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Objetivos generales
Con la aprobación de la nueva directiva 2010/84/UE y el nuevo reglamento n.º 1235/2010 sobre farmacovigilancia que entrarán en vigor este año 2013, el Parlamento Europeo ha sentado las bases de un sistema de farmacovigilancia europeo capaz de detectar, evaluar y prevenir los efectos adversos de medicamentos en el mercado, que garantice que cualquier producto con un nivel de riesgo inaceptable pueda ser retirado rápidamente. Se incorpora un nuevo procedimiento urgente para la evaluación de problemas de seguridad en Europa y la regulación de determinados medicamentos de terapia avanzada.
Tras realizar este curso, el alumno habrá actualizado sus conocimientos sobre las implicaciones de esta nueva normativa legal y mejorará, por tanto, su competencia dispensadora y su capacidad profesional como asesor en el uso racional de los medicamentos.
Objetivos específicos
• Estar al día de los cambios o nuevas indicaciones terapéuticas de los medicamentos o combinaciones de medicamentos afectados por la nueva directiva 2010/84/ UE y el nuevo reglamento n.º 1235/2010.
• Actualizar los conocimientos sobre farmacodinamia, farmacocinética, eficacia, seguridad e impacto en la incidencia y prevalencia de enfermedades de los principales medicamentos sujetos a seguimiento adicional.
• Actualizar los conocimientos sobre variaciones en la dosificación, posología y administración de las nuevas formulaciones sujetas a seguimiento adicional.
• Actualizar los conocimientos sobre contraindicaciones o interacciones de los medicamentos sujetos a seguimiento adicional.
Metodología
El curso se articula en 6 temas que se publican en Farmacia Profesional en 2013, también en su versión electrónica en www.dfarmacia.com. En el material impreso, se abordará uno o varios de los fármacos más relevantes, y el resto de ellos se tratarán y estudiarán on-line, como material complementario. La inscripción es gratuita para suscriptores.
Evaluación
El período de autoevaluación (activación de cuestionarios electrónicos) se publicará proximamente en la web dfarmacia.com. Para realizar los test de autoevaluación de cada tema (10 preguntas con respuesta múltiple y una sola correcta para cada uno de los 6 temas), es necesario registrarse y acceder a www.dfarmacia.com. Para superar el curso, es preciso responder correctamente al 80% del total de preguntas. El alumno recibirá la calificación de apto de forma automática tras la realización correspondiente a cada tema. Al final del curso se dará acceso a las respuestas correctas y el alumno podrá descargarse el diploma.
Sumario
1. Introducción al nuevo sistema de farmacovigilancia europeo. Uso pediátrico de medicamentos autorizados
2. Medicamentos autorizados con cambios en las indicaciones o en las contraindicaciones
3. Nuevas combinaciones de fármacos
4. Nuevos principios activos y vacunas introducidas en la terapéutica
5. Nuevas formulaciones, nuevas formas de administración y cambio de dosificación de medicamentos
6. Nuevas contraindicaciones de medicamentos y nuevas interacciones medicamentosas
Tema 2
Medicamentos autorizados con cambios en las indicaciones o en las contraindicaciones
Según la nueva legislación europea de farmacovigilancia, el farmacéutico es responsable de conocer la nueva definición de reacción adversa a medicamentos y de mantenerse bien informado y actualizado sobre los datos de seguridad relativos a los medicamentos que habitualmente dispensa. En este curso de medicamentos sujetos a un seguimiento adicional dedicamos el segundo capítulo a los medicamentos autorizados que han sufrido cambios en sus indicaciones o contraindicaciones. Estudiaremos 4 casos: la nueva indicación de tadafilo para la hiperplasia benigna de próstata; el ranelato de estroncio que amplía sus indicaciones a la osteoporosis en hombres con elevado riesgo de fracturas ósea; trimetazidina que dejará de administrarse en pacientes con enfermedad de Parkinson o con alteraciones del movimiento, acúfenos, vértigo y trastornos del campo visual; y dabigatrán, contraindicado a partir de ahora en pacientes con prótesis valvulares cardíacas mecánicas.
Nueva indicación de tadalafilo para el tratamiento de los signos y síntomas de la hiperplasia benigna de próstata (HBP)
Hiperplasia benigna de próstata
La hiperplasia benigna de próstata (HBP) es una de las patologías más comunes de los varones de edad avanzada y, con el envejecimiento poblacional, su importancia ha aumentado, constituyendo un problema de salud pública importante. La valoración inicial, seguimiento y tratamiento de la mayoría de los pacientes puede hacerse desde la atención primaria.
En la HBP se produce, por un lado, un crecimiento no maligno en el tamaño de la próstata (hiperplasia de las células estromales y epiteliales, inicialmente en zona periuretral) que puede provocar una obstrucción progresiva del flujo urinario (componente estático) y, por otro, un aumento de la actividad del músculo detrusor (componente dinámico). La prevalencia de la HBP aumenta con la edad y parece estar relacionada con los cambios hormonales que se producen en el envejecimiento.
Se presenta con criterios histológicos en más del 50% de los varones mayores de 50 años y en el 90% de los mayores de 90 años. Estos cambios histológicos no siempre están asociados a la presencia de sintomatología y, de hecho, la clínica, el volumen de la próstata y el grado de obstrucción pueden comportarse de forma independiente. Aproximadamente un 14% de los varones con síntomas de grado moderado o severo experimentan un empeoramiento significativo de los síntomas en los siguientes cinco años de seguimiento. Las complicaciones graves, como retención urinaria aguda, insuficiencia renal secundaria a la obstrucción, infecciones urinarias refractarias, hematuria macroscópica o necesidad de intervención quirúrgica, son poco frecuentes.
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento de la HBP consisten en disminuir los síntomas, mejorar la calidad de vida y prevenir la aparición de complicaciones asociadas a la HBP. Las opciones terapéuticas que existen actualmente son: la espera vigilante (transmitir confianza al paciente, informarle, controlarle periódicamente e introducir modificaciones en su estilo de vida), el tratamiento farmacológico, y el tratamiento quirúrgico (en caso de infecciones urinarias recurrentes, hematuria recurrente, litiasis vesical o insuficiencia renal).
