Hepapatitis granulomatosa por Mycobacterium complex secundaria a instilación intravesical con BCG

Sr. Editor:

Hemos leído con interés el artículo de Cameo et al de su revista¹. El tratamiento con instilaciones de BCG es más efectivo que la mayoría de agentes quimioterápicos intravesicales en la profilaxis y tratamiento del carcinoma superficial de vejiga y el carcinoma in situ. Sin embargo, el tratamiento con BCG provoca más reacciones locales y sistémicas, algunas de gravedad extrema². El mecanismo antitumoral parece ser una reacción de hipersensibilidad que causa una intensa infiltración por linfocitos y macrófagos, la cual facilita la eliminación de las células tumorales³. Aunque infrecuente, dicha terapia puede presentar efectos secundarios potencialmente letales como el descrito por Cameo et al¹. Presentamos un caso de infección diseminada de M. bovis secundario a la instilación intravesical de BCG en el que el ADN de la micobacteria fue identificado por técnica de reacción en cadena de la polimerasa en muestras de biopsia hepática. Varón de 66 años diagnosticado de carcinoma de células transicionales de vejiga. Se realiza resección transuretral 6 meses antes y tratamiento complementario mediante inmunoterapia con BCG 2 meses antes. Recibe una segunda dosis de instilación de BCG (bacilo de Calmette-Guérin^®) cepa RIVM derivada de la cepa 1173-P2 3×10⁹ unidades formadoras de colonias por dosis un mes antes del ingreso, que se produce por un cuadro febril y mal estado general. La fiebre se mantiene persistente comenzando posteriormente en picos, con disuria, mal estado general e intensa astenia. En la analítica no presentaba datos destacables salvo una VSG elevada. Posteriormente presenta insuficiencia renal con filtrado glomerular estimado de hasta 20 ml/minuto que se interpreta en relación a nefrotoxicidad por antibioterapia empírica (ciprofloxacino 500 mg/12 h, durante 10 días). Los estudios puestos en marcha (hemocultivos, urocultivos en métodos estándar y lisis/centrifugación) son estériles, salvo urocultivo positivo para enterococo. Ante la clínica de deterioro general, empeoramiento en función hepatocelular e imágenes compatibles en TC abdominal con colangitis, se realiza colecistectomía y biopsia hepática. En la pieza quirúrgica la anatomía patológica describe colesterolosis y colelitiasis, presenta ganglio linfático pericístico con inflamación granulomatosa no necrotizante. Se realizó cuña de biopsia hepática donde se observan múltiples granulomas hepáticos asociados a cambios periportales sugestivos de hepatotoxicidad. Las imágenes histológicas son compatibles con origen tuberculoso si bien lesiones similares se han visto en pacientes con BCG inmunoterapia. Se remite la muestra de cuña hepática en parafina a laboratorio de microbiología de referencia donde se realiza tras desparafinar con xilol/etanol, amplificación de ADN por desplazamiento de cadenas (SDA, strand displacement amplification; BDProbeTec ET) con resultado positivo para micobacterias. El estudio de amplificación de ADN en orina es negativo. Los cultivos y baciloscopias en medios sólidos y líquidos fueron negativos. Se inició tratamiento con isoniazida (300 mg/24 h), etambutol (1.200 mg/48 h mientras el aclaramiento de creatinina se mantuvo inferior a 10 ml/min, 2 semanas y posteriormente 1.200 mg/24 h) y se mantiene tratamiento con levofloxacino (500 mg/24 h) que se había iniciado de acuerdo con antibiograma del urocultivo positivo para enterococo en orina, con mejoría inicial. Posteriormente presenta una elevación de las transaminasas siendo la exploración y la radiología normales. Los cultivos continúan siendo negativos. Se interpreta ahora el cuadro en relación con hepatitis asociada a tuberculostáticos y/o enfermedad hepática por M. bovis y se inicia tratamiento con corticoides (1 mg/kg/d), mejorando desde el punto de vista clínico y analítico. La función renal también mejora por lo que no puede descartarse la posibilidad de nefritis intersticial asociada a nefrotoxicidad y/o enfermedad tuberculosa previa aunque dada la ausencia de biopsia renal no puede confirmarse. Se inicia descenso de corticoterapia tras 3 semanas, presentando toxicodermia que se pone en relación con tuberculostáticos y con la reducción de corticoides por lo que se reinicia a dosis de 1 mg/kg/d. El cuadro cutáneo se resuelve y sin nuevas recidivas tanto en la función hepática como en la piel ante la nueva reducción de corticoides. Actualmente en su 4.