHmet) en proporción variable según cada tipo de enfermedad. En relación con las vasculitis sistémicas, la infección por el VHB se asocia a la panarteritis nodosa, y por los VHC y VHB a la vasculitis crioglobulinémica. La incidencia de EHmet es particularmente alta en la artritis reumatoide en la que se duplica el riesgo y en enfermedades reumatológicas no inmunológicas como la gota y la fibromialgia43.
Pregunta 10. ¿Se debe investigar la presencia de una enfermedad hepática prevalente en pacientes con un trastorno mental grave?Respuesta 10: Sí. En los pacientes con un trastorno mental grave se debe hacer una valoración y seguimiento de una posible enfermedad hepática crónica tanto alcohólica como metabólica o por hepatitis C.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 2
El trastorno mental grave (TMG) se define como “un grupo de personas heterogéneas, que sufren trastornos psiquiátricos graves que cursan con alteraciones mentales de duración prolongada, que conllevan un grado variable de discapacidad y de disfunción social, y que han de ser atendidas mediante diversos recursos sociosanitarios de la red de atención psiquiátrica y social”. En pacientes con trastornos psicoafectivos se ha demostrado una prevalencia incrementada de hepatitis C44; así como un marcado incremento de la probabilidad de desarrollar una EHmet45. No obstante, en estos pacientes las comorbilidades y el uso de fármacos con potencial hepatotóxico son frecuentes. Por tanto, se recomienda el cribado de hepatitis C, EHmet y EHAlc en pacientes con trastorno mental grave.
Pregunta 11. ¿Son útiles los métodos bioquímicos basados en índices no invasivos clínicos-analíticos en la detección de enfermedades hepáticas prevalentes ocultas relacionadas con la esteatosis hepática?Respuesta 11: Sí. Existen métodos bioquímicos sencillos y validados que permiten diferenciar qué pacientes tienen esteatosis hepática y si ésta puede estar asociada a alteración metabólica o consumo etílico.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 1
La detección de enfermedad hepática crónica se puede llevar a cabo mediante métodos bioquímicos (índices no invasivos basados en variables clínico-analíticas) fiables y validados46. Existen, al menos, 5 índices que permiten el diagnóstico de esteatosis hepática: FLI, índice triglicéridos glucosa (TyG), hepatic steatosis index (HSI), NFS y el índice de adiposidad visceral (VAI) (los 4 primeros se pueden calcular en https://www.mdapp.co/hepatology/). Estos métodos utilizan parámetros clínicos (sexo, índice de masa corporal, perímetro de cintura, SMet, DM-2) y/o analíticos (triglicéridos, gamma-glutamil tansferasa (GGT), insulina, transaminasas, glucemia). La seguridad diagnóstica es satisfactoria con áreas bajo la curva de 0,80-0,92, con elevado valor predictivo positivo (99%) y aceptable sensibilidad (61-80%)47. Su principal limitación reside en su incapacidad de distinguir diversos grados de esteatosis. En pacientes con esteatosis hepática se ha de investigar si la causa es metabólica o alcohólica. Ante una esteatosis, el índice ANI presenta alta fiabilidad en distinguir si su origen es por alcohol o metabólico48. Igualmente, sus variables son sencillas (peso, talla, sexo, transaminasas y volumen corpuscular medio) y resulta fácilmente calculable (anexo I). Los resultados son válidos incluso tras 6 meses de abstinencia. Una puntuación negativa hace improbable el origen alcohólico, pero un resultado positivo, no descarta la existencia de síndrome metabólico asociado. Los marcadores de esteatosis empleados junto con los test bioquímicos de fibrosis son útiles para determinar el origen metabólico de la afectación hepática en las estrategias de cribado, mientras que el AUDIT y ANI definen la relevancia del alcohol en la enfermedad hepática.