Actualmente se dispone de dos grupos de fármacos para el tratamiento de la HBP: los α-bloqueantes (doxazosina, terazosina, alfuzosina, tamsulosina) y los inhibidores de la 5α-reductasa (finasterida). Cuando el paciente presenta síntomas moderados a graves y/o no mejoran de forma satisfactoria con las modificaciones en el estilo de vida, el tratamiento farmacológico puede ser efectivo. Alrededor del 60% de los pacientes refiere mejoría de los síntomas con tratamiento farmacológico.
Tratamiento farmacológico de la HBP con inhibidores de fosfodiesterasa-5 (PDE5)
La disfunción sexual (trastornos en la erección y eyaculación) es una comorbilidad muy prevalente en hombres de edad avanzada con síntomas del tracto urinario inferior asociados a HBP. Además, la prevalencia de disfunciones sexuales aumenta significativamente con la severidad de los síntomas del tracto urinario inferior. Estudios recientes sugieren que en la base de la generación de los síntomas del tracto urinario inferior y de la disfunción eréctil podrían subyacer mecanismos similares, como las vías de señalización del óxido nítrico (NO)/ GMPc y Rho/Rho-quinasa, la aterosclerosis pélvica, la hiperactividad adrenérgica autónoma y un incremento de la actividad aferente de vejiga y próstata.
Los ensayos aleatorizados y controlados han demostrado que el tratamiento con inhibidores de PDE5, como sildenafilo y tadalafilo, producen una mejora significativa y relevante clínicamente tanto en los síntomas del tracto urinario inferior, asociados a HBP, como en la disfunción eréctil, aunque no modifica significativamente los parámetros urodinámicos. Esta ausencia de cambios objetivos es común a todos los fármacos aprobados actualmente para el tratamiento de los síntomas del tracto urinario inferior, incluidos los α-bloqueantes y los inhibidores de la 5α-reductasa.
Tadalafilo en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata
El Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió el 20 septiembre 2012 un dictamen positivo recomendando la aprobación de tadalafilo (5 mg/día) para el tratamiento de los signos y síntomas de la HBP. Dicho dictamen se emitió tras la revisión de los datos de seguridad y eficacia de pacientes de cuatro estudios clínicos de HBP, y de un estudio de HBP y disfunción eréctil. Además, se estudiaron los datos de seguridad de la indicación aprobada para disfunción eréctil. Tadalafilo fue aprobado para el tratamiento de la disfunción eréctil en la Unión Europea en 2002 y el uso diario con la misma indicación en 2007. Existen, por tanto, dos opciones posológicas diferentes: tadalafilo para uso diario (5 mg) o tadalafilo para uso «a demanda» (10 y 20 mg).
Varios estudios han demostrado que muchos varones con disfunción eréctil también experimentan signos y síntomas de HBP, es decir, los síntomas de próstata coexisten muy habitualmente con los problemas de erección, produciendo un importante impacto en la calidad de vida, por lo que el uso diario de tadalafilo constituiría un tratamiento para aquellos hombres con problemas de próstata y disfunción eréctil. Contar con un único medicamento para tratar ambos problemas será una opción terapéutica importante tanto para los pacientes como para los facultativos.
En los ensayos de fase III en hombres con HBP, el cambio medio desde el inicio hasta la semana 12 en la puntuación total de la Escala Internacional de Síntomas Prostáticos (International Prostate Symptom Score - IPSS), cuestionario que evalúa los síntomas de HBP, fue significativamente mayor en los pacientes tratados con una dosis diaria de 5 mg de tadalafilo que en los pacientes tratados con placebo. Las mejoras en la puntuación total del IPSS que se produjeron durante las primeras 12 semanas de tratamiento con tadalafilo se mantuvieron con el tratamiento continuado durante un período de 1 año.
En el estudio de HBP y disfunción eréctil de fase III, para el que se reclutaron varones con ambas indicaciones, el uso diario de 5 mg de tadalafilo mejoró significativamente desde el inicio hasta la semana 12 después del tratamiento, en comparación con placebo, tanto la puntuación del IPSS como del Índice Internacional de Función Eréctil - Dominio de Función Eréctil (International Index of Erectile Function-Erectile Function Domain - IIEF-EF), cuestionario que evalúa la función sexual.
La validez del IPSS como una medida del resultado positivo del tratamiento en el paciente está ampliamente establecida, y las guías de tratamiento de la HBP tanto de la Asociación Europea de Urología como de la Asociación Americana de Urología concluyen que el flujo urinario máximo (Qmax) no se correlaciona bien con los síntomas subjetivos, el tamaño del residuo postmiccional o de la próstata, y que los cambios en el flujo que experimentan los pacientes son marginales.
Estos estudios respaldan, por tanto, la eficacia y el uso de tadalafilo en el tratamiento tanto de la HBP como de la disfunción eréctil en pacientes con ambas patologías.
Los eventos adversos comunicados con más frecuencia por los pacientes a los que se administró tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil o de HBP fueron transitorios y generalmente leves o moderados: cefalea, indigestión, dolor de espalda y dolor muscular.
En conclusión, tadalafilo a dosis de 5 mg/día es una nueva opción eficaz y segura para el tratamiento de los síntomas del tracto urinario inferior asociados a HPB con o sin disfunción eréctil asociada.
Mecanismos de acción de tadalafilo
Estudios in vitro han demostrado que tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La inhibición de la PDE5 aumenta la concentración de GMPc. Dicha inhibición en el pene potencia la función eréctil mediante la relajación del músculo liso vascular y el aumento del flujo sanguíneo. Debido a la presencia de la PDE5, además, en tejido prostático y vesical, tadalafilo produce relajación del músculo liso a nivel prostático y del cuello vesical, incrementa la capacidad vesical, reduce el número de contracciones involuntarias del detrusor, y ejerce un efecto antiproliferativo en células estromales prostáticas.
