La obesidad es uno de los principales problemas de salud de los países occidentales y su prevalencia va en aumento en los países en vías de desarrollo. En los EE.UU., la prevalencia de obesidad definida como índice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2 es de aproximadamente el 30%, y en la mayoría de países europeos del 10-20%1. En España concretamente es del 13,4% (el 11,5 en varones y el 15,2% en mujeres) según un estudio reciente2. La obesidad mórbida (IMC > 40 kg/m2) se asocia a una mortalidad 6-12 veces más elevada que la de la población con normopeso. Además, la obesidad puede aumentar el riesgo de diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial y dislipemia, que son factores independientes de riesgo cardiovascular. Puede agravar otras enfermedades ya existentes como la enfermedad degenerativa articular, la insuficiencia cardíaca o la hipertensión pulmonar3, o favorecer la aparición de colelitiasis o de cáncer de endometrio, mama, colon y próstata3,4. Al asociarse a patologías con gran impacto en la salud de la población, implica un coste económico considerable. Mención aparte merece el profundo impacto negativo que produce en la calidad de vida por falta de agilidad para llevar a cabo tareas cotidianas, pudiendo repercutir en la propia autonomía. Todos estos problemas pueden influir en el estado anímico del paciente obeso, traducirse en una baja autoestima al verse el sujeto en inferioridad de condiciones respecto a las personas no obesas y agravarse por el rechazo y marginación de una sociedad en la que los aspectos estéticos tienen gran importancia.
Se desconoce la etiología exacta de la obesidad, aunque en ella intervienen múltiples factores: genéticos, ambientales, metabólicos y hormonales, pero básicamente se produce cuando hay un balance energético positivo, es decir, cuando la ingesta supera el gasto energético.
Dado que la pérdida de tan sólo un 5-10% del peso ya reduce los factores de riesgo asociados5, es imprescindible establecer un programa de tratamiento de la obesidad encaminado a conseguir al menos esa reducción ponderal y mantenerla.
Se pueden considerar dos maneras para disminuir peso:
1. Reduciendo la ingesta calórica, ya sea inhibiendo el apetito o impidiendo la absorción de alimentos.
2. Aumentando el gasto energético ya sea en forma de ejercicio físico o estimulando la producción de calor del cuerpo (termogénesis).
Existen una gran variedad de estrategias para el abordaje terapéutico de la obesidad en lo que se refiere a dietas hipocalóricas, ejercicio físico y programas para modificar la conducta alimentaria. Sin embargo, el fracaso de estas modalidades terapéuticas está en lograr el mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo. De ahí que se hayan intentado asociar otras estrategias que no sólo ayuden a acelerar la pérdida ponderal sino que también contribuyan a su mantenimiento, como la terapia farmacológica, que actuaría mediante los dos mecanismos antes mencionados o la cirugía bariátrica que actuaría básicamente mediante el primero.
La terapia farmacológica estaría indicada en individuos con IMC > 30 kg/m2 o si existe alguna comorbilidad mayor (DM tipo II, HTA, dislipemia, cardiopatía isquémica [CI], enfermedad cerebrovascular [ECV], enfermedad respiratoria, cáncer de endometrio, mama, próstata, colon), se puede utilizar con IMC inferiores, IMC > 25 según la Organización Mundial de la Salud6 o > 27 según la American Association of Clinical Endocrinologists7. En todos los casos, la farmacoterapia se debe utilizar como coadyuvante de un buen plan dietético que incluya la corrección de los malos hábitos alimentarios y la práctica regular de ejercicio físico. No está indicado su uso para fines estéticos. Su efecto se evaluará a los 3-6 meses, se considerará efectivo si se ha conseguido una pérdida >= 10% del peso inicial y se valorará la prolongación de su uso hasta un año, teniendo en cuenta los riesgos y beneficios que pueda suponer. Si la pérdida ponderal es < 5% a los 3-6 meses, se considerará como fracaso terapéutico y se suspenderá. Una pérdida ponderal entre el 5-10% es aceptable, se reevaluará a los 3 meses y si no se mantiene o disminuye se suspenderá. No debe esperarse una pérdida ponderal > 15% del peso inicial.
Para que un fármaco sea considerado de utilidad clínica, tendría que cumplir las siguientes características4: a) efectividad demostrada en reducir peso; b) buena tolerancia y efectos indeseables transitorios; c) ausencia de capacidad adictiva; d) efectividad a largo plazo; e) ausencia de efectos secundarios a largo plazo; f) mecanismo(s) de acción conocido(s), y g) coste razonable.
En esta revisión nos ocuparemos de los fármacos próxima o actualmente disponibles para el manejo de la obesidad, de aquéllos en vías de desarrollo o de los recientemente retirados del mercado (tabla 1). Se ha utilizado como fuente bibliográfica principal la literatura en lengua inglesa o española citada en MEDLINE desde enero de 1990 hasta abril de 1999. Para datos específicos de algún fármaco (farma-cocinética, efectos adversos, etc.), se ha utilizado también la Base de Datos del Medicamento del Consejo General de Colegios de Farmacéuticos de España ( http//www.cof.es ), así como la de la Federal Drug Administration ( http//www.fda.gov ) o la propia información procedente del laboratorio que fabrica el fármaco.
FÁRMACOS INHIBIDORES DEL APETITO
Agonistas adrenérgicos centrales
El primer fármaco noradrenérgico utilizado fue la anfetamina (una beta feniletilamina) y posteriormente sus derivados metanfetamina y fenmetracina, cuya utilización en la obesidad ya no se recomienda por el riesgo de adicción. Su mecanismo de acción es a través de la liberación de nor-adrenalina y dopamina en las terminaciones sinápticas del sistema nervioso central (SNC). La adicción creada por su uso está probablemente relacionada con el aumento de la acción dopaminérgica sobre el sistema límbico8, mientras que su efecto inhibidor del apetito lo está con la noradrenalina y la serotonina. De aquí que se haya manipulado la estructura química de la anfetamina para crear nuevos derivados con igual o mayor efecto anorexígeno pero con menor riesgo de adicción, como benzfetamina, fendimetracina, dietilpropion, macindol, fenilpropanolamina y fentermina, todos ellos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration, EE.UU.). En España, actualmente sólo existe el dietilpropion o anfepramona, cuyo nombre comercial es Delgamer®, que se comenta en el apartado de agonistas adrenérgicos y serotoninérgicos, pero está en proceso de ser retirado del mercado, al igual que la mayoría de los derivados anfetamínicos por los efectos secundarios y por la baja efectividad que presentan. La fenilpropanolamina se encuentra en algunos preparados antigripales como descongestionante nasal, pero no para su uso como fármaco para la obesidad.