Pregunta 12. ¿Es diferente el rendimiento diagnóstico de los índices no invasivos clínico-analíticos en la detección de fibrosis hepática en las enfermedades hepáticas prevalentes ocultas de diferentes etiologías?Respuesta 12: Sí, los métodos consiguen mejores resultados en las enfermedades en los que han sido desarrollados. HFS es superior al Fib-4 en la detección de EHmet. El Fib-4 es un método excelente en hepatitis virales. En EHAlc estos métodos no están suficientemente validados.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 2
Los índices FibroTest, Fib-4 y APRI se han estudiado en población general, mostrando una prevalencia de fibrosis ≥F2 de 2,8% y de cirrosis del 0,3-1,4%49. La mayoría de los índices no invasivos para la detección de fibrosis (Fib-4, Aspartate aminotransferase to platelet ratio index [APRI], FibroTest, Enhanced Liver Fibrosis [ELF], Fibrometer) aunque se han desarrollado para la hepatitis C, se han validado en otras enfermedades hepáticas crónicas como la hepatitis B, EHAlc o EHmet. En general, todos ellos destacan por su fiabilidad en la detección de fibrosis avanzada/cirrosis (áreas bajo la curva 0,80-0,94) y elevado valor predictivo negativo (>90%)50. Respecto a la hepatitis B, los índices APRI, ELF y Fib-4 tienen capacidad diagnóstica limitada para detectar fibrosis significativa y no reflejan bien los cambios en la fibrosis51. Así, con Fib-4<1,45 o con APRI<0,5 se puede descartar fibrosis significativa con AUROC 0,78 y 0,74 respectivamente, lo que es una capacidad predictiva subóptima (AUROC a partir de 0,85). En hepatitis virales, los índices de pago como ELF, FibroTest, Fibrometer y Fibroscore que están patentados, suponen un gasto y están menos accesibles, y no compensan los ligeramente mejores resultados que ofrecen respecto a los índices gratuitos52.
Los índices NFS o HFS están desarrollados específicamente para EHmet.. En población de paceintes con EHmet en riesgo de fibrosis avanzada, los mejores resultados se obtienen con HFS6 (https://www.hepamet-fibrosis-score.eu/, anexo I), con un área bajo la curva en la detección de fibrosis avanzada/cirrosis de 0,85, superior a Fib-4 y NFS (0.80), y menor número de pacientes con resultados indeterminados (20 frente al 30%)53. El uso combinado de HFS, NFS y Fib-4 permite una correcta exclusión de pacientes sin fibrosis avanzada, por lo que son los métodos de elección en atención primaria o en consultas no hepatológicas. Los pacientes en la zona gris (índice combinado> 0 pero <3, es decir con uno o dos métodos alterados) podrían beneficiarse de un segundo método no invasivo como ELF u Owl-liver que permitirían definir que pacientes están en riesgo de fibrosis avanzada. Enhanced Liver Fibrosis (ELF) es un método basado en la determinación de los niveles de ácido hialurónico (AH), péptido aminoterminal del procolágeno III (PIIINP) y el inhibidor tisular de la metaloproteinasa I (TIMP-1). Su utilización como segundo test tras Fib-4 redujo a menos del 20% la tasa de derivación y multiplicó por 5 los casos derivados con fibrosis avanzada54. Por otro lado, OWL-Liver ha demostrado una sensibilidad del 63,3% y una especificidad del 75,4% en el estudio de validación en la cohorte NIMBLE55.
En la detección de fibrosis avanzada de la EHAlc, los índices de pago sí resultan superiores a los gratuitos, con áreas bajo la curva para FibroTest, Fibrometer y Hepascore de 0,83 para fibrosis ≥F2 y de 0,92-94 para cirrosis, y de tan solo 0,70 y 0,80, respectivamente, con Fib-4.
