Los casos de malaria han aumentado en España debido al turismo y la inmigración. La falta de familiaridad con esta infección puede suponer malinterpretar su gravedad, con el consecuente infra/sobretratamiento. Analizamos la adecuación del tratamiento a la gravedad de la malaria en nuestro medio.
MétodosEstudio retrospectivo realizado en el Hospital 12 de Octubre (Madrid). Se incluyeron pacientes mayores de 16 años diagnosticados de malaria entre enero de 2015 y diciembre de 2023. La gravedad de la malaria se definió según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La malaria no grave se trató con combinaciones orales de artemisinina, atovacuona/proguanil o cloroquina, según la especie infectante. El artesunato intravenoso fue de elección para malaria grave.
ResultadosIdentificamos 64 pacientes (edad mediana 39,5 años; rango intercuartílico [RIC]: 32,25-47), 75% Visiting Friends and Relatives (VFR). La malaria se clasificó como grave en 15 (23,4%). El tratamiento fue adecuado a la gravedad en 46 (71,8%). Tres casos clasificados como graves recibieron tratamiento oral y 15 aparentemente no graves artesunato intravenoso. Los tres tratados por vía oral estaban erróneamente etiquetados como graves (epistaxis leve, insuficiencia renal crónica y parasitemia 3,5% en inmigrante). Entre los tratados con artesunato intravenoso, cuatro tenían intolerancia oral, pero en los 11 restantes hubo un sobretratamiento. La razón principal para el sobretratamiento fue la trombocitopenia (mediana de plaquetas 33.000/mm3, RIC: 28.000-51.000/mm3).
ConclusiónEl tratamiento de la malaria fue adecuado en la mayoría de los casos, sobre todo en los graves. La razón más habitual para el sobreuso de artesunato fue la trombocitopenia, no incluida entre los criterios de gravedad de la OMS.
The number of cases of malaria is increasing in Spain due to tourism and migration. Unfamiliarity with this disease may lead doctors to misrecognize its severity and over-/under-treat it. We aimed to analyse the adequacy of treatment according to malaria severity.
MethodsSingle-centre retrospective study at “Hospital 12 de Octubre” (Madrid). We identified all patients over 16-years-old with symptomatic malaria from January 2015 to December 2023. The severity of malaria was defined according to WHO criteria. Parenteral artesunate was the treatment of choice for severe malaria. Oral artemisinin combination or atovaquone/proguanil were used for non-severe malaria.
ResultsWe identified 64 patients (median age 39,5 years (IQR 32,25-47), 75% Visiting Friends and Relatives. Malaria was severe in 15 patients (23.4%). Antimalarial treatment was adequate to severity in 46 patients (71.8%). Three cases classified as severe malaria received oral treatment while 15 cases apparently non-severe received parenteral artesunate. Those who received oral treatment for severe malaria had been misclassified (mild epistaxis, chronic renal insufficiency, and 3.5% parasitaemia in an immigrant). Among those treated parenterally for non-severe malaria, four had oral intolerance and in the remaining eleven, there was an overuse of artesunate. The main reason for artesunate overuse was the presence of thrombocytopenia (median platelet-count: 33,000/mm3, IQR: 28,000-51,000/mm3).
ConclusionsAntimalarial treatments were mostly adequate, especially in severe cases. The most common reason for artesunate overuse was the presence of thrombocytopenia, which is not included in the WHO criteria for severe malaria.
A pesar de que España no es un país endémico para malaria, cada año se diagnostican en nuestro país numerosos casos debido a la afluencia de viajeros e inmigrantes desde áreas endémicas1. En 2022 se declararon en España 669 casos de malaria. De los 6.131 casos declarados en Europa en ese año, Francia reportó el mayor número, seguida de Alemania y en tercer lugar España. La tasa de notificación en nuestro país fue de 1,4 casos/100.000 habitantes2.
Uno de los grupos más vulnerables son los inmigrantes que, tras años viviendo fuera de sus países de origen, viajan a visitar a sus familiares y amigos residentes en áreas endémicas sin tomar las medidas de prevención adecuadas frente a la malaria. Son los conocidos como Visiting Friends and Relatives (VFR) y constituyen la mayoría de los casos de malaria importada documentados en distintos estudios1,3,4. Si bien este grupo de pacientes puede mantener cierto grado de semi-inmunidad frente a Plasmodium spp., no está clara la duración de la misma tras haber salido de área endémica, por lo que podrían desarrollar formas graves de la infección. En todo caso, la mayoría de las series demuestran que el grupo con mayor mortalidad por malaria son los turistas que viajan a áreas endémicas y nunca habían padecido malaria5,6.