^o mes de tratamiento el paciente se encuentra estable con normalidad en las pruebas de función hepática y buen estado general. Lamm et al^3,4 evaluaron las complicaciones de la instilación con BCG en las neoformaciones vesicales en 2.602 pacientes. Los efectos secundarios locales más frecuentes fueron: cistitis (91%), y entre otros protatitis granulomatosa. Los efectos sistémicos fueron entre otros fiebre alta (mayor de 39 °C [2,9%]) neumonitis granulomatosa y/o hepatitis (0,7%), y sepsis (0,4%). La etiopatogenia de la afectación sistémica está en controversia. La mayoría de autores sugiere que la afectación sistémica está causada por una reacción de hipersensibilidad tipo iv a la BCG, basándose en la negatividad de la tinción Ziehl-Neelsen y los cultivos, la favorable respuesta a los corticoides, así como la presencia esporádicamente en la anatomía patológica de infiltrados de eosinófilos^3,5,6.Otros autores defienden la teoría de la infección sistémica mediante siembra hematógena a partir de la vejiga^7–9. Orientan al diagnóstico de diseminación de la infección factores como: la tinción o cultivo de micobacterias positivos, la presencia de granulomas no caseificantes en lugares distantes y la favorable respuesta a tuberculostáticos^8,9. Proctor et al⁹ publican un caso de hepatitis granulomatosa en que demuestran infección al obtener una tinción de Ziehl-Neelsen positiva en la biopsia hepática. No obstante, la ausencia de aislamiento del germen no descarta una etiología infecciosa, ya que el resultado está en función de múltiples factores, como el número de microorganismos presente, el método de transporte y técnicas de cultivo de la muestra. Leebeek et al⁸ describieron un caso de hepatitis granulomatosa por infección de BCG. El examen histológico de la biopsia hepática mostró granulomas epitelioides no caseificantes. La tinción de Ziehl-Neelsen y los cultivos Löwenstein-Jensen de orina, sangre, médula ósea e hígado fueron negativos. Sin embargo, la técnica de PCR realizada en la muestra hepática fue positiva para ADN micobacteriano. La etiopatogenia, diseminación BCG vs mecanismo de hipersensibilidad, permanece controvertida, aunque probablemente tenga un origen mixto⁷. En el paciente de nuestro caso, aunque la tinción y el cultivo de micobacterias fueron negativos, se hallaron granulomas no caseificantes en la biopsia de la cuña hepática y en la pieza de anatomía patológica, detectó ácido nucleico del grupo de M. tuberculosis complex por la técnica de PCR, por lo que lo más probable es que se trate de una infección diseminada por M. bovis. Hay relación temporal entre la clínica y los ciclos de BCG aunque a veces aparece tras años de tratamiento¹⁰. Asimismo, la alteración de la barrera urotelial por sondaje traumático favorece la sintomatología¹⁰. El uso de isoniazida como profilaxis previa al tratamiento con BCG no está justificado⁸. Se recomienda suspender el tratamiento con BCG y administrar isoniacida 300 mg/d durante 3 meses en pacientes tratados con instilaciones de BCG intravesical que presenten fiebre superior a 39,5 °C sin foco aparente que no cede con antitérmicos al cabo de 12 h. En el caso de la neumonitis granulomatosa o hepatitis se recomienda la suspensión de las instilaciones de BCG y el tratamiento con isoniacida 300 mg, rifampicina 600 mg (sustituido por levofloxacino en nuestro caso 500 mg/d) y etambutol 1.200 mg/d durante 6 meses. La sepsis es la complicación más grave y puede asociarse a shock, coagulación intravascular diseminada o fallo multiorgánico. Concluimos que ante todo paciente con afectación general tras BCG se debe descartar afectación sistémica por M. bovis. La monitorización de la función hepática también debe ser considerada en los pacientes con este tratamiento. La hepatitis granulomatosa relacionada con BCG debe tenerse en cuenta en casos de alteración de la función hepatocelular y fiebre persistente tras el tratamiento con BCG. Las posibilidades de éxito en el tratamiento dependen del inicio precoz del mismo. Con frecuencia el diagnóstico es de probabilidad ya que la demostración de micobacterias es difícil, no debiendo esto condicionar el retraso en el tratamiento.