La PDE5, además de encontrarse en músculo liso vascular y visceral, también se encuentra en músculo esquelético (esfínter externo de uretra), plaquetas, riñón, pulmón, cerebelo y páncreas. Los estudios in vitro han demostrado que el efecto de tadalafilo es más potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas. Y así, tadalafilo es unas 10000 veces más potente sobre la PDE5 que sobre las enzimas PDE1, PDE2, PDE4 y PDE7 que se encuentran en corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado, leucocitos, músculo esquelético, y otros órganos, Además es 700 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE6, la cual se encuentra en la retina y es responsable de la fototransducción. Tadalafilo es unas 9000 veces más potente inhibiendo la PDE5 que las PDE8, PDE9 y PDE10, y 14 veces más potente sobre la PDE5 que sobre la PDE11A1 que se encuentra en músculo esquelético. Tadalafilo inhibe la actividad de la enzima recombinante humana PDE11A1 en concentraciones dentro del rango terapéutico, aunque el papel fisiológico y consecuencias clínicas de esta inhibición en humanos no se ha definido aún.
Reacciones adversas asociadas a tadalafilo
Las reacciones más frecuentemente descritas son cefalea y dispepsia. Las descritas como frecuentes son dolor de espalda y mialgia. En los estudios de farmacología clínica de tadalafilo, dolor de espalda y mialgia, ocurrieron generalmente entre las 12 y las 24 horas tras la dosis y se resolvieron en las primeras 48 horas. El dolor de espalda y/o mialgia asociado a tadalafilo se caracteriza por una molestia muscular difusa bilateral lumbar baja, glútea, de los muslos o toracolumbar que se ve exacerbada con la posición en decúbito. En general, el dolor es leve a moderado y mejora sin tratamiento farmacológico. Cuando fue necesario dicho tratamiento, el paracetamol o los AINEs fueron eficaces. A lo largo de los estudios clínicos, los cambios descritos en la visión de los colores fueron raros (< 0,1% de los pacientes).
Interacciones de tadalafilo con otros fármacos
Tadalafilo es sustrato del CYP3A4 y se metaboliza principalmente por esta vía metabólica. Los fármacos que inhiben el CYP3A4 aumentan la exposición a tadalafilo. Los fármacos inductores del CYP3A4 pueden disminuir la exposición a tadalafilo.
Los inhibidores de la PDE5 son vasodilatadores sistémicos suaves. Cuando se administran conjuntamente agentes α-bloqueantes (tamsulosina, doxazosina) u otros agentes antihipertensivos (amlodipino, metoprolol, bendrofluazida, enalapril o bloqueantes de la angiotensina II) con tadalafilo, se potencia en mayor o menor grado el efecto hipotensor. El uso conjunto de tadalafilo con nitratos orgánicos (eficaces vasodilatadores) puede provocar hipotensión grave.
Tadalafilo produce relajación del músculo liso a nivel prostático y del cuello vesical, incrementa la capacidad vesical, reduce el número de contracciones involuntarias del detrusor, y ejerce un efecto antiproliferativo en células estromales prostáticas
Nueva indicación de ranelato de estroncio en el tratamiento de osteoporosis en hombres con elevado riesgo de fracturas ósea
Osteoporosis
La osteoporosis es un trastorno esquelético caracterizado por una disminución de la densidad ósea y un deterioro en la microarquitectura del tejido óseo, lo que conduce a una disminución de la resistencia del hueso frente a los traumatismos o la carga, con la consiguiente aparición de fracturas. Se produce sobre todo en mujeres amenorréicas o posmenopaúsicas debido a la disminución de la producción de estrógenos. La falta de hormona femenina, el estrógeno, en el momento de la menopausia produce un rápido adelgazamiento óseo y pérdida ósea en mujeres de mediana edad. En los hombres, también se produce una disminución en los niveles de la testosterona (hormona masculina) pero esto ocurre lentamente, a lo largo de toda la vida adulta. En la edad avanzada (más de 65 años), cerca del 30% de los hombres presentan niveles de hormonas masculinas inferiores a lo normal, lo que produce el adelgazamiento óseo. Aunque la prevalencia de la osteoporosis no está claramente determinada por ser frecuentemente una enfermedad asintomática, la Organización Mundial de la Salud hace una estimación de alrededor el 20-30% en mujeres mayores de 50 años. El riesgo de osteoporosis asociada a fractura ósea presenta una gran variabilidad entre países, siendo España uno de los que presenta menor incidencia.
Tratamiento de la osteoporosis
Durante la última década se han producido cambios importantes en el diagnóstico y tratamiento de la osteoporosis. Actualmente, hay un consenso creciente en el sentido de que la decisión de tratar debe depender no sólo de la densidad mineral ósea sino también del riesgo absoluto de fractura, calculado mediante tablas de riesgo. Por otra parte, las opciones farmacológicas disponibles han cambiado marcadamente. Se han autorizado nuevos medicamentos para el tratamiento de la osteoporosis, tales como el ranelato de estroncio o la teriparatida, así como nuevas formulaciones de medicamentos ya autorizados e indicados para la osteoporosis, como los bisfosfonatos semanales o mensuales.
Desde 2002, la terapia hormonal para la menopausia se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar y el cáncer de mama, un hallazgo que indujo a las autoridades sanitarias españolas a emitir cartas de advertencia para medicamentos de terapia hormonal en 2002, 2004 y 2008. Como era de esperar, toda esta nueva información de seguridad ha producido cambios en las guías de práctica clínica, que han actualizado sus recomendaciones. Por lo tanto, los cambios en los criterios de diagnóstico de la osteoporosis, en los tratamientos farmacológicos disponibles y en sus conocimientos de seguridad podrían haber inducido cambios en la prescripción de medicamentos anti-osteoporosis.
En comparación con los pacientes cuyo diagnóstico y tratamiento se basan en los datos de la exploración ósea solamente, los pacientes que sufren morbilidad asociada con fractura aguda se encuentran altamente motivados en el cumplimiento del tratamiento para reducir el riesgo de sufrir fracturas adicionales en el futuro. Los servicios ortopédicos que comprenden la oportunidad que representa la prevención secundaria someten a gammagrafía ósea a sus pacientes con fracturas por fragilidad, además de prescribirles tratamiento médico. A pesar de las directrices clínicas actuales, el número de pacientes con fracturas investigados y tratados, después de la cirugía ortopédica, es aún muy pequeño.