Agonistas serotoninérgicos centrales
Fenfluramina (Ponderal®) y dexfenfluramina (Dipondal®)
Mecanismo de acción. Actúan aumentando la secreción sináptica de serotonina.
Fueron retirados del mercado por la FDA en septiembre de 1997 por detectarse casos de hipertensión pulmonar y/o patología valvular cardíaca. Entre los años 1967 y 1972 ya se publicaron casos de hipertensión pulmonar con el uso de otro anorexígeno (aminorex), que fue inmediatamente retirado del mercado9. Posteriormente, se describieron otros casos de hipertensión pulmonar con el uso de fenfluramina, dexfenfluramina y fentermina10-12. A finales de la década de los noventa ha vuelto a resurgir el mismo problema con el uso combinado de fentermina y fenfluramina ("fenphen")13 durante un corto período de tiempo (23 días). Más tarde se observó que el riesgo relativo de hipertensión pulmonar después del tratamiento con dexfenfluramina durante más de 3 meses era de aproximadamente 30, parecido al riesgo asociado con aminorex11. In vitro, se ha podido comprobar un aumento de la presión arterial pulmonar dosis-dependiente en pulmones de ratas aislados y perfundidos con aminorex, fenfluramina o dexfenfluramina14. El mecanismo por el que se produce este efecto es similar al de la vasoconstricción por hipoxia14, pero se desconoce exactamente.
En cuanto a la patología valvular cardíaca, se describieron varios casos15,16 sobre todo relacionados con la toma de la combinación "fenphen", aunque también se comunicaron casos que habían recibido fenfluramina o dexfenfluramina solas16,17. Las principales válvulas afectadas por orden decreciente fueron: la mitral, la aórtica, la tricuspídea y la pulmonar16. Al retirar el fármaco, no se apreció una mejoría clínica16 y fue necesario el recambio valvular en 5 pacientes15. Las válvulas extraídas tenían un aspecto blanquecino, y la histopatología demostró rasgos similares a los observados en el síndrome carcinoide o en la valvulopatía inducida por ergotamina.
Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Existen tres principios activos diferentes, cuyos nombres comerciales se detallan a continuación:
Fluoxetina (F): Adofen®, Astrin®, F Bayvit®, F Lacer®, F Pharmagenus®, F Qualix®, F Ratiopharm®, F Nodepe®, Prozac®, Reneuron®.
Paroxetina: Casbol®, Frosinor®, Motivan®, Seroxat®.
Sertralina: Aremis®, Besitran®.
Fluoxetina
Mecanismo de acción. Es un antidepresivo que al inhibir selectivamente la recaptación de serotonina, tiene cierto efecto anorexígeno.
Indicación. Sólo estaría indicado para el tratamiento de una posible depresión asociada o no a la obesidad, para la bulimia nerviosa y en los trastornos obsesivo-compulsivos. No está aprobado por la FDA su uso como fármaco para reducir peso en la obesidad no asociada a estos trastornos.
Farmacocinética. Los alimentos no afectan su biodisponibilidad. Se metaboliza fundamentalmente en el hígado dando lugar a norfluoxetina, que es activa, y a otros metabolitos inactivos, que se eliminan por la orina. La semivida de eliminación de fluoxetina es 4-6 días y la de su metabolito activo 4-16 días.
Posología. La dosis inicial recomendada es de 20 mg/día y si después de varias semanas de tratamiento no se observa mejoría se puede aumentar gradualmente hasta un máximo de 80 mg/día. Las dosis superiores a 20 mg/día deben administrarse en dos tomas y se recomienda antes del desayuno y de la comida.
Contraindicaciones. Hipersensibilidad a los preparados. No se debe administrar junto con inhibidores de la mono-aminooxidasa (IMAO). Deberá transcurrir un mínimo de 5 semanas desde la suspensión de los IMAO y el inicio de los antidepresivos ISRS.
Precauciones. Se ha producido una activación de la manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes tratados con fluoxetina. Por tratarse de un psicofármaco, debe advertirse de que pueden producirse alteraciones en la capacidad para conducir o para utilizar máquinas peligrosas. Deberá utilizarse con precaución en pacientes con cardiopatía o antecedentes de epilepsia. También en caso de insuficiencia hepática y/o renal.
Interacciones. Fluoxetina puede aumentar o disminuir los valores de litio. Puede aumentar los valores de fenitoína, antidepresivos tricíclicos, vinblastina y carbamacepina.
Efectos adversos. Con una frecuencia > 2%: ansiedad, nerviosismo, insomnio, somnolencia, astenia, temblor, sudación, anorexia, náuseas, diarrea y mareo. Otros menos frecuentes: cefalea, sequedad de boca, dispepsia, vómitos, síncope, arritmia cardíaca y convulsiones. Puede producir síntomas similares a una hipoglucemia, aun con cifras normales o altas de glucosa18, por tanto debe advertirse a los pacientes diabéticos.
Advertencias especiales. No se debe administrar en embarazadas aunque los estudios en animales no demuestran alteraciones del desarrollo del embrión, feto o recién nacido. Dado que se excreta en la leche materna, no debe utilizarse durante la lactancia materna.