Pregunta 13. ¿Los métodos no invasivos permiten detectar esteatohepatitis en la EHmet?Respuesta 13: Sí, Owl-liver ha demostrado capacidad diagnóstica de esteatohepatitis en pacientes con EHmet. Los métodos no invasivos bioquímicos de rutina permiten detectar la presencia de esteatosis y/o fibrosis, pero son sub-óptimos para la detección de esteatohepatitis. NASH-MRI de DeMILI es el biomarcador de imagen capaz de detectar la presencia de esteatohepatitis.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 1
La detección no invasiva de la esteatohepatitis metabólica es una necesidad no cubierta, ya que hasta la fecha no se han conseguido resultados suficientemente robustos para desplazar la biopsia hepática. Métodos que incluyen variables epidemiológicas, antropométricas y bioquímicas como Fib-4, HFS y NFS tienen AUROCs inferiores a 0,7 para el diagnóstico de esteatohepatitis. Biomarcadores de muerte celular, como la CK1856 han aportado resultados, pero no se utilizan en la práctica clínica habitual. Los métodos basados en lipidómica57 como Owl-Liver®58 han demostrado excelentes AUROC para el diagnóstico de esteatohepatitis comprado con la biopsia, especialmente en población con diabetes y obesidad. Así también, biomarcadores de imagen basados en la resonancia magnética como DeMILI (NASH-MRi) ha comunicado también resultados prometedores59. No obstante, el estándar de oro en el diagnóstico de la esteatohepatitis sigue siendo la biopsia hepática.
Pregunta 14. ¿Tiene la ecografía abdominal convencional la precisión diagnóstica suficiente (comparada con otros métodos diagnósticos no invasivos) para la detección precoz de enfermedad hepática crónica oculta en población general adulta?Respuesta 14: No. La sensibilidad de la ecografía para detección de fibrosis significativa es subóptima.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 1
La ecografía abdominal forma parte de la evaluación de todo paciente con elevación de transaminasas, o sospecha de enfermedad hepática, pero tiene una precisión diagnóstica limitada para la detección de fibrosis hepática. Su especificidad es excelente (>90%) en presencia de signos de hipertensión portal (circulación colateral intraabdominal, esplenomegalia) y/o de nodularidad de la superficie hepática, incluso en pacientes compensados60. Sin embargo, a diferencia de otras técnicas de imagen como la elastografía transitoria, su sensibilidad para la detección de cirrosis o fibrosis significativa es subóptima (<50%), lo que limita su utilidad en programas de detección precoz de fibrosis asociada a enfermedades hepáticas prevalentes61.
Pregunta 15. Desde un punto de vista práctico, ¿se puede asumir la ausencia de fibrosis avanzada o cirrosis en individuos adultos de población general con elastografía transitoria <8kPa?Respuesta 15: Sí. El dintel de 8kPa ha demostrado un alto valor predictivo negativo para excluir cirrosis en estudios diagnósticos y un bajo riesgo de eventos hepáticos en estudios longitudinales
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 1
La ET (medida con FibroScan®) ha demostrado una gran utilidad diagnóstica para la predicción de fibrosis avanzada/cirrosis hepática. Cuando se utiliza la biopsia hepática como estándar de referencia, la ET proporciona alta sensibilidad y valores predictivos negativos para la detección de cirrosis superiores al 95%, para un amplio rango de prevalencias y etiologías de enfermedad hepática subyacente, por lo que resulta más útil para descartar cirrosis que para confirmarla62. Los puntos de corte de ET recomendados para descartar fibrosis avanzada y cirrosis hepática varían entre 8 y 13kPa, en función de la etiología subyacente63. En este sentido, cabe destacar que el riesgo a medio plazo de eventos hepáticos en pacientes con ET por debajo de estos dinteles es muy bajo (para el ejemplo de EHmet, el riesgo de evento hepático a 5 años con FibroScan® <12kPa es 0,3%)64. En función de lo anterior, parece prudente adoptar, de forma generalizada, el valor de ET<8kPa para descartar fibrosis avanzada y ET<10kPa para descartar cirrosis hepática compensada, dada su transferibilidad entre etiologías, la baja tasa de falsos negativos y la prácticamente nula incidencia de eventos hepáticos a medio plazo.