Aunque son varios los factores que contribuyen a la baja proporción de pacientes a los que se ofrece tratamiento para la osteoporosis inmediatamente después de una fractura, una de las razones es el temor entre los cirujanos ortopédicos a que los tratamientos para la osteoporosis, que implican agentes farmacológicos, puedan interferir negativamente con la curación de las fracturas.
Ranelato de estroncio
El ranelato de estroncio se compone de dos átomos de estroncio estable y una molécula de ácido ranélico; el componente orgánico facilita un compromiso óptimo entre el peso molecular, la farmacocinética y la aceptabilidad del fármaco. La farmacocinética del estroncio y del ácido ranélico se ha estudiado en varones jóvenes sanos y mujeres posmenopáusicas sanas y también durante la exposición prolongada en hombres con osteoporosis y mujeres con osteoporosis posmenopáusica, incluidas mujeres de edad avanzada.
El ranelato de estroncio parece bloquear la diferenciación de los osteoclastos mientras promueve su apoptosis, y así, inhibe la resorción ósea. Al mismo tiempo parece favorecer la formación del hueso. A diferencia de los bifosfonatos o la teripatida, aumenta los marcadores de formación ósea, en tanto que inhibe los de resorción ósea. En estudios clínicos ha demostrado su eficacia de aumento de la densidad mineral ósea, y disminución de fracturas en la columna y la cadera. Los efectos tóxicos reportados hasta ahora son similares a los de un placebo.
El mecanismo de acción del ranelato de estroncio es dual: por un lado, incrementa la proliferación de los pre-osteoblastos, la tasa de diferenciación de pre-osteoblastos a osteoblastos, la síntesis de colágeno tipo I y la mineralización de la matriz ósea, mientras inhibe la diferenciación y la activación de los osteoclastos. Este mecanismo propuesto ha producido significativos efectos positivos sobre la calidad ósea y la incidencia de fractura reducida en individuos con baja masa ósea. Estudios en animales y humanos han demostrado que el ranelato de estroncio se encuentra casi exclusivamente en el hueso recién formado, que se incorpora en los cristales de apatita (hueso formado después del comienzo del tratamiento con ranelato de estroncio), y que se encuentra en mayores cantidades en el hueso esponjoso que en el hueso cortical.
Eficacia y seguridad del ranelato de estroncio en mujeres posmenopáusicas
El ranelato de estroncio se introdujo en España a finales de 2005. Su prescripción se duplicó entre 2006 y 2008. En los estudios clínicos, el ranelato de estroncio ha demostrado que proporciona una eficacia anti-fractura temprana y sostenida, vertebral y no vertebral (incluyendo la cadera), y que aumenta la densidad mineral ósea en la columna vertebral y en la cadera. Además, se ha demostrado una mejora de la microarquitectura ósea.
Un estudio reciente realizado en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis tratadas durante 3 años con ranelato de estroncio, muestra que el estroncio está exclusivamente presente en el hueso formado durante el tratamiento, y que se distribuyó heterogéneamente alcanzando mayores concentraciones en el hueso formado durante el tratamiento que en el hueso formado anteriormente al inicio del tratamiento. La cartografía de rayos X, que ilustra la extensión de las áreas óseas que contienen estroncio y por lo tanto la actividad de formación del estroncio durante el tratamiento, muestra un aumento de las áreas de hueso que contienen estroncio hasta los 3 años, a menudo mayores en el hueso esponjoso que en el hueso cortical. La mineralización secundaria se mantiene a un nivel normal durante el tratamiento. Además, la incorporación de estroncio dentro de los cristales de apatita representa un máximo de 0,5 iones estroncio por 10 iones de calcio en las mujeres tratadas durante 3 años.
Recientemente se ha demostrado que incluso después de un tratamiento a largo plazo (hasta 5 años), y sea cual sea la distribución del estroncio en los huesos, la calidad de la mineralización de los huesos (grado de mineralización y índice de heterogeneidad) se mantiene a nivel tisular.
El interés de este tratamiento reductor de fracturas tanto vertebrales como no vertebrales de mujeres posmenopáusicas tratadas, consiste en el hecho de que la presencia de estroncio en el hueso mineral no modifica el grado de mineralización y las características del cristal. El mantenimiento de la calidad mineral de los huesos después del tratamiento con ranelato de estroncio apoya la seguridad de este agente como tratamiento anti-osteoporótico.
Tratamiento de la osteoporosis en hombres
La eficacia del ranelato de estroncio se ha demostrado en hombres mayores con osteoporosis con un riesgo elevado de fractura (edad media 72,7 años; 28% de fracturas vertebrales prevalentes), en un estudio controlado con placebo, doble ciego, de 2 años de duración, con un análisis principal después de un año en 243 pacientes (población con intención de tratar, 161 pacientes recibieron ranelato de estroncio). Todos los pacientes recibieron suplementos diarios de calcio (1000 mg) y vitamina D (800 UI). Tan solo a los 6 meses del inicio del tratamiento con ranelato de estroncio ya se observaron aumentos estadísticamente significativos en la densidad ósea en comparación con placebo. A lo largo de 12 meses, se observó un aumento estadísticamente significativo en la densidad ósea media de la columna lumbar, similar al observado en los estudios pivotales anti-fractura de fase III llevados a cabo en mujeres posmenopáusicas. Tras 12 meses de tratamiento con ranelato de estronico se observaron aumentos estadísticamente significativos en la densidad ósea del cuello del fémur y en la densidad ósea total de la cadera.
A partir de la información proporcionada por estos estudios, el 24 de mayo de 2012, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA emitió una opinión positiva recomendando una modificación de los términos de la autorización de comercialización de ranelato de estroncio. A la indicación ya autorizada, -el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas para reducir el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera-, el CHMP aprobó y añadió una nueva indicación, -el tratamiento de la osteoporosis en hombres con riesgo elevado de fractura.
Contraindicaciones del ranelato de estroncio
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes; episodios de tromboembolismo venoso actuales o previos; e inmovilización permanente o temporal (recuperación post-quirúrgica o reposo prolongado en cama).