Eficacia terapéutica. En un estudio multicéntrico realizado con 458 pacientes obesos no deprimidos que tomaron fluoxetina, se puso en evidencia que la eficacia de este fármaco a largo plazo no está establecida. A pesar de que durante las primeras 20 semanas la pérdida de peso del grupo tratado con fluoxetina fue superior, a partir de este período y continuando con la medicación, la ganancia de peso fue evidente y al año de tratamiento la pérdida ponderal fue idéntica a la del grupo no tratado19. La causa de la pérdida de efectividad se atribuyó al desarrollo de tolerancia del fármaco y a la disminución de la frecuencia de las visitas. Para el tratamiento de los trastornos alimentarios del tipo bulimia nerviosa, se ha utilizado con éxito la fluoxetina a dosis de 60 mg/día, pudiéndose iniciar el tratamiento directamente con esta dosis o empezar con 20 mg/día e incrementar hasta 60 mg/día en el curso de una semana. Estudios a corto plazo demuestran que los fármacos ISRS tienen efectos similares a la terapia de conducta; sin embargo, no se ha podido demostrar que la combinación de ambos sea superior20. Para los trastornos tipo anorexia nerviosa o binge-eating, faltan estudios más consistentes que apoyen su utilización21.
En pacientes obesos con DM tipo 2 y/o insulinorresistencia se ha observado una mejoría de la sensibilidad a la insulina que es independiente de la pérdida ponderal22-24.
Paroxetina
Mecanismo de acción. Igual a fluoxetina.
Indicación. Para la depresión asociada o no a la obesidad.
Farmacocinética. Se absorbe bien tras su administración. Se metaboliza en el hígado y el 36% se elimina por heces a través del sistema biliar y el 64% por la vía urinaria. Su vida media es variable y oscila alrededor de las 24 h.
Posología. 20 mg/día y si después de 2-3 semanas de tratamiento no se ha observado mejoría, se puede aumentar de 10 en 10 mg hasta 50 mg/día. Se recomienda su administración en dosis única por la mañana y con algún tipo de alimento.
Contraindicaciones y precauciones. Igual a fluoxetina.
Interacciones. Puede aumentar el riesgo de hemorragia si se utiliza conjuntamente con anticoagulantes orales. No aumenta el efecto sedante ni la confusión asociada a haloperidol, amilobarbital y oxazepam. Aunque no aumenta el deterioro mental y motor que provoca el alcohol, no se recomienda el uso concomitante. Dada la escasa experiencia clínica con el uso simultáneo de litio y paroxetina, esta asociación debe realizarse con precaución. La asociación con fenitoína disminuye los valores de paroxetina pero aumenta sus efectos secundarios.
Efectos adversos. Son, en general, leves y disminuyen con el tiempo: náuseas, somnolencia, sudación, temblor, astenia, sequedad de boca, insomnio y disfunción sexual masculina (principalmente eyaculación retardada).
Advertencias especiales. Igual a fluoxetina.
Eficacia terapéutica. La mayoría de estudios clínicos en pacientes obesos han sido realizados con fluoxetina; sin embargo, las diferencias entre los distintos antidepresivos ISRS son mínimas25.
Sertralina
Mecanismo de acción. Igual a paroxetina.
Indicación. Igual a paroxetina.
Farmacocinética. Por vía oral se absorbe correctamente. La semivida es de aproximadamente 26 h. Sufre gran metabolismo de primer paso, dando lugar a un metabolito activo (N-desmetilsertralina). Ambos se excretan en heces y orina en partes iguales. Puesto que la biodisponibilidad aumenta en presencia de alimentos sin conocerse el mecanismo, se recomienda su ingesta simultánea.
Posología. 50 mg/día, y si en 2-3 semanas no se observa respuesta, se puede aumentar la dosis de 50 mg en 50 mg cada 2-3 semanas hasta un máximo de 200 mg/día. Se recomienda su ingesta en monodosis con el desayuno o comida.
Contraindicaciones y precauciones. Iguales a paroxetina.
Interacciones. Parecido a paroxetina. Estudios en animales han demostrado una potencial interacción entre sertralina e insulina, cuyo significado clínico se desconoce. En pacientes diabéticos, no se ha observado interacción con glibenclamida, pero sí con tolbutamida.
Efectos adversos. Iguales a paroxetina y además, elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasas (0,8%).
Advertencias especiales. Igual a paroxetina y fluoxetina.
Eficacia terapéutica. Situación parecida a paroxetina.
Agonistas adrenérgicos y serotoninérgicos centrales
Todos los fármacos que se comentan en este apartado son derivados de la feniletilamina (fig. 1) y su mecanismo de acción sobre la inhibición del apetito es parecido. Actúan estimulando la liberación neuronal de noradrenalina, serotonina y en menor cantidad también de dopamina, excepto la sibutramina cuyo efecto agonista adrenérgico y serotoninérgico es a través de la inhibición de la recaptación de estas monoaminas.
Anfepramona o Detilpropion (Delgamer®)
Está en vías de ser retirado del mercado.
Farmacocinética. La absorción por vía oral es rápida, tanto en las preparaciones convencionales como las de liberación retardada. El metabolismo es hepático, con un efecto de primer paso importante y produciendo metabolitos activos. El 70% se elimina por vía urinaria, en forma de metabolitos (64-67%) o de forma inalterada (3-6%). La semivida de eliminación de los metabolitos activos es de 8 h.
Posología. Un comprimido de 75 mg/día (tomado a media mañana).
Contraindicaciones. Alergia al preparado o a otros simpaticomiméticos, HTA, hipertiroidismo, enfermedad cardiovascular (arteriosclerosis), insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, estados de agitación, epilepsia, glaucoma.
Precauciones. Situaciones de hiperexcitabilidad, insomnio, anorexia, pacientes debilitados o asténicos, historia de drogodependencia (alcohol, etc.), personalidad psicótica, enfermedad de Gilles de la Tourette u otros tics motores o vocales, diabetes, insuficiencia hepática o renal y en ancianos. No se aconseja la conducción de vehículos ni el manejo de maquinaria peligrosa o de precisión durante el tratamiento.
Interacciones. a) Alcalinizantes urinarios (acetazolamida, bicarbonato sódico): hay estudios con anfetamina en los que se ha registrado disminución de la eliminación renal del fármaco por la alcalinización de la orina, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, y b) antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa: existen estudios con otros simpaticomiméticos de acción indirecta (anfetamina, efedrina, fenilpropanolamina) en los que se ha registrado crisis hipertensivas y otros síntomas relacionados.