El pronóstico favorable de la infección se asocia con la rapidez en el diagnóstico y la instauración precoz de un tratamiento adecuado. De ahí la importancia de sospecharla en todo paciente que ha estado en área endémica, teniendo en cuenta que la clínica puede ser inespecífica, con una variedad de síntomas distintos a la fiebre7. Además, es esencial reconocer los casos potencialmente graves, para administrar el tratamiento más apropiado. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido una serie de criterios de gravedad que permiten identificar a los pacientes con mayor riesgo de mortalidad. Estos criterios se basan en características clínicas y analíticas que se han asociado de manera consistente con un mal pronóstico, e incluyen la alteración del nivel de conciencia, las convulsiones de repetición, la postración, el edema pulmonar, el shock, la acidosis metabólica, la anemia grave, la hipoglucemia, la ictericia y la hiperparasitemia8,9. Dichos indicadores reflejan la fisiopatología subyacente de la malaria, en particular el secuestro microvascular y la elevada carga parasitaria observada en las infecciones por Plasmodium falciparum (P. falciparum), que pueden conducir rápidamente a una disfunción multiorgánica10.
La finalidad de estos criterios es maximizar la sensibilidad para detectar casos potencialmente mortales, manteniendo al mismo tiempo una aplicabilidad clínica práctica en diversos entornos sanitarios. De este modo, el enfoque de la OMS garantiza una identificación rápida y prioritaria de los pacientes con malaria grave, facilitando el inicio oportuno del tratamiento parenteral y las medidas de soporte necesarias, fundamentales para reducir la mortalidad.
El objetivo del presente estudio es analizar la identificación correcta de los casos de malaria grave y la adecuación del tratamiento a la gravedad de la infección en nuestro medio.
MétodosRealizamos un estudio retrospectivo unicéntrico en el que analizamos una cohorte de pacientes con malaria atendidos en el Hospital Universitario 12 de Octubre (Madrid, España). Se trata de un hospital de tercer nivel con 1.300 camas, que da cobertura sanitaria a 462.000 habitantes en el sur de Madrid.
Se incluyeron en el estudio todos los pacientes mayores de 16 años con malaria sintomática, confirmada mediante inmunoanálisis cromatográfico (ICT) in vitro para la detección cualitativa de antígenos de Plasmodium spp. en sangre (BinaxNow® Malaria, Abbott), microscopía (gota gruesa y frotis) y/o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (RealStar® Altona Diagnostics), atendidos en nuestro centro entre enero de 2015 y diciembre de 2023. Los casos de reinfección de un mismo paciente tras nuevo viaje a área endémica se contabilizaron como un nuevo caso. Se excluyeron del estudio: pacientes pediátricos; mujeres en el primer trimestre del embarazo, ya que durante gran parte del periodo de estudio no estaba clara la seguridad de las combinaciones orales basadas en artemisinina (ACT) en este trimestre del embarazo; y pacientes asintomáticos con malaria submicroscópica, detectada durante el cribado del inmigrante asintomático o en el contexto de un estudio sobre prevalencia de malaria submicroscópica en inmigrantes asintomáticos, liderado por nuestro centro durante este periodo11. Se identificaron los pacientes a través del registro de pruebas de malaria realizadas en el Servicio de Microbiología. Se revisó de forma retrospectiva la historia clínica y los tratamientos administrados a través de los registros electrónicos (Healthcare Information System [HCIS]). El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Universitario 12 de Octubre (i+12) (TP24/0179). Se otorgó una exención del consentimiento informado debido a la naturaleza observacional del diseño del estudio.
La malaria se clasificó como grave de acuerdo con los criterios previamente definidos por OMS, tal y como se muestra en la tabla 18,9. En cuanto a la parasitemia, si bien la OMS define la hiperparasitemia por P. falciparum. como aquella superior al 10%, esto es solo aplicable a áreas donde la malaria es endémica y los pacientes han desarrollado semi-inmunidad. Para personas no inmunes, como viajeros, o aquellas que han podido perder la inmunidad tras años fuera de área endémica, se considera hiperparasitemia a aquella ≥ 2,5%, ya que las personas sin inmunidad pueden desarrollar malarias graves con parasitemias menos elevadas12.