Reacciones cutáneas asociadas al ranelato de estroncio
Con el uso de ranelato de estroncio se han notificado reacciones cutáneas con amenaza vital (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)). Se debe advertir a los pacientes de los signos y síntomas y llevar un control cuidadoso de las reacciones cutáneas. El mayor riesgo para la aparición de síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica está dentro de las primeras semanas de tratamiento y, por lo general, alrededor de las 3-6 semanas para DRESS.
Tan solo a los 6 meses del inicio del tratamiento con ranelato de estroncio ya se observaron aumentos estadísticamente significativos en la densidad ósea en comparación con placebo
Restricción de indicaciones de trimetazidina. tratamiento sintomático coadyuvante de la angina de pecho con otras alternativas de primera línea
La angina estable representa el síntoma principal de la enfermedad coronaria establecida. El término angina de pecho se utiliza para designar el dolor precordial (en la parte central del pecho), producido por isquemia miocárdica. Por lo tanto, incluye dos aspectos, la existencia de isquemia miocárdica y la manifestación de un cuadro clínico característico. La isquemia miocárdica significa falta de alimento a una parte del músculo del corazón (miocardio). Ésta se produce cuando alguno de los conductos que llevan este alimento por medio de la sangre —las arterias coronarias— está obstruido total o parcialmente. Esta destrucción, generalmente, se va produciendo de forma paulatina por acción de los denominados factores de riesgo (tabaco, colesterol, hipertensión, diabetes).
Tratamiento de la angina de pecho
El objetivo del manejo de la angina de pecho estable es el alivio sintomático y la prevención secundaria. La modificación del estilo de vida y el tratamiento farmacológico son los pilares del manejo crónico de la enfermedad coronaria, con independencia de la posible revascularización quirúrgica o percutánea. La terapia óptima consiste en una combinación de fármacos antianginosos/antiisquémico y de nitratos, beta-bloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio, antiplaquetarios, estatinas e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. En los últimos años se han desarrollado nuevos fármacos con diferentes mecanismos de acción, entre los que se incluye trimetazidina. Estos medicamentos, que actualmente están aprobados como tratamientos de segunda línea, se han introducido en la dinámica de la práctica clínica aunque sus efectos a largo plazo aún están bajo investigación.
Metabolismo miocárdico
El corazón es una poderosa bomba que requiere de un aporte constante de energía. Ésta se logra a través del catabolismo de ácidos grasos, o en menores cantidades de glucosa y lactato. El ciclo cardiaco se compone de dos fases, una de relajación (diástole) en la que el corazón se llena de sangre, y una fase de contracción (sístole) durante la cual se expulsa la sangre contenida en los ventrículos. Para que se produzca la contracción (sístole) es necesario un incremento en la concentración de iones Ca2+ que difunden rápidamente hacia las sarcómeras, y como consecuencia las fibras de actina se deslizan sobre las de miosina con lo que las sarcómeras se acortan. En la relajación (diástole) se libera la interacción entre la actina y la miosina, relajándose la sarcómera.
La función contráctil del corazón requiere un suministro continuo y abundante de energía, de forma que la energía química almacenada en forma de glucosa, cuerpos cetónicos y ácidos grasos libres de cadena corta (AGLs) se transforma en energía mecánica, empleada en la interacción actina/miosina a nivel de las miofibrillas. Existe evidencia de que una alteración del metabolismo energético del miocardio juega un papel clave en el desarrollo y progresión de la insuficiencia cardiaca perpetuando y acentuando la activación neurohumoral.
En el metabolismo miocárdico destacan tres elementos fundamentales. El primero es la captación celular de ácidos grasos libres de cadena corta y glucosa, su metabolización mediante la β-oxidación, glucolisis y la incorporación de los metabolitos resultantes al ciclo de Krebs. El segundo elemento es la síntesis de ATP mediante la fosforilación oxidativa en la cadena de transporte electrónico mitocondrial. El tercer elemento consiste en la transferencia de energía desde el ATP a la cretina. La fosfocreatina resultante es una molécula de menor peso molecular que el ATP y por ello difunde fácilmente a las miofibrillas, donde cede su fosfato al ADP para reconstituir ATP; la creatina vuelve a la mitocondria para reiniciar el ciclo. La fosfocreatina es una importante fuente de energía en circunstancias en que aumenta la demanda, ya que permite generar ATP a una velocidad diez veces mayor que la capacidad máxima de la fosforilación oxidativa.
Modulación metabólica del miocardio
El principal sustrato energético del corazón adulto en condiciones aeróbicas lo constituyen los ácidos grasos libres de cadena larga (AGL), que generan entre el 60-90% de la energía miocárdica en forma de ATP. Los AGL ingresan en la mitocondria del cardiomiocito por un mecanismo complejo en el que participan las enzimas palmitoil-carnitin-transferasa I y II. En la mitocondria se lleva a cabo la β-oxidación de los ácidos grasos dando lugar a acetil-coA, que se incorpora al ciclo de los ácidos tricarboxílicos y da lugar a la formación de ATP.
El metabolismo de los hidratos de carbono genera entre el 10-40% de la energía miocárdica en condiciones aeróbicas. La glucosa captada por el cardiomiocito se almacena en forma de glucógeno o bien se convierte a piruvato por la glucolisis generando ATP. El piruvato se oxida en la mitocondria y se convierte en acetilcoA que da lugar a la formación de ATP.
El metabolismo de la glucosa genera un 11% más de ATP que el metabolismo de los AGL y, consume entre un 10-15% menos oxígeno, siendo por tanto más eficiente.
Durante la isquemia se produce un incremento tanto del metabolismo glucídico como del de los AGL, persistiendo éste como sustrato energético principal. Y además de consumir más oxígeno que el metabolismo glucídico, el metabolismo de los AGL, en condiciones de isquemia, conduce a la generación de productos nocivos para el miocardio que inhiben la oxidación de la glucosa, determinando la acumulación de lactato y protones que contribuyen a descender el pH de la célula miocárdica. Esto se asocia con una reducción de la función contráctil, un descenso del umbral arritmogénico ventricular y un aumento de la disfunción diastólica durante la isquemia. Sin embargo, ocurren cambios adaptativos en el metabolismo energético miocárdico que favorecen una mayor utilización de la glucosa.