Efectos adversos. Insomnio, ansiedad, agresividad y euforia, fatiga, agitación, depresión y somnolencia (10-25%), sequedad de boca, anorexia, estreñimiento o diarrea, calambres abdominales, palpitaciones, taquicardia, hipertensión, cefalea, temblores (1-9%), impotencia sexual, urticaria, eritema, psicosis y paranoia, sudación, disuria, poliuria, midriasis, visión borrosa, cambios en el ECG (< 1%). Excepcionalmente, convulsiones en pacientes epilépticos.
Advertencias especiales. Riesgo de dependencia psicofísica y tolerancia tras la administración prolongada de dosis elevadas. La interrupción brusca de tratamientos prolongados puede originar síndrome de abstinencia (fatiga, depresión, irritabilidad, ansiedad). Aunque no se recomienda su uso durante el embarazo, no se han registrado efectos embriotóxicos ni teratogénicos en varias especies animales, utilizando dosis nueve veces superiores a las humanas. Existen estudios que implican a la anfetamina y dexanfetamina con una mayor incidencia de alteraciones cardíacas y hendidura del paladar en niños. Los niños nacidos de madres tratadas con derivados anfetamínicos suelen tener mayor índice de prematuridad y menor peso y además, pueden presentar síndrome de abstinencia caracterizado por somnolencia excesiva y agitación. Dado que puede excretarse a través de la leche materna, no se recomienda su uso durante la lactancia. Tampoco se recomienda su uso en niños menores de 12 años ya que puede causar, al menos temporalmente, un retraso de crecimiento.
Fenproporex (Antiobes®, Antiobes Retard®, Grasmin®, Tegisec®)
Comercializado sólo en España y también en proceso de ser retirado del mercado.
Farmacocinética. Existen escasos datos. Se absorbe tras 15-60 min de su ingestión.
Posología. 10 mg/día, dos veces al día (antes del desayuno y de la comida), excepcionalmente o si el peso es >100 kg se pueden añadir otros 10 mg antes de la cena. Retard: 20 mg/día, sin masticar, administrado por la mañana antes del desayuno.
Contraindicaciones, precauciones, interacciones y efectos adversos. Idénticos a anfepramona.
Advertencias especiales. No hay estudios adecuados y bien controlados en seres humanos durante el embarazo, por lo que no se recomienda su uso. Se desconoce si puede excretarse en cantidades significativas en la leche materna, por lo que tampoco se recomienda su uso durante la lactancia. Para el resto de advertencias, véase el apartado "Anfepramona o dietilpropion".
Clobenzorex (Finedal®)
Comercializado en España y Francia. También está en proceso de ser retirado del mercado.
Farmacocinética. La absorción por vía digestiva es buena. Se elimina por orina (el 15% en forma de anfetamina y el 1,5-6% en forma de p-hidroxiclobenzorex).
Posología. 30 mg dos veces al día (antes del desayuno y de la comida). Dosis máxima, 90 mg/día, administrando la dosis mayor antes del desayuno.
Contraindicaciones, precauciones, interacciones, efectos adversos y advertencias especiales. Véase el apartado "Fenproporex".
Benfluorex (Modulator®)
Comercializado en España, Italia, Suiza y Francia.
Farmacocinética. Se metaboliza en el hígado dando lugar a dos metabolitos probablemente activos (norfenfluramina que parece contribuir a mejorar la captación de glucosa a nivel periférico en ratas26, y S422 que aumenta el catabolismo de las lipoproteínas de baja densidad [LDL] in vitro27).
Posología. 150 mg/8 h conjuntamente con las comidas. Puede empezarse con 150 mg/día durante la cena y aumentar 150 mg cada semana hasta la dosis máxima (450 mg/día).
Contraindicaciones, precauciones, interacciones, efectos adversos y advertencias especiales. Véase el apartado "Fenproporex". En un 7-10% de los pacientes se ha observado somnolencia como efecto adverso. Además, los efectos gastrointestinales son más pronunciados que en los otros derivados feniletilamínicos: náuseas, dolor abdominal, pirosis, deposiciones pastosas o diarreas28-30.
Mecanismo de acción. Se le atribuyen cuatro propiedades potencialmente beneficiosas:
1. Efecto hipoglucemiante. El mecanismo de acción es similar a las biguanidas y, por tanto, parece relacionado con el aumento de la sensibilidad a la insulina a nivel de los tejidos periféricos. No parece tener efecto sobre la secreción pancreática de insulina. A diferencia de las biguanidas, no se ha observado ningún caso de acidosis láctica durante su utilización28,30-33. Los efectos sobre el metabolismo hidrocarbonado parecen independientes de la reducción de peso28,32,33.
2. Efecto hipolipemiante. Los efectos pueden estar relacionados con la disminución de la absorción de grasas a nivel intestinal por inhibición de las lipasas pancreáticas, con la inhibición de la síntesis hepática de colesterol y triglicéridos y/o con el aumento del catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos30,32. Los efectos hipolipemiantes son independientes de los efectos sobre la mejoría de la tolerancia a los hidratos de carbono28.