Criterios de gravedad de malaria definidos por la OMS
| Criterio | Definición |
|---|---|
| Alteración del nivel de conciencia | Glasgow Coma Scale <11 en adultos |
| Postración | Debilidad generalizada de forma que la persona es incapaz de sentarse, levantarse o caminar sin ayuda |
| Convulsiones múltiples | >2 episodios de crisis comiciales en 24 h |
| Acidosis | Déficit de bases> 8 mEq/L o nivel de bicarbonato plasmático <15 mmol/L o lactato plasmático venoso ≥ 5 mmol/L. La acidosis grave se manifiesta clínicamente como dificultad respiratoria (respiración rápida, profunda y dificultosa). |
| Hipoglucemia | Glucemia <40 mg/dL (< 2,2 mmol/L) |
| Anemia grave | Hemoglobina (< 7 g/L o un hematocrito de <20% en adultos, con un recuento de parásitos> 10 000/μL |
| Insuficiencia renal | Creatinina sérica> 3 mg/dL (> 265μmol/L), o urea en sangre> 20 mmol/L |
| Ictericia | Valores de bilirrubina> 3 mg/dL junto con parasitemias> 100.000/μL (2%) en el caso de P. falciparum o>20.000/μL en caso de P. knowlesi |
| Edema pulmonar | Radiológico o Saturación basal de O2 <92% con una frecuencia respiratoria> 30/ min, a menudo con tiraje torácico y crepitantes a la auscultación |
| Hemorragia significativa | Sangrado recurrente o prolongado de la nariz, las encías o los puntos de venopunción; hematemesis o melena |
| Shock | Compensado: relleno capilar ≥ 3 s o gradiente de temperatura en la pierna (extremidad media a proximal), pero sin hipotensión.Descompensado: TAS <80mmHg en adultos, con evidencia de deterioro de la perfusión (frio periférico o relleno capilar prolongado). |
| Hiperparasitemia | > 2,5% de eritrocitos parasitadosa |
El tratamiento de elección para la malaria grave fue el artesunato parenteral, con independencia de la especie de Plasmodium. Para los casos de malaria no grave por P. falciparum se consideraron adecuadas las ACT, en concreto piperaquina/dihidroartemisina o bien atovaquona/proguanil, según el protocolo local de nuestro centro. La elección de una u otra combinación dependía de la decisión del médico responsable. En caso de haber recibido previamente profilaxis con atovaquona/proguanil, el fármaco oral de elección fue piperaquina/dihidroartemisinina. En los casos de malaria no grave por especies distintas de P. falciparum, se consideraron correctas tanto las combinaciones mencionadas, como la cloroquina oral.
Se definieron los casos de malaria no grave con factores de riesgo de mala evolución hacia formas más graves y que, por tanto, precisarían de observación/hospitalización, como aquellos pacientes con comorbilidades, embarazo, parasitemia superior a 1%, bilirrubina por encima de 1,3mg/dL, y/o cifras de plaquetas por debajo de 20.000/mm3, en consonancia con lo descrito en estudios previos13,14.
Los datos cuantitativos se presentan como media y desviación estándar (DE) o mediana con su rango intercuartílico (RIC). Las variables cualitativas se expresan como frecuencias absolutas y relativas. Las variables categóricas se compararon usando test de X2 o test exacto de Fisher. Se empleó la t de Student o la U de Mann Whitney para la comparación de variables cuantitativas. Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p <0,05. Se utilizó el programa IBM SPSS Statistics versión 22.0 (IBM Corporation®, Armonk, NY, USA).
ResultadosDurante el periodo de estudio se identificaron 116 casos de malaria en nuestro centro. Se excluyeron 52 porque no cumplían criterios de inclusión: 26 casos pediátricos, 20 casos asintomáticos con malaria submicroscópica (PCR solicitada dentro de cribado de inmigrante asintomático o realizada en el seno de un estudio), cinco pacientes enviados a sus hospitales de referencia y no tratados en nuestro centro, y un paciente con ICT positivo ya tratado previamente en su país inmediatamente antes de llegar a España. Se incluyeron finalmente 64 pacientes diagnosticados de malaria en nuestro análisis. La edad mediana fue de 39,5 años (RIC: 32,25-47) y 71,9% eran varones. Un 75% de los pacientes de nuestra cohorte eran VFR, 15% inmigrantes y 10% turistas. En la mayoría de los casos la infección fue adquirida en África (95,1%) (fig. 1). Únicamente dos pacientes (3,1%), ambos VFR, habían realizado profilaxis correcta durante el viaje, uno con mefloquina y el otro con atovacuona/proguanil.
La presentación más frecuente de la malaria fue la fiebre, presente en 56 casos (87,5%). Hubo ocho casos (12,5%) que debutaron sin fiebre, con síntomas como malestar general, artromialgias o cefalea. La mediana de tiempo desde la llegada de zona endémica hasta el inicio de los síntomas fue de cinco días (RIC: 0-13,3). La gota gruesa fue positiva en 54 (84,4%) pacientes y en los 10 (15,6%) pacientes restantes, en los que la gota gruesa fue negativa, el diagnóstico se realizó mediante PCR de Plasmodium. La especie infectante más común fue P. falciparum (85,9%). Seis pacientes presentaron parasitemias ≥2,5% (cuatro VFR, un inmigrante y un turista). De ellos, dos tenían una parasitemia superior al 10%.