Trimetazidina
La trimetazidina es una piperazina sustituida con eficacia antianginosa demostrada. Actúa principalmente como un modulador metabólico, lo que optimiza el gasto de energía del miocardio promoviendo la utilización de la glucosa miocárdica en detrimento de los ácidos grasos. Este compuesto disminuye la β-oxidación de ácidos grasos y estimula la utilización de glucosa mediante una inhibición selectiva del enzima mitocondrial 3-cetoacil CoenzimaA tiolasa (3-CAT). El efecto final de este agente consiste en estimular la utilización de glucosa, como sustrato energético principal, favoreciendo un cambio en el metabolismo miocárdico, similar a los mecanismos adaptativos que aparecen como respuesta a la isquemia, mejorando de esta manera la eficiencia del oxígeno. Hay que señalar que la acción metabólica de trimetazidina se ejerce sobre diferentes tejidos además del miocardio.
Trimetazidina carece de los efectos hemodinámicos crono- e inotrópicos negativos y vasodilatadores de otros antiisquémicos conocidos.
Estudios recientes sugieren que trimetazidina mejora la función ventricular y la calidad de vida en pacientes con insuficiencia cardiaca de etiología isquémica. Los mecanismos subyacentes a este beneficio, sin embargo, no están y sus efectos sobre la mortalidad no han sido evaluados.
Motivo de la revisión de trimetazidina
En abril de 2011, la agencia reguladora de medicamentos de Francia concluyó, como consecuencia de una revisión de las pruebas en Francia, que los riesgos de los medicamentos que contienen trimetazidina son superiores a los beneficios para todas las indicaciones autorizadas. La principal preocupación fue que la eficacia de trimetazidina no estaba suficientemente demostrada para ninguna de las indicaciones autorizadas, dado que los estudios que avalaban dichos usos presentaban varios fallos metodológicos y mostraban solo un pequeño beneficio.
Además, surgieron preocupaciones sobre la seguridad de los medicamentos que contienen trimetazidina tras los informes sobre la aparición de parkinsonismo y otros trastornos motores como temblores, rigidez muscular y alteraciones de la marcha, así como del síndrome de piernas inquietas. Estos síntomas se observaron en algunos pacientes sin antecedentes de síndrome de Parkinson y en muchos casos desaparecieron al dejar de tomar trimetazidina.
A pesar de unas advertencias más estrictas en la ficha técnica de estos medicamentos, a la agencia francesa le siguió preocupando que los beneficios de trimetazidina no superaran a sus riesgos. Por consiguiente, el 22 de abril de 2011, solicitó al CHMP que emitiera un dictamen sobre la relación beneficio-riesgo de los medicamentos que contienen trimetazidina y sobre si la autorización de comercialización de estos fármacos debía mantenerse, variarse, suspenderse temporalmente o retirarse en toda la UE.
Trimetazidina. Restricción de indicaciones terapéuticas
La trimetazidina es un fármaco autorizado en España desde 1985 para el tratamiento profiláctico de las crisis de angina de pecho, así como para el tratamiento adyuvante sintomático de vértigo, tinnitus y alteraciones de la visión.
El 21 de junio de 2012, el CHMP de la EMA finalizó una revisión sobre el balance beneficio-riesgo de trimetazidina en sus indicaciones autorizadas en los distintos países de la UE, por cuestiones de eficacia y notificaciones sobre trastornos del movimiento, como síntomas parkinsonianos. El CHMP concluyó que sus beneficios siguen superando a los riesgos en pacientes con angina de pecho, pero que su uso debe restringirse al tratamiento complementario en pacientes que no estén adecuadamente controlados o presenten intolerancia a otros medicamentos para la angina de pecho. Para el tratamiento sintomático del vértigo, tinnitus y trastornos del campo visual, el CHMP concluyó que sus beneficios no superan a los riesgos y que estos usos no deben seguir autorizándose. Además, el CHMP recomendó nuevas contraindicaciones y advertencias para reducir y controlar el posible riesgo de trastornos del movimiento asociados al uso de trimetazidina: el fármaco no debe administrarse a pacientes con Parkinson, parkinsonismo, temblores, síndrome de piernas inquietas o cualquier trastorno del movimiento relacionado, ni a los que padecen una insuficiencia renal grave. Así mismo, recomienda un estrecho seguimiento en pacientes ancianos o con una insuficiencia renal moderada, en cuyo caso se puede considerar una reducción de la dosis.
La Comisión Europea adoptó una decisión sobre este dictamen el 3 septiembre 2012. Finalizada la revisión del balance beneficio-riesgo de trimetazidina, en sus indicaciones autorizadas se recomienda lo siguiente:
• En angina de pecho, trimetazidina debe utilizarse como tratamiento sintomático coadyuvante con otras alternativas de primera línea. No deberá de administrarse en pacientes con enfermedad de Parkinson o con alteraciones del movimiento, y se suspenderá permanentemente el tratamiento en caso de que aparezcan estos síntomas.
• Con los datos disponibles actualmente, el balance beneficio-riesgo en el tratamiento de vértigo y tinnitus es desfavorable.
Conclusiones del CHMP
Respecto al uso de trimetazidina en la angina de pecho, el Comité indicó que los estudios llevados a cabo para demostrar sus efectos presentaban algunas limitaciones y, a menudo, eran de corta duración. Aunque los estudios no demostraban que los beneficios de trimetazidina superaran a los riesgos cuando se utilizaba en monoterapia como tratamiento de primera línea, sí que avalaban el uso de trimetazidina como tratamiento complementario en pacientes que no estén adecuadamente controlados o que presenten intolerancia a otros medicamentos para la angina de pecho. Para abordar la falta de datos sobre el uso prolongado de trimetazidina, se realizará un estudio para investigar los efectos a largo plazo de la trimetazidina.
Respecto al uso de trimetazidina para los acúfenos, el vértigo y los trastornos del campo visual, los estudios presentaban una metodología poco cuidadosa y no demostraron los beneficios clínicos de trimetazidina en comparación con placebo (un tratamiento ficticio) o los medicamentos alternativos.