3. Efecto anorexígeno discreto28.
4. Efecto antihiperuricémico.
Eficacia terapéutica:
a) Pérdida ponderal
En cuanto al efecto anorexígeno y la consecuente pérdida de peso, existen resultados controvertidos. Mientras que en dos estudios31,32 no se observó mayor pérdida de peso en los pacientes con o sin alteraciones metabólicas que utilizaron el fármaco junto con una dieta hipocalórica, en otro estudio34 se observó que los pacientes diabéticos obesos tratados con insulina y dieta de 1.000 kcal, a los que se añadía el fármaco, alcanzaban con mayor frecuencia y más pronto una reducción de peso del 10%, que aquellos a los que se les añadía placebo. Además, en este estudio, los pacientes tratados con benfluorex tenían unos valores de glucemia, ácidos grasos libres y beta-hidroxibutirato menores que los tratados con placebo.
b) Control glucémico en pacientes con DM tipo 2
Existen varios estudios acerca del efecto del benfluorex (150 mg/8 h) frente a placebo en el control glucémico en pacientes obesos y no obesos con diabetes mellitus tipo 2 (con o sin hipertrigliceridemia). Sin embargo, la mayoría han sido realizados con escaso número de pacientes o con grupos heterogéneos, durante cortos períodos de tiempo (15 días-3 meses)28-30,32,34. En la mayoría de estos estudios se ha observado una disminución significativa de las glucemias basales y posprandiales y/o de los valores de hemoglobina. Los efectos beneficiosos sobre el metabolismo hidrocarbonado parecen independientes de la pérdida de peso28,32,33.
c) Perfil lipídico
En cuanto al efecto hipolipemiante, los resultados también son controvertidos. En dos estudios realizados con pacientes diabéticos con dislipemia leve no se observaron cambios en los valores de colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y triglicéridos cuando fueron tratados con el fármaco durante 6 semanas, en comparación con placebo28,33. En otro estudio, también realizado en pacientes con diabetes tipo 2, se observó una disminución de los valores de colesterol total y triglicéridos al mes y a los 3 meses de tratamiento30. Sin embargo, Sommariva et al29 observaron una disminución significativa de los valores de colesterol total, LDL y HDL3, mientras que la disminución de triglicéridos, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y HDL2 no fueron significativas al mes de tratamiento. En otro estudio en pacientes no diabéticos con hipertrigliceridemia, a los 30-40 días de tratamiento se observó una disminución significativa de los valores de triglicéridos35. En el estudio de DiMartino et al32 en 50 pacientes obesos con o sin alteraciones metabólicas (intolerancia a los hidratos de carbono, diabetes tipo 2, dislipemia), se observó una disminución de los valores de colesterol y triglicéridos y un aumento de las HDL a los 6 meses de tratamiento. Sin embargo, este estudio es cuestionable en cuanto a metodología, ya que los pacientes no fueron aleatorizados.
En conclusión, faltan estudios con mayor número de pacientes, con poblaciones más definidas según el grado de intensidad de los trastornos metabólicos, aleatorizados, bien controlados y a largo plazo para poder justificar la utilización de este fármaco.
Sibutramina (Reductil®)
Próximamente será comercializado en España. Originariamente fue investigado como antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, pero fue ineficaz para ese efecto y, ante la evidencia de que los pacientes tratados perdían peso sin proponérselo36, se reorientó su utilidad como fármaco antiobesidad.
Farmacocinética. Sufre metabolismo de primer paso en el hígado para formar dos metabolitos activos: uno primario (M2: BTS 54505) y otro secundario (M1: BTS 54354)37,38. Las concentraciones plasmáticas de ambos metabolitos siguen una relación lineal con las dosis de sibutramina38. La biodisponibilidad del fármaco a dosis de 10-30 mg no se altera con la ingesta concomitante de alimentos39 y a las dosis mencionadas, el tiempo de vida media de ambos metabolitos es de 14 y 19 h, respectivamente39. Las alteraciones hepáticas no severas40 o la disfunción renal (sin especificar)41 no afectan de manera importante la farmacocinética de la sibutramina
Propiedades farmacodinámicas. Se resumen en que:
1. Inhibe la recaptación de serotonina, noradrenalina y, en menor proporción, de dopamina in vivo42,43 e in vitro37,44,45.
2. Sus metabolitos M1 y M2 son farmacológicamente activos y son inhibidores de la recaptación unas 100 veces más potentes que sibutramina37,45,46.
3. No tiene efecto sobre la secreción de dopamina47 ni sobre sus receptores48.
4. Disminuye la actividad y número de adrenorreceptores alfa y beta en modelos animales49.
5. Disminuye la ingesta de alimentos en voluntarios humanos50 y en ratas42,51-55 en relación con la dosis.
6. Disminuye la cantidad56 y la duración56,57 de las ingestas en ratas y por tanto, disminuye su peso.
7. Tiene cierto efecto termogénico a dosis de 10 mg/kg en ratas58 y 30 mg/día en humanos59.
8. Tiene poca capacidad adictiva aparente en ratas60 y en humanos61.
9. Puede tener efectos presores62.
Dado que la mayoría de estudios realizados con sibutramina se han publicado en forma de resumen, como bien se especifica en una revisión reciente sobre este fármaco63, los datos sobre los apartados de posología, contraindicaciones, precauciones, interacciones y efectos adversos han sido obtenidos de la hoja informativa procedente del laboratorio que la fabrica40.
Posología. Se recomienda empezar con 10 mg/día una vez al día con o sin comida concomitante. Si durante las primeras cuatro semanas no se pierde el 1% del peso inicial o 1,8 kg es necesario aumentar la dosis a 15 mg/día o suspenderla por ineficacia. No se recomiendan dosis superiores a 15 mg/día. La dosis se puede disminuir a 5 mg/día en caso de intolerancia o incremento significativo de la presión arterial o frecuencia cardíaca.
Contraindicaciones. Durante el tratamiento, o al menos hasta 2 semanas después de suspender los fármacos inhibidores de la monoaminooxidasa, en pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias, accidente vascular cerebral, HTA mal o no controlada e insuficiencia renal o hepática graves.
Precauciones. En pacientes con HTA bien controlada o en normotensos, se debe monitorizar la presión arterial de forma regular durante las primeras semanas de tratamiento. En pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o con antecedentes de epilepsia (sin especificar el tipo) debe utilizarse con precaución.
Interacciones. Aunque no existen estudios con la utilización concomitante de sibutramina y otros fármacos que puedan aumentar la frecuencia cardíaca o la presión arterial, se recomienda utilizarlos con precaución (descongestionantes nasales como fenilpropanolamina, efedrina o seudoefedrina). No se ha demostrado que atenúe el efecto hipotensor y/o bradicardizante del atenolol62. Es posible la interacción con fármacos que inhiben el metabolismo del citocromo P450 (3A4) como ketoconazol, eritromicina y cimetidina40. A dosis de 15 mg/día, la sibutramina no alteró la eficacia de los anticonceptivos orales combinados64.