En la cohorte hubo un total de 15 (23,4%) casos de malaria clasificados como graves según los criterios de la OMS y 49 (76,6%) clasificados como no graves. En la tabla 2 se comparan las características de ambos grupos de pacientes. Todos los pacientes con malaria grave eran varones, mientras que el porcentaje de estos entre los casos de malaria no grave fue del 63,3% (p=0,006). En la figura 2 se muestran las frecuencias de cada uno de los síntomas o signos por los que se definió la malaria como grave. La mayoría de las malarias etiquetadas como graves fueron debidas a P. falciparum (86,6%).
Comparación de las características de los pacientes con malaria grave vs. aquellos con malaria no grave
| Malaria grave (15) | Malaria no grave (49) | Valor p | |
|---|---|---|---|
| Edad, años (mediana, RIC) | 40 (31-48) | 39 (35,2-47) | 0,627 |
| Sexo, varón (n, %) | 15 (100%) | 31 (63,3%) | 0,006 |
| Comorbilidades (n, %) | |||
| Hipertensión | 2 (13,3%) | 9 (18,4%) | 1,000 |
| Diabetes | 0 | 3 (6,1%) | 1,000 |
| Obesidad | 0 | 3 (6,1%) | 1,000 |
| Cardiopatía isquémica | 0 | 1 (2%) | 1,000 |
| Insuficiencia renal | 1 (6,7%) | 1 (2%) | 0,417 |
| Inmunosupresión | 1 (6,7%) | 0 | 0,234 |
| Tipo de contactoa(n, %) | |||
| VFR | 9 (69,2%) | 36 (76,6%) | 0,775 |
| Inmigrantes | 2 (15,4%) | 7 (14,9%) | |
| Turistas | 2 (15,4%) | 4 (8,5%) | |
| Continente donde se adquiere la malaria (n, %) | |||
| África | 14 (93,3%) | 47 (95,9%) | 0,143 |
| Centro o Sud- América | 0 | 2 (4,1%) | |
| Asia | 1 (6,7%) | 0 | |
| Profilaxis previa (n, %) | 1 (6,7%) | 1 (2,0%) | 0,417 |
| Sintomatología (n, %) | |||
| Fiebre | 13 (86,7%) | 43 (87,8%) | 1,000 |
| Cefalea | 11 (73,3%) | 33 (67,3%) | 0,759 |
| Vómitos | 10 (66,7%) | 18 (36,7%) | 0,041 |
| Artromialgias | 6 (40%) | 31 (63,3%) | 0,110 |
| Método diagnóstico (n, %) | |||
| ICT positiva + GG positiva (PCR no realizada) | 1 (6,7%) | 6 (12,2%) | 0,217 |
| ICT positiva + GG positiva + PCR positiva | 14 (93,3%) | 33 (70,2%) | |
| ICT positiva + GG negativa + PCR positiva | 0 | 5 (10,2%) | |
| ICT negativa +GG negativa + PCR positiva | 0 | 5 (10,2%) | |
| Hiperparasitemia (n, %) | |||
| ≥2,5% y <10% | 4 (26,6%) | - | - |
| ≥10% | 2 (13,3%) | - | |
| Especie infectante (n, %) | |||
| P. falciparum | 12 (80,0%) | 43 (87,8%) | 0,390 |
| P. malariae | 0 | 1 (2%) | |
| P. vivax | 2 (13,3%) | 1 (2%) | |
| P. ovale | 0 | 1 (2%) | |
| P. falciparum + P. malariae (infección mixta) | 0 | 2 (4,1%) | |
| P. falciparum + P. ovale (infección mixta) | 1 (6,7%) | 1 (2%) | |
| Adecuación del tratamiento a la gravedadb | |||
| Tratamiento correctoc | 12 (80%) | 34 (69,4%) | 0,525 |
| Tratamiento incorrecto | 3 (20%) | 15 (30,6%) | |
Los porcentajes muestran la proporción de casos que recibieron tratamiento correcto/incorrecto según la gravedad.
Tratamiento correcto según la gravedad definido por: artesunato parenteral para malaria clasificada como grave y combinaciones orales de artemisinina o atovacuona/proguanil para malaria no grave por P. falciparum o cloroquina para malaria no grave por especies sensibles.