Pregunta 16. ¿Son válidos los métodos elastográficos incorporados a equipos de ecografía general (Shear Wave Elastography [SWE] y Acoustic Radiation Force Imaging [ARF]) comparados con ET por FibroScan® para la detección de enfermedad hepática prevalente oculta?Respuesta 16: No. Son necesarios aún más estudios epidemiológicos y de seguimiento utilizando estas técnicas, así como definir sus puntos de corte.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 1
Las principales ventajas teóricas de estas técnicas (que se incorporan a dispositivos de ecografía convencional) respecto a la ET por FibroScan® son la mayor tasa de éxito en pacientes obesos y el poder evaluar la morfología hepática en la misma exploración. En líneas generales, y tal y como pasa con la ET, estas técnicas tienen alta sensibilidad y valor predictivo negativo para descartar la presencia de cirrosis, pero una especificidad y valor predictivo positivo subóptimos para confirmarla65. En las últimas guías europeas, el punto de corte sugerido para el diagnóstico de cirrosis fue 1,8-1,9m/s para ARFI y 10,1kPa para SWE66. En estudios comparativos entre FibroScan®, ARFI y SWE se ha observado, en general, similar rendimiento diagnóstico. La principal desventaja en el uso de estas técnicas (SWE, ARFI) es el limitado número de estudios de validación epidemiológica de los puntos de corte y de estudios de seguimiento clínico a largo plazo, lo que limita la confianza en la seguridad de dichos valores para su uso en programas de detección precoz a gran escala.
Pregunta 17. ¿Se debe garantizar el acceso a la ET hepática antes de remitir el paciente a hepatologíaRespuesta 17: Sí, siempre que se realice por personal acreditado, en condiciones óptimas y de forma conjunta con los test no invasivos bioquímicos. La combinación secuencial de HFS y FibroScan® o Fib-4 y FibroScan® han demostrado alta capacidad diagnóstica.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 2
Los médicos de atención primaria y otras especialidades habitualmente solicitan perfil hepático con transaminasas para valorar una enfermedad hepática. Sin embargo, los niveles de ALT y AST no se relacionan, de forma aislada, con el estadio de fibrosis. Una revisión sistemática reciente demostró que el 90% de los pacientes con cirrosis no se hubieran diagnosticado utilizando las pruebas habituales de perfil hepático67. Existen algunas guías de práctica clínica que recomiendan la realización de ET mediante FibroScan® a hombres y mujeres con consumo de alcohol superior a 50 y 35 unidades a la semana, respectivamente68. La especificidad en esta población para el diagnóstico de cirrosis es del 95% con un punto de corte de 14,6kPa69. Además, la ET ha demostrado ser coste-eficaz en atención primaria4.
Datos recientes sugieren que la combinación HFS y ET en Europa y de Fib-4 y ET en EE. UU. es la estrategia más coste-efectiva en la identificación de pacientes con cirrosis en la población con EHmet, mostrando una elevada precisión diagnóstica (89,3, 88,5 y 87,5%, respectivamente para una prevalencia estimada del 0,27, 2 y 4%). Así mismo, la combinación de índice NFS con ET se han demostrado coste-efectivo en la evaluación de pacientes con EHmet tanto en Europa70 como en EE. UU.71.
Pregunta 18. ¿Se debe garantizar acceso a métodos no invasivos patentados para confirmar sospecha de fibrosis avanzada en caso de no poder acceder a la elastografía transitoria?Respuesta 18: Sí, métodos como ELF han demostrado ser coste-eficaz como método de segunda línea en la selección de pacientes a derivar cuando no hay acceso a FibroScan®.
Nivel de evidencia: B
Grado de recomendación: 2
A pesar de que los datos de coste-efectividad del cribado en esta enfermedad son limitados, la EASL recomienda confirmar la presencia de fibrosis avanzada o cirrosis en pacientes con EHmet mediante test no invasivos, especialmente en pacientes con factores de riesgo como diabetes, >50 años, obesidad y SMet. La guía europea sobre el manejo de la EHmet recomienda que debe usarse alguno en la evaluación inicial de la fibrosis de todo paciente con EHmet, y coloca a los métodos de pago como ELF y FibroTest en un mismo nivel diagnóstico que NFS y Fib-4 (GPC EASL). Aunque los métodos diagnósticos bioquímicos no patentados como el Fib-4 y el NFS tienen menor precisión diagnóstica, su bajo coste y su fácil accesibilidad ha hecho que sean los más utilizados en la práctica clínica diaria. La inclusión de ELF de forma secuencial tras los métodos rutinarios (Fib-4) en los algoritmos de derivación de pacientes con EHmet desde primaria a especializada en Reino Unido ha demostrado su coste-efectividad72. Además, se ha comunicado la utilidad de ELF en la estratificación de pacientes con mayor riesgo de progresión y desarrollo de eventos hepáticos en el futuro73.