Además, el CHMP señaló que la trimetazidina se utiliza a menudo para tratar estos trastornos en pacientes ancianos durante períodos prolongados y a dosis más altas de las recomendadas, lo que aumenta el riesgo de efectos secundarios como las caídas, lo cual desaconseja el uso de la trimetazidina para dichos trastornos.
Un análisis de los datos de seguridad relevantes mostró que no pueden descartarse los trastornos del movimiento, incluido el parkinsonismo, con el uso de la trimetazidina, aunque dichos trastornos no son frecuentes y desaparecen al dejar de tomar la trimetazidina. El CHMP recomendó, por tanto, incluir una advertencia en la ficha técnica acerca del parkinsonismo inducido por la trimetazidina y su diagnóstico y tratamiento. También recomendó contraindicar la trimetazidina en pacientes con enfermedad de Parkinson o con síntomas parkinsonianos y en pacientes con función renal gravemente reducida.
De acuerdo con la evaluación de los datos actualmente disponibles y el debate científico mantenido en el seno del Comité, el CHMP llegó a la conclusión de que los beneficios de los medicamentos que contienen trimetazidina siguen superando a sus riesgos cuando se utilizan como tratamiento complementario en pacientes con angina de pecho, pero que debían realizarse cambios en la ficha técnica para garantizar el uso seguro de estos medicamentos. Para el tratamiento de los acúfenos, el vértigo y los trastornos del campo visual, los beneficios no superan a los riesgos y el CHMP recomendó no seguir autorizando estos usos. Se distribuirá a los médicos una comunicación escrita de ámbito nacional para informarles de los cambios en los usos aprobados de la trimetazidina.
Con los datos disponibles actualmente, el balance beneficio-riesgo de trimetazidina en el tratamiento de vértigo y tinnitus es desfavorable
Contraindicación de dabigatrán etexilato en pacientes con prótesis valvulares cardíacas mecánicas
Tromboembolismo venoso
El tromboembolismo venoso (TEV) incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP). El TEV es relativamente frecuente en pacientes hospitalizados y en pacientes que han recibido el alta recientemente. Estudios observacionales han mostrado que el riesgo absoluto de TVP es del 40-80% en pacientes sometidos a cirugía ortopédica de cadera y rodilla y politraumatizados que no han recibido ningún tratamiento. El riesgo de TEV de cada paciente depende de los factores individuales (hereditarios y adquiridos) y del riego asociado a la enfermedad, procedimiento quirúrgico u otras causas de movilidad reducida, como politraumatizados, embarazos o puerperio, viajes de larga duración.
Tratamiento del tromboembolismo venoso
El TEV es una causa importante de morbilidad y de mortalidad hospitalaria y un importante problema de salud pública. La aplicación de medidas profilácticas disminuye la morbilidad y la mortalidad asociadas al TEV. La tromboprofilaxis farmacológica puede reducir la incidencia de TEV en un 60-65%. Por tanto, es necesario acometer tanto la prevención como el manejo ordenado de las técnicas para llegar al diagnóstico y, finalmente, establecer un tratamiento eficaz y con el menor riesgo. Múltiples ensayos clínicos han mostrado la eficacia y la seguridad de los métodos farmacológicos en la prevención del TEV. Actualmente se dispone de: heparinas, fondaparinux, hirudinas, anticoagulantes orales antivitamina K y nuevos anticoagulantes (apixabán, rivaroxabán y dabigatrán etexilato).
Las heparinas son mezclas de polisacáridos de distintos pesos moleculares. Su efecto anticoagulante se logra mediante la unión a la antitrombina, un inhibidor fisiológico de la coagulación, que inactiva la trombina (IIa), el factor X y otros factores de la coagulación. Las heparinas son los fármacos de elección en la profilaxis del TEV, tanto de los pacientes quirúrgicos como de los pacientes médicos con factores de riesgo. La práctica actual estándar de profilaxis anticoagulante para prevenir el TEV después de la artroplastia total de cadera o rodilla incluye la inyección subcutánea de heparinas de bajo peso molecular.
Los anticoagulantes antagonistas de la vitamina K (AVK) actúan impidiendo la carboxilación de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K en los microsomas hepáticos. Se administran por vía oral y en España se encuentran comercializados el acenocumarol y la warfarina, que se diferencian en la duración del efecto anticoagulante. Los AVK son eficaces en la prevención del TEV, sin embargo, debido a un rango terapéutico muy estrecho, la gran variabilidad individual en el efecto y el riesgo de interacciones con otros medicamentos, no se recomiendan como fármacos de primera línea en la profilaxis del TEV.
Fibrilación auricular y medidas farmacológicas
La fibrilación auricular, la arritmia cardíaca más frecuente, es responsable de un elevado porcentaje de ictus isquémicos y su importancia como factor etiológico de los mismos aumenta con la edad. La fibrilación auricular es una arritmia cardiaca en la que hay una activación auricular desorganizada, no hay coordinación en la sístole auricular y el llenado ventricular es inefectivo. El ritmo irregular que se produce puede llegar a tener una frecuencia de 160 a 180 latidos por minuto. En España la prevalencia total de fibrilación auricular se encuentra en un 4,8% para la población general y en un 8,5% en mayores de 60 años, llegando al 16,5% en mayores de 85 años.
Los anticoagulantes antagonistas de la vitamina K (AVK) han demostrado su eficacia en la prevención del ictus, si bien su farmacocinética y farmacodinamia no predecible, su inicio de acción lento, su variabilidad individual en el efecto, junto con su estrecho rango terapéutico, obligan a controles del nivel de anticoagulación y ajustes de dosis periódicos para reducir el riesgo de ictus o de hemorragia cuando los pacientes no están en rango terapéutico. A esto hay que añadir que los AVK presentan frecuentes interacciones con alimentos y medicamentos, y están contraindicados en mujeres embarazadas, en pacientes con diátesis hemorrágicas, hemorragias graves, traumatismos o cirugía reciente ocular o del sistema nervioso central y pacientes con dificultad para realizar un correcto cumplimiento de la medicación.