ICT: inmunocromatografía, GG: gota gruesa, PCR: reacción en cadena de la polimerasa, RIC: rango intercuartílico, VFR: Visiting Friends and Relatives.
Diagrama de barras que muestra el porcentaje de los distintos síntomas y signos de gravedad en los pacientes con malaria grave
*Postración definida como debilidad generalizada que le impide andar o sentarse sin ayuda.
**Ictericia definida como valores de bilirrubina> 3mg/dL asociados a hiperparasitemia.
***Se considera la hiperparasitemia a partir de valores> 2,5% para VFR y turistas.
El tratamiento fue adecuado a la gravedad en 46 pacientes (71,8%). Un total de 18 pacientes (28,2%) recibieron un tratamiento que no les correspondía por la gravedad teórica de la malaria. La mayoría de los casos tratados inadecuadamente según la gravedad fueron malarias no graves (83,3%). Tres de los 15 casos de malaria clasificados como graves recibieron tratamiento por vía oral, mientras que 15 de los 49 casos de malaria que no cumplían criterios de gravedad fueron tratados con artesunato parenteral (20% vs. 30,6%, p=0,525) (tabla 2). En la tabla 3 se especifican los motivos que llevaron a administrar un tratamiento diferente al indicado por la supuesta gravedad. Cabe destacar que la razón principal para el sobreuso de artesunato en los casos de malaria no grave fue la trombocitopenia en siete casos (63,3%), con una cifra mediana de plaquetas de 33.000/mm3 (RIC: 28.000-51.000/mm3). Hubo además una paciente embarazada en el segundo trimestre de gestación que, a pesar de no presentar criterios de gravedad, recibió artesunato intravenoso como tratamiento de su malaria. Todos los pacientes se curaron pese a recibir un tratamiento diferente al indicado por la gravedad. Ninguno de los pacientes con malaria no grave tratados con artesunato parenteral presentó efectos adversos derivados de este tratamiento.
Descripción de pacientes que reciben un tratamiento supuestamente no adecuado al criterio de gravedad
| Caso | Tipo de contacto con malaria | Especie infectante | Parasitemia | Criterio de gravedad | Tratamiento administrado | Razón para tratamiento inadecuado a supuesta gravedad |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Inmigrante | P. falciparum | 3,5% | Parasitemia>2,5% | Derivado de artemisinina oral | Parasitemia <10% en inmigrante recién llegado de área endémica |
| 2 | No especificado (natural de Guinea Ecuatorial) | P. falciparum | 0,10% | Insuficiencia renal con creatinina>3 mg/dL | Derivado de artemisinina oral | Insuficiencia renal crónica por nefropatía hipertensiva con creatinina basal 4,5 mg/dL |
| 3 | No especificado (natural de Nicaragua con viaje a Senegal) | P. vivax | No especificada | Epistaxis | Cloroquina | Epistaxis leve sin necesidad de taponamiento ni anemia |
| 4 | VFR | P. falciparum | 1% | Ninguno | Artesunato intravenoso | Intolerancia oral |
| 5 | Inmigrante | P. falciparum | 2% | Ninguno | Artesunato intravenoso | Intolerancia oral |
| 6 | VFR | P. falciparum | 0,1% | Ninguno | Artesunato intravenoso | Intolerancia oral |
| 7 | Inmigrante | P. falciparum | 1,5% | Ninguno | Artesunato intravenoso | Intolerancia oral |
| 8 | VFR | P. falciparum | 1% | Ninguno | Artesunato intravenoso | Trombopenia 28.000/mm3 |
| 9 | VFR | P. falciparum | 1,2% | Ninguno | Artesunato intravenoso | Trombopenia 77.000/mm3 |
| 10 | Inmigrante | P. falciparum | 0,10% | Ninguno | Artesunato intravenoso | Trombopenia 28.000/mm3 |
| 11 | VFR | P. falciparum | 0,76% | Ninguno | Artesunato intravenoso | Trombopenia 29.000/mm3 |
| 12 | Turista | P. falciparum | 1,8% | Ninguno | Artesunato intravenoso | Trombopenia 51.000/mm3 |
| 13 | VFR | P. falciparum | 1,4% | Ninguno | Artesunato intravenoso | Trombopenia 33.000/mm3 |
| 14 | VFR | Infección mixta (P. falciparum +P. malariae) | 1,5% | Ninguno | Artesunato intravenoso | Trombopenia 72.000/mm3 |
| 15 | No especificado (natural de Nigeria) | P. falciparum | 1,4% | Ninguno | Artesunato intravenoso | Segundo trimestre de embarazo |
| 16 | VFR | P. falciparum | 2% | Ninguno | Artesunato intravenoso | Parasitemia 2% |
| 17 | VFR | Infección mixta (P. falciparum + P. malariae) | 1,5% | Ninguno | Artesunato intravenoso | No disponibilidad de fármaco oral en farmacia del centro |
| 18 | VFR | P. falciparum | 0,1% | Ninguno | Artesunato intravenoso | No se identifica ninguna causa |
De los 64 pacientes de la cohorte, 44 (68,8%) fueron hospitalizados. Ingresaron en el hospital los 15 casos de malaria grave (100%) y 29 de los 49 pacientes con malaria sin criterios de gravedad (59,2%) (p=0,003). Entre estos últimos, 14 ingresaron por estar en tratamiento con artesunato parenteral, dos por descompensación de su patología de base y los 13 restantes para control evolutivo de las alteraciones clínicas y/o analíticas. Entre los 29 pacientes con malaria no grave que fueron ingresados, 12 (41,4%) no tenían ningún factor de riesgo de mala evolución ni intolerancia a la vía oral. La estancia media de los pacientes con malaria grave fue de 10,1 días (DE 13,8) frente a 2,4 días (DE 1,6) en los pacientes con malaria sin criterios de gravedad (p=0,05).