Efectos adversos. En estudios controlados con placebo, los efectos adversos más frecuentes fueron cefalea, boca seca, anorexia, insomnio y estreñimiento40,65,66. Los episodios cardiovasculares (HTA, palpitaciones, taquicardia) de los pacientes tratados con sibutramina también fueron superiores a los de los pacientes tratados con placebo67,68 y reversibles al suspender la medicación. Otros efectos adversos fueron irritabilidad, impaciencia y excitación65. El número de efectos adversos es dosis-dependiente69.
Advertencias especiales. No se ha evidenciado riego de dependencia psicofísica a sibutramina y se ha atribuido a que se trata de un fármaco inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina y, en muy poca cantidad, de dopamina, que es la responsable del potencial efecto de abuso de drogas. Al contrario, los fármacos que aumentan la liberación de monoaminas producen un flujo sináptico 5-10 veces más elevado que los inhibidores de la recaptación y, por tanto, la dopamina estará presente a mayor concentración, siendo el riesgo de dependencia también mayor70. Tampoco se ha evidenciado hipertensión pulmonar primaria o patología valvular cardíaca y se ha atribuido también al hecho de ser un fármaco inhibidor de la recaptación y no un estimulador de la secreción, que es el nexo común de todos los fármacos que han presentado este grave efecto adverso70. Como en el resto de fármacos, no se recomienda su uso durante el embarazo ni la lactancia.
Eficacia terapéutica
a) Pérdida ponderal
En la mayoría de estudios se observa que la pérdida de peso es dosis-dependiente; así, a dosis de >= 10 mg/día produce mejores resultados que con placebo38,67,69,71-76; sin embargo, en otros estudios con tan sólo 5 mg/día también se observa mayor efecto que con placebo38,66. En la tabla 2 se resumen los datos sobre los estudios aleatorizados y doble ciego realizados con pacientes obesos sin comorbilidades. En los estudios de 8 a 12 semanas de duración, y utilizando sibutramina 10-20 mg/día, la pérdida ponderal fue de 5-7,6 kg frente a placebo 1,5-3,5 kg65,71,72. A los 6 meses69, el 16 y el 28% de los pacientes tratados con sibutramina 10 y 15 mg/día respectivamente alcanzaron un 10% de pérdida ponderal frente a ninguno de los que fueron tratados con placebo. Existen pocos estudios a largo plazo: en uno de un año de duración67, se observó que la pérdida de peso fue mayor que en el grupo placebo, sin embargo, sólo el grupo que recibió 15 mg/día perdió >= 5% del peso perdido con placebo. La pérdida máxima de peso ocurrió a los 5-6 meses de tratamiento tanto con sibutramina como con placebo y disminuyó hasta los 12 meses, estando el peso por debajo del inicial en ambos grupos. En otro estudio68 se observó que sibutramina servía para mantener la pérdida de peso conseguida con una dieta muy baja en calorías durante 4 semanas; así a los 12 meses de tratamiento el porcentaje de pacientes que mantuvieron el 100, el 50 y el 25% del peso perdido con la dieta fueron el 75, el 95 y el 96% de los tratados con sibutramina, frente al 42, el 73 y el 80% de los pacientes que habían recibido placebo. Además, el porcentaje de pacientes que alcanzó una pérdida ponderal del 5 y el 10% fue superior en el grupo tratado con sibutramina.
Un porcentaje no despreciable de pacientes abandonaron los estudios (el 15-50% de los que recibían placebo o sibutramina) y el motivo no siempre está especificado, pero en la mayoría de casos fue por ineficacia del tratamiento65,67,69,71,72,74.
Un metaanálisis de 17 ensayos clínicos que utilizaban sibutramina 10 o 15 mg/día y controlados con placebo reveló que la pérdida ponderal al final del estudio no está en relación con el IMC inicial77. Otro metaanálisis puso en evidencia que sibutramina disminuye la circunferencia de la cintura y en otros estudios también el índice cintura-cadera y la grasa visceral78.
Existen evidencias de que una vez suspendido el fármaco se recupera peso65,77, de manera proporcional al peso perdido y más que con placebo68.
b) Efecto sobre las comorbilidades (DM 2, dislipemia, HTA, hiperuricemia)
Los efectos beneficiosos de la sibutramina sobre el control glucémico, el perfil lipídico y la hiperuricemia parecen relacionados con la pérdida ponderal79-84.
En varios estudios realizados con pacientes diabéticos, la pérdida ponderal con sibutramina también es superior a la del placebo80,85,86 excepto en uno de ellos80, en el cual se constató que la pérdida era inferior a la de los pacientes no diabéticos, pero faltan datos sobre el tratamiento concomitante con insulina o sulfonilureas que pudiera interferir en la pérdida ponderal. En cuanto al perfil lipídico, aunque en un estudio87 no se observaron cambios a pesar de la marcada pérdida ponderal, otros estudios y un metaanálisis80,83-85,88 demostraron que la mejoría del perfil lipídico era superior en los pacientes tratados con sibutramina que con placebo. En un estudio realizado con pacientes hipertensos que recibieron sibutramina 10 mg/día o placebo durante 12 semanas se observó una pérdida de peso superior en los pacientes tratados con el fármaco, sin que empeorara la presión arterial75. En una extensión de este estudio hasta 24 semanas89 las cifras de presión arterial se mantuvieron parecidas a las del grupo tratado con placebo. Un metaanálisis reveló que la disminución de la presión arterial en concordancia con la pérdida ponderal era inferior en los pacientes tratados con sibutramina84.
FÁRMACOS TERMOGÉNICOS
La termogénesis es la producción de calor corporal, y es una vía para aumentar el gasto energético y facilitar la pérdida de peso. Este proceso puede estar mediado por vía central a través del sistema nervioso simpático o por vía periférica a través de receptores específicos agonistas beta-390.
Fármacos termogénicos adrenérgicos
Combinación de efedrina + cafeína
Esta combinación no está aceptada por la FDA como fármaco para la obesidad.