Pregunta 19. ¿Está indicada la detección y derivación de pacientes con enfermedades hepáticas prevalentes ocultas en situación de pandemia por SARS-CoV-2?Respuesta 19: Sí, la búsqueda de enfermedades que pueden poner en peligro la calidad y la vida de los pacientes no se puede interrumpir por la emergencia de otras enfermedades.
Nivel de evidencia: C
Grado de recomendación: 2
La pandemia por SARS-CoV-2 lejos de ser una barrera puede ser una oportunidad para la detección de enfermedades hepáticas prevalentes ocultas. La hepatitis B y C pueden detectarse en el contexto de la vacunación, como podría ser en el momento de comprobar la respuesta de anticuerpos. La EHmet debería evaluarse en todos los pacientes ingresados por COVID-19 ya que se ha asociado a peor evolución de la enfermedad74, además, los niveles basales de Fib-4 elevados impactan en el pronóstico, evolución y supervivencia de pacientes con COVID-19 grave que requiere ingreso hospitalario75,76. Las alteraciones de las pruebas de función hepática como AST, ALT o bilirrubina, así como la cirrosis hepática son también factores predictivos independientes de mortalidad77,78. Por último, se debe investigar EHmet en todo paciente con componente metabólico o inflamatorio subyacente, ya sea inmunomediado crónico o agudo como ocurre en la infección por SARS-CoV-279.
Conclusiones- a)
La búsqueda activa y detección de hepatitis víricas ocultas en la población general está justificada, es coste-eficaz, avalada por las instituciones y debe llevarse a cabo en atención primaria.
- b)
En el caso de la esteatosis hepática metabólica, el objetivo es detectar fibrosis en pacientes con diabetes tipo 2, obesidad, alteraciones metabólicas, enfermedades inmunomediadas, así como personas con trastorno mental grave.
- c)
Los métodos no invasivos bioquímicos como Fib-4, NFS y HFS en la EHmet junto a la anamnesis, AUDIT y score ANI en alcohol y las determinaciones serológicas (AgHBs y anti-VHC/ARNVHC en D1P) en las hepatitis virales conforman el primer frente de detección de las enfermedades hepáticas prevalentes.
- d)
La detección en dos pasos combinando los métodos no invasivos bioquímicos con la elastografía transitoria constituyen el algoritmo de elección. En caso de no disponibilidad se puede utilizar ELF u OWL-Liver en el mismo laboratorio o sustituir la elastografía transitoria por onda de cizallamiento en un punto o 2D.
- e)
La pandemia ha aumentado las necesidades de detección de enfermedades hepáticas prevalentes dado el impacto de la hepatopatía en el pronóstico de la COVID-19.
Manuel Romero Gómez declara consultorías remuneradas con: Abbvie, Alpha-sigma, Allergan, Astra-Zeneca, Axcella, BMS, Boehringer-Ingelheim, Gilead, Intercept, Inventia, Kaleido, MSD, Novo-Nordisk, Pfizer, Prosciento, Rubió, Siemens, Shionogi, Sobi, Zydus. Becas de investigación: Gilead, Intercept, Siemens. Inventor: Hepamet Fibrosis Score y DeMILI®
José Luis Calleja declara consultorías remuneradas con: Intercept, Gilead Sciences, MSD y Echosens.
Sonia Alonso López declara consultorías remuneradas para Abbvie y Gilead y conferencias para Abbvie y Gilead.
Conrado Fernandez Rodriguez declara consultorías remuneradas para Abbvie, Gilead e intercept pharma y becas de investigación de Gilead e Intercept Pharma.
Javier Ampuero: Registro de la propiedad intelectual de Hepamet Fibrosis Score.
Rocío Aller, Javier Crespo, Javier Rivera, Marta Hernández: Nada que declarar.
Trabajo realizado con el apoyo de la AEEH. No se ha recibido financiación específica para su desarrollo.