Cinco pacientes (7,8%) precisaron ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), tres eran VFR y dos turistas. Todos habían viajado a África y ninguno había realizado profilaxis frente a la malaria durante el viaje. Todos los casos fueron debidos a infección por P. falciparum. Ningún paciente de la cohorte falleció a causa de la malaria.
En cuanto al seguimiento, 51 pacientes (79,7%) acudieron a la revisión ambulatoria programada, entre siete y 30 días tras el diagnóstico de malaria. Así, nueve de los 15 pacientes con malaria grave (64,3%) y 42 de los 49 con malaria no grave (85,7%) fueron valorados en consulta (p=0,117). Ningún paciente refirió sintomatología tras el final del tratamiento. De los 51 pacientes seguidos en consulta, 38 (74,5%) se realizaron una analítica en algún momento del primer mes tras el diagnóstico de malaria. Un paciente con malaria grave por P.falciparum que precisó ingreso en UCI y recibió 10 dosis de artesunato iv presentó hemólisis tardía en el seguimiento, con cifras de hemoglobina de 8,5g/dL y LDH de 500 UI/L. No se objetivó ningún caso de hemólisis tardía en pacientes con malaria no grave que recibieron artesunato parenteral y que tenían disponible una analítica dentro del primer mes tras el tratamiento. No se constataron recrudescencias de malaria en los 27 pacientes de la cohorte (42,2%) en los que se realizó una gota gruesa de control al mes de finalizar el tratamiento.
DiscusiónEste estudio muestra la adecuación del tratamiento de la malaria según su gravedad, definida por los criterios de la OMS, en una cohorte de 64 pacientes atendidos en un hospital de tercer nivel en un país no endémico para esta infección, con un predominio de VFR. En torno a un 20% de los casos de la cohorte fueron malarias graves. Cabe destacar que, en concordancia con estudios previos15,16, el porcentaje de varones fue significativamente superior entre los pacientes con malaria grave. Este hallazgo se explica por patrones conductuales característicos de los hombres, así como por una menor percepción del riesgo asociado a la enfermedad, lo que se traduce en una mayor exposición a la infección, una menor adherencia a la quimioprofilaxis y un retraso en la búsqueda de atención médica.
El tratamiento administrado fue adecuado a la gravedad de la infección en el 71,3% de los casos. Este porcentaje ascendió hasta el 80% en los casos de malaria grave. Este porcentaje es algo inferior al observado en un estudio reciente realizado en Francia17, donde analizaron de forma retrospectiva el tratamiento de la malaria importada en una cohorte de 230 pacientes atendidos en el servicio de urgencias, con un predominio de VFR (78%) y un 30% de malarias graves. El tratamiento fue adecuado en un 85% de los casos. Sin embargo, a diferencia de lo observado en nuestro trabajo donde la adecuación fue mayor en los casos de malaria grave, en la cohorte francesa la adecuación fue significativamente inferior en los casos de malaria grave que en aquellos con malaria no complicada (Odds Ratio [OR] 0,15 [IC 95% 0,07– 0,31]). De hecho, 27,8% de los pacientes correctamente identificados como malaria grave recibieron tratamiento oral en lugar de artesunato intravenoso, y este porcentaje aumentó hasta 40,5% cuando se incluyeron en el análisis los pacientes que fueron incorrectamente etiquetados como malarias no graves, cuando realmente eran graves.