Mecanismo de acción. La efedrina aumenta la liberación de noradrenalina que posee efectos no sólo termogénicos sino también anorexígenos, aunque este último efecto desaparece con el tiempo90. La cafeína disminuye la degradación de la noradrenalina en la unión sináptica, con lo que actúa de forma sinérgica con la efedrina.
Posología. En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo y de 6 meses de duración, la combinación de 20 mg de efedrina con 200 mg de cafeína (equivalentes a 2-3 tazas de café) tres veces al día fue efectiva para reducir peso90. La prolongación del estudio a un año91 atribuye al efecto anorexígeno aproximadamente un 75% de la pérdida de peso.
Efectos adversos. Son transitorios y no difieren del placebo a la semana de tratamiento: temblor, insomnio y mareo90.
Agonistas beta-3
Son fármacos que están en fase de investigación. Los adrenorreceptores beta-3 se localizan en la grasa y en los adipocitos del tracto gastrointestinal. Poseen una gran variedad de funciones metabólicas que incluyen lipólisis, termogénesis y funciones metabólicas y de motilidad del tracto gastrointestinal92. En modelos animales se ha podido demostrar que la termogénesis inducida por las catecolaminas en el tejido adiposo blanco y pardo está mediada por estos receptores. En humanos se desconoce su fisiología exacta y cabe la posibilidad de que difiera de la animal93. Sin embargo, el hallazgo de que en humanos, una mutación en el gen que codifica para el receptor beta-3 producía propensión a ganar peso94 estimuló la investigación de varios compuestos beta-3. Los resultados hasta el momento son bastante desalentadores debido a la falta de especificidad de los fármacos o de sus metabolitos, y a diferencias entre los receptores animales y humanos y al perfil farmacocinético caracterizado por un corto tiempo de vida media. Connacher et al95 investigaron la ingesta de una dieta de 800 kcal asociada a BRL 26830A 100 mg cuatro veces al día o placebo, en 40 pacientes obesos durante 18 semanas. Se consiguió una pérdida de peso superior en el grupo tratado con el fármaco y se atribuyó al aumento de la termogénesis y a la ausencia de disminución del gasto energético que habitualmente se produce con la reducción de la ingesta calórica. Como efecto adverso destaca el temblor que se correlaciona con los picos de concentraciones de los metabolitos activos. Ocurre a los 30-60 min tras la administración, dura una hora y tiende a disminuir en severidad después de las primeras semanas de terapia. Otro agonista, BRL 35135, además de presentar efectos termogénicos96, consiguió mejorar la sensibilidad a la insulina en sujetos sanos97, en obesos98 y en diabéticos tipo 299. Otro agonista, Ro 16-8714, produjo ligera taquicardia, además del efecto termogénico, tanto en pacientes sanos100 como en obesos101. En cambio, otro agonista (CL 316243) aumentó la acción de la insulina y la oxidación de grasas en pacientes sanos, sin producir temblores ni taquicardias102. Estas diferencias en los efectos secundarios probablemente se deban a las diferentes afinidades por los receptores beta-1 y beta-2103.
INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DE LA GRASA A NIVEL INTESTINAL
Inhibidor de las lipasas
Orlistat (Xenical®)
Es un derivado de la lipstatina, una sustancia producida por Streptomyces toxitricini, parcialmente hidrogenado y más estable (tetrahidrolisptatina), que tiene un anillo betalactona que le confiere actividad inhibitoria de la lipasa pancreática (fig. 2). Es altamente lipofílico y tiene muy poca solubilidad en agua104.
Mecanismo de acción. Se une selectivamente y de forma covalente al lugar activo de las lipasas gastrointestinales (gástrica, pancreática y carboxilester) y tiene escaso o nulo efecto sobre las demás enzimas digestivas (amilasa, tripsina, quimotripsina y fosfolipasas)104. De esta manera impide la hidrólisis y absorción de las grasas y no interfiere en la de los hidratos de carbono, las proteínas y los fosfolípidos104.
Farmacocinética. La absorción a nivel intestinal es mínima tras la administración de dosis múltiples (< 1% de la dosis total)105 y después de la administración a largo plazo (2 años) tampoco hay indicios de acumulación del fármaco106. El 97% del producto se elimina por las heces y un 83% de forma inalterada. Se metaboliza fundamentalmente dentro de la pared gastrointestinal, dando lugar a los metabolitos M1 y M3 cuya actividad inhibitoria de la lipasa es extremadamente débil106.
Propiedades farmacodinámicas. En sujetos voluntarios sanos se observó que el porcentaje de excreción de grasas en heces era dosis-dependiente pero alcanzaba un máximo del 30% de excreción con 360 mg/día del fármaco. Dosis superiores no producían un aumento significativo del porcentaje de grasa excretada en heces, ni cuando se aumentaba la cantidad de grasa ingerida, cuya excreción seguía siendo en torno al 30% de la grasa ingerida107. El tiempo de administración del fármaco respecto a la comida (durante o 1-2 h después)108, así como la ingesta de fibra concomitante (10-28 g/día)109 no influye en la excreción de grasa fecal.
Posología. Se recomienda 120 mg tres veces al día (360 mg/día) antes, durante o hasta 1-2 h después de las 3 comidas principales, por todo lo comentado en el apartado de farmacodinámica.
Contraindicaciones y precauciones. No se recomienda su utilización durante el embarazo, ya que no se han realizado estudios clínicos en mujeres embarazadas, aunque no se han observado efectos embriotóxicos o teratógenos en las crías de animales sometidos a dosis de orlistat muy superiores a las recomendadas en el ser humano. Tampoco se recomienda su uso durante la lactancia por la necesidad de ingesta calórica y de grasas no restringidas.
Interacciones. No se han observado interacciones significativas con el uso concomitante de digoxina110, forma retardada de nifedipina111, fenitoína112 o gliburide113, atenolol, furosemida, nifedipina y captopril114, tampoco con el uso de anticonceptivos orales115. Tras la ingesta de anticoagulantes orales (warfarina) se requirió un tiempo superior para alcanzar la concentración plasmática máxima en el grupo tratado con orlistat respecto a placebo, pero los demás parámetros farmacodinámicos no se alteraron116.