Nuevos anticoagulantes orales: dabigatrán
Frente a la utilización de los anticoagulantes tradicionales, están surgiendo nuevos agentes orales (apixabán, rivaroxabán y dabigatrán etexilato) que pueden favorecer un tratamiento más simple, eficaz y seguro en la prevención a largo plazo de los trastornos tromboembólicos, lo cual puede aumentar la adherencia a la terapia, mejorar los resultados y reducir los costes generales de atención sanitaria. La aparición inmediata del efecto anticoagulante, la facilidad de administración oral, y el control de anticoagulación regular no necesario son propiedades de estos fármacos con un gran interés para la farmacoterapia.
Dabigatrán es un potente inhibidor directo, competitivo y reversible de la trombina (factor Xa), con efectos farmacodinámicos predecibles y reproducibles y con características farmacocinéticas que permiten la administración de una sola dosis diaria. Dabigatrán etexilato es un profármaco de bajo peso molecular que se metaboliza a su metabolito activo, dabigatrán, mediante hidrólisis catalizada por esterasas en plasma y en el hígado, después de su administración oral.
En estudios in vivo y ex vivo se ha demostrado la eficacia antitrombótica y la actividad anticoagulante de dabigatrán tras la administración intravenosa y de dabigatrán etexilato tras la administración oral en diversos modelos animales de trombosis.
Frente a los inhibidores de trombina indirectos (heparinas no fraccionada y heparinas de bajo peso molecular), dabigatrán posee la ventaja de inhibir la trombina tanto libre como unida a fibrina. Además, la unión de carácter reversible de dabigatrán puede proporcionar un tratamiento anticoagulante más seguro y más predecible que los observados con los inhibidores irreversibles. Sin embargo, la coadministración de dabigatrán etexilato con otros anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios puede aumentar el riesgo de sangrado. Dabigatrán muestra muy bajo potencial de interacciones farmacológicas. El riesgo de interacciones fármaco-fármaco de dabigatrán en comparación con otros anticoagulantes orales es el siguiente: AVK > rivaroxabán > apixabán > dabigatrán.
Eficacia y seguridad de dabigatrán
La conveniencia de los nuevos anticoagulantes orales se ha traducido en mejoras en la eficacia y seguridad, como se ha demostrado en la fase III de los ensayos clínicos. Los nuevos anticoagulantes ofrecen la mayor promesa y oportunidad para la sustitución de los AVK.
Para la prevención de TEV en pacientes sometidos a artroplastia de cadera y artroplastia de rodilla, dabigatrán ha mostrado una eficacia no inferior a enoxaparina. La principal reacción adversa asociada a dabigatrán es la hemorragia, sobre todo después de la cirugía.
En la prevención del ictus y embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular, dabigatrán ha mostrado eficacia y seguridad como alternativa a los AVK. Dabigatrán resulta una estrategia eficiente para la prevención de ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular en comparación con warfarina. El beneficio clínico neto, que incluye los principales eventos isquémicos y trombóticos, así como hemorragia grave, es menos frecuente con dabigatrán que con warfarina, por lo tanto, parece que hay un beneficio neto global con dabigatrán en comparación con warfarina, incluso en pacientes con infarto previo o enfermedad coronaria.
Otras reacciones adversas que se han descrito con dabigatrán son: náuseas, vómitos, fiebre y estreñimiento. No es necesaria una vigilancia de rutina, pero se recomienda vigilar la función hepática antes de iniciar el tratamiento, ya que dabigatrán está contraindicado en caso de hepatopatía asociada a coagulopatía.
Indicaciones de dabigatrán etexilato
Dabigatrán es un medicamento autorizado desde marzo de 2008. Actualmente tiene las siguientes indicaciones:
• Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera (artroplastia de cadera) o cirugía de reemplazo total de rodilla (artroplastia de rodilla), programadas en ambos casos.
• Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más de los siguientes factores de riesgo:
• Ictus, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica (ES) previos
• Fracción de eyección ventricular izquierda < 40%
• Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart Association (NYHA)
• Edad ≥ 75 años
• Edad ≥ 65 años asociada a uno de los siguientes: diabetes mellitus, enfermedad coronaria o hipertensión
Acontecimientos tromboembólicos y hemorrágicos en pacientes con prótesis valvulares mecánicas cardíacas, tratados con dabigatrán etexilato.
Recientemente, se han evaluado los datos de seguridad respecto a acontecimientos tromboembólicos y hemorrágicos, procedentes del ensayo clínico RE-ALIGN y su estudio de extensión. El objetivo de este ensayo fue identificar las dosis de dabigatrán etexilato seguras y eficaces para la prevención de complicaciones tromboembólicas en los pacientes con válvulas cardíacas mecánicas y, al mismo tiempo, la consecución de datos que apoyaran la realización de un estudio definitivo que puediera dar lugar a la aprobación de comercialización de dabigatrán etexilato para esta indicación. Este ensayo clínico comparó dabigatrán etexilato y warfarina en pacientes sometidos recientemente a implantación de prótesis valvulares mecánicas cardíacas (durante su estancia en el hospital) y en pacientes en los que se implantó la prótesis valvular más de tres meses antes de entrar en el estudio.
Los datos muestran un mayor número de casos de tromboembolismo (fundamentalmente ictus y trombosis sintomática o asintomática en la prótesis valvular) y hemorrágicos en el grupo tratado con dabigatrán respecto al tratado con warfarina. En el grupo de pacientes sometidos recientemente a cirugía de prótesis valvular, los acontecimientos hemorrágicos de mayor gravedad consistieron predominantemente en derrame pericárdico hemorrágico, específicamente en pacientes que comenzaron el tratamiento con dabigatrán en los primeros días tras la implantación de la válvula cardiaca.
Como consecuencia, dabigatrán se ha contraindicado en pacientes con prótesis valvulares cardíacas. El 13 diciembre 2012, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) emitió una opinión positiva recomendando una modificación en la autorización de comercialización del medicamento. La nueva contraindicación de dabigatrán está dirigida a pacientes con prótesis valvulares cardíacas que requieren tratamiento anticoagulante. Esta nueva condición de uso se incluirá en la ficha técnica del producto en la versión revisada del informe de evaluación público europeo (EPAR).
La nueva contraindicación de dabigatrán está dirigida a pacientes con prótesis valvulares cardíacas que requieren tratamiento anticoagulante
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