Cuando analizamos detalladamente en nuestra cohorte los casos que no recibieron el tratamiento esperado por la gravedad de la malaria, observamos que los tres casos etiquetados como graves que recibieron tratamiento oral no cumplían estrictamente ningún criterio de gravedad. Por tanto, podemos afirmar que el 100% de las malarias realmente graves fueron tratadas de manera correcta. El adecuado tratamiento de los casos de malaria grave es crucial para prevenir la evolución clínica desfavorable y el posible desarrollo de malaria cerebral, cuya morbimortalidad es elevada18. La administración precoz de artesunato intravenoso y el tratamiento en UCI de los casos más graves, con shock o distrés respiratorio, fueron esenciales para evitar los fallecimientos por malaria en nuestra cohorte.
En cuanto a los casos de malaria no grave, observamos que hasta un 30,6% de los pacientes recibieron artesunato parenteral. Sin embargo, es importante destacar que este tratamiento fue adecuado hasta en una cuarta parte de los casos, ya que, a pesar de no cumplir ningún criterio de gravedad, estos pacientes presentaban intolerancia digestiva por lo que no podían ser tratados por vía oral. Por tanto, el sobreuso de artesunato parenteral en los pacientes con malaria no grave se limitó a un 22% de los casos.
La razón principal para este sobreuso de artesunato fue la presencia de trombopenia. El descenso en los recuentos plaquetarios ocurre precozmente en la infección por Plasmodium spp., antes incluso que la fiebre o la anemia. En los estadios precoces de la infección la activación endotelial con liberación de factor de Von Willebrand resulta en una agregación plaquetaria. Como consecuencia, disminuyen las cifras de plaquetas debido a un secuestro microvascular, sin que esto implique un mayor riesgo de sangrado19–22. De hecho, en respuesta a este fenómeno de secuestro, hay un incremento de los niveles de trombopoyetina que deriva en una mayor producción de megacariocitos, por lo que es infrecuente observar hemorragias incluso con trombopenias graves19–22. Por todo esto, la mayoría de los estudios concluyen que la trombopenia no parece implicar un peor pronóstico19–22. No obstante, algunos autores sostienen que un recuento plaquetario bajo podría ser un marcador de la gravedad de la infección, ya que, generalmente, se asocia con cargas parasitarias más elevadas. Así, Hanson et al.23 observaron que las cifras de plaquetas fueron significativamente inferiores al ingreso en pacientes que fallecieron, con una mediana de 30.000 plaquetas/mm3 frente a 50.000 plaquetas/mm3 en pacientes que no fallecieron, si bien las cifras más bajas de plaquetas no predijeron la evolución desfavorable de forma independiente a los criterios clínicos o analíticos establecidos por la OMS como marcadores de gravedad. Resultados similares fueron observados en el estudio de Lampah et al.24, donde pacientes con recuentos inferiores a 50.000 plaquetas/mm3 presentaron una OR ajustada de mortalidad de 2,77 (IC 95% 2,20-3,48). Esta OR ascendía hasta 13,76 (IC 95% 10,22-18,54) cuando asociaban anemia además de la trombocitopenia. Por lo tanto, la trombocitopenia grave con recuentos por debajo de 50.000 plaquetas/mm3 podría ser un marcador subrogado de malaria grave y, aunque generalmente se acompañará de otros criterios de gravedad, en caso de presentarse de forma aislada, especialmente cifras inferiores a 20.000 plaquetas/mm3, podría apoyar el uso de artesunato.
Otra situación en la que se utilizó el artesunato para tratar una malaria no grave en nuestra cohorte fue el caso de una mujer embarazada en el segundo trimestre de gestación. Hay que señalar que la malaria durante el embarazo conlleva una alta morbimortalidad, tanto para la madre como para el feto, asociando mayor incidencia de abortos y de bajo peso del recién nacido25, por lo que es crucial el diagnóstico y tratamiento correcto de forma precoz. En 2016 se publicó el ensayo multicéntrico PREGACT que demostraba la seguridad de la combinación de arteméter/lumefantrina para el tratamiento de la malaria no complicada en el segundo y tercer trimestre del embarazo26. Sin embargo, hay que tener en cuenta que el uso de arteméter/lumefantrina en nuestro medio está limitado al tratarse de un fármaco extranjero. Así, se requiere una solicitud de autorización a la Agencia Española del Medicamento lo que impide su disponibilidad de forma inmediata en muchos centros. Este hecho, junto con el temor a tratar una malaria en el embarazo con un régimen peor tolerado y menos eficaz, como es la combinación de sulfato de quinina y clindamicina durante siete días, podría explicar el porqué de la administración de artesunato parenteral a esta paciente. Recientemente, Saito et al. han demostrado en varios metaanálisis la eficacia del tratamiento con ACT no solo en el segundo y tercer trimestre del embarazo, sino también durante el primer trimestre de embarazo27–29. Aunque la evidencia es mayor para la combinación de arteméter/lumefantrina, se podría considerar el uso de otros ACT en caso de no disponer de arteméter/lumefrantina, exceptuando aquellos que contienen antifolatos, contraindicados formalmente en el primer trimestre. En consonancia con estos hallazgos, desde 2023 las guías de la OMS posicionan a los ACT como el tratamiento de primera línea en la malaria no grave durante toda la gestación8,9.
Otro factor a considerar como causa del sobreuso de tratamiento parenteral en casos no graves podría ser el exceso de precaución del clínico no habituado al tratamiento de esta patología no endémica en nuestro medio, con preocupación por las potenciales complicaciones de la malaria. Además, este factor podría también justificar, al menos en parte, el alto porcentaje de ingresos en casos de malaria no grave en nuestra cohorte, donde casi el 70% de los pacientes sin criterios de gravedad fueron hospitalizados. Si bien el ingreso estaba justificado en alrededor de 60% de ellos por intolerancia oral o presencia de factores de riesgo de mala evolución clínica, se podrían haber evitado algo más del 40% de ingresos entre los pacientes con malaria no grave. De hecho, la mayoría tuvieron estancias medias cortas y altas hospitalarias precoces.
Es cierto que algunos pacientes con malaria, como los inmigrantes, pueden tener situaciones socioeconómicas complejas o presentar una barrera idiomática que genere en el clínico dudas sobre la adherencia al tratamiento, con el consecuente riesgo de evolución desfavorable si son dados de alta desde el Servicio de Urgencias. Estrategias como dispensar el tratamiento completo con ACT desde el hospital o favorecer el seguimiento ambulatorio precoz en consultas especializadas podrían evitar ingresos innecesarios, reduciendo costes. De hecho, si analizamos la adherencia al seguimiento ambulatorio en nuestra cohorte, podemos observar que hasta un 80% de los pacientes acuden a la revisión ambulatoria durante el primer mes postratamiento.
En este sentido, una encuesta realizada entre expertos de 44 centros de referencia en medicina tropical fuera de zonas endémicas, pertenecientes a las redes TropNet y GeoSentinel30, reveló que el 61% de los centros trataban los casos de malaria no complicada por P. falciparum de forma ambulatoria. Se identificaron tres grupos de factores que respaldaban esta estrategia: en primer lugar, el estado clínico del paciente, incluidos los parámetros de laboratorio, y la tolerancia a la medicación oral; en segundo lugar, aspectos relacionados con la adherencia al tratamiento, como la fiabilidad del paciente en cuanto al cumplimiento terapéutico, la posibilidad de seguimiento telefónico y el apoyo domiciliario; y, en tercer lugar, el origen y lugar de residencia del paciente, como posibles indicadores de una semi-inmunidad subyacente. El umbral de parasitemia para considerar el tratamiento ambulatorio oscilaba entre el 0,1% y el 5%, con una mediana del 2%. No obstante, a pesar de la elevada frecuencia de manejo ambulatorio observada, los autores subrayan la necesidad de estudios prospectivos que permitan establecer criterios basados en la evidencia y evaluar la seguridad de esta práctica, con el fin de definir protocolos adecuados para el tratamiento ambulatorio de la malaria no complicada.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, al tratarse de un estudio retrospectivo se han perdido algunos pacientes para los que no disponíamos de información sobre el tratamiento recibido. Además, nuestra cohorte unicéntrica puede no ser representativa de los pacientes atendidos en otros centros donde predominen turistas o inmigrantes, en lugar de VFR. En todo caso, a pesar de las limitaciones, podemos extraer información interesante sobre el manejo de la malaria en nuestro medio.
En conclusión, el presente estudio demuestra una correcta identificación de la malaria grave, con administración del tratamiento adecuado a la gravedad en todos los casos, algo esencial para reducir su mortalidad. Sin embargo, hay un sobreuso de artesunato en pacientes con malaria no grave, sobre todo en aquellos con trombopenia, no incluida entre los criterios de gravedad de la OMS. Implementar guías clínicas actualizadas de diagnóstico y tratamiento de la malaria en los Servicios de Urgencias y facilitar el acceso a consultas de seguimiento ambulatorio precoz podrían favorecer un mejor ajuste del tratamiento de las formas no graves de malaria y evitar sobretratamientos e ingresos innecesarios.
FinanciaciónLa presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias el sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener conflictos de interés.