Efectos adversos. Los principales son consecuencia de su mecanismo de acción en el tracto gastrointestinal. Los más frecuentes son: manchado oleoso (27%), gases con emisión fecal (24%), urgencia fecal (22%), deposiciones grasas/oleosas (20%), evacuación oleosa (12%), aumento de deposiciones (11%) o incontinencia fecal (8%). La mayoría son leves o moderados y ocurren durante la primera semana de tratamiento y se reducen a partir de las 12 semanas. Muchos pacientes sólo refieren un espisodio aislado, generalmente durante los primeros 12 meses117. Estos efectos gastrointestinales pueden servir de estímulo para mejorar la cumplimentación en la reducción de la ingesta de grasas.
Existía controversia acerca de la inhibición de la absorción de vitaminas liposolubles118,119, pero un metaanálisis de estudios en pacientes obesos que recibían 360 mg/día de orlistat (n = 2.038) o placebo (n = 1.740) hasta un período de 2 años reveló que los valores plasmáticos de vitaminas D, E y betacarotenos eran inferiores durante el tratamiento con orlistat, aunque los valores se mantenían dentro de los límites normales117. Aunque en un estudio inicial se observó una aparente incidencia superior de cáncer de mama en mujeres del grupo tratado con orlistat, una vez revisados los casos por un panel de expertos se llegó a la conclusión de que probablemente ya eran casos existentes antes de iniciar el tratamiento con el fármaco y que además en animales no se evidenció que orlistat pudiera iniciar o estimular el crecimiento de tumores, entre ellos el mamario117.
Eficacia terapéutica
a) Pérdida ponderal
Los estudios realizados fueron aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. Los más importantes son dos estudios multicéntricos de 2 años de duración realizados uno en Europa120 y el otro en EE.UU.121. En el estudio europeo intervinieron 688 pacientes (IMC, 28-47 kg/m2) procedentes de 15 centros y fueron tratados doble ciego con dieta hipocalórica y orlistat 360 mg/día o placebo durante el primer año y con dieta isocalórica y la misma dosis de orlistat o placebo durante el segundo año. Los resultados demostraron que, durante el primer año, el grupo tratado con el fármaco, perdió más peso que el grupo tratado con placebo (el 10,2% [10,3 kg] frente al 6,1% [6,1 kg], p < 0,001). Durante el segundo año, los pacientes que continuaron con orlistat ganaron como mucho la mitad de lo que ganaron los pacientes cambiados a placebo. Los pacientes que fueron cambiados de placebo a orlistat perdieron 0,9 kg adicionales, mientras que los que continuaron con placebo ganaron 2,5 kg. Las concentraciones de colesterol total, LDL, HDL, glucosa e insulina disminuyeron más en el grupo tratado con orlistat. El estudio americano realizado con 892 pacientes, que fueron aleatorizados para recibir 360 mg/día de orlistat frente a placebo, obtuvo resultados parecidos al europeo. Durante el primer año los pacientes tratados con orlistat 360 mg/día perdieron más peso que los tratados con placebo (8,76 ± 0,037 frente a 5,81 ± 0,67 kg, p < 0,001). En el segundo año, los pacientes tratados con orlistat fueron aleatorizados para recibir la misma dosis, 180 mg/día o placebo. Los que continuaron con la misma dosis ganaron menos peso (el 35,2% de ganancia) que los que fueron cambiados a una dosis inferior (51,3%) o a placebo (63,4%). En este estudio también se observó una disminución del colesterol de LDL y de los valores de insulina.
Otros estudios de menos duración pusieron en evidencia que la dosis efectiva era la de 360 mg/día. Así, en el estudio de Drent et al122 realizado en 237 sujetos obesos (IMC, 27,3-35 kg/m2) sólo 135 completaron el seguimiento durante 12 semanas y se observó una pérdida ponderal significativa adicional a la del placebo de 1,75 ± 0,54 kg (p = 0,001) a dosis de 360 mg/día de orlistat. Los pacientes tratados con dosis inferiores no presentaron pérdida ponderal adicional a la obtenida con placebo. El porcentaje de pérdida de peso respecto al inicial fue del 3,5, el 3,9, el 4,1 y el 5%, respectivamente, para placebo, y orlistat 30, 180 y 360 mg/día, siendo las diferencias respecto a placebo sólo significativas para la dosis más elevada. También se observó una disminución discreta de las cifras de colesterol total y de LDL con dosis de 180 y 360 mg/día. En otro estudio de 6 meses de duración123 realizado con 605 pacientes obesos (IMC, 28-43 kg/m2) utilizando placebo y orlistat a diferentes dosis (30, 60, 120, 240 mg tres veces al día) se observó que la dosis óptima era 120 mg y que la pérdida ponderal era superior a placebo excepto con 30 mg. Además, el 28-38% de pacientes perdieron > 10% del peso inicial comparado con el 19% de los que recibieron placebo.
b) Efecto sobre las comorbilidades (DM 2, dislipemia, HTA)
En un estudio de un año de duración realizado con pacientes obesos diabéticos tipo 2 con IMC 28-40 kg/m2 tratados con sulfonilureas se observó que orlistat a dosis de 360 mg/día junto con una dieta hipocalórica era más efectivo que el placebo en reducir el peso inicial (6,2 ± 0,45 frente a 4,3 ± 0,45%, p < 0,001). Además, se observó una mejoría del control glucémico (glucemias basales, HbA1c, requerimientos de hipoglucemiantes orales) y del perfil lipídico (colesterol total, LDL, triglicéridos, apo-B, ratio LDL/HDL)124.
Otro estudio llevado a cabo con pacientes con hiperlipemia primaria mixta también demostró que orlistat a dosis de 120 mg tres veces al día era efectivo en reducir los valores de colesterol total (11%) y de LDL (10%), sin embargo, los valores de HDL también disminuyeron discretamente125. En otro estudio se observó que orlistat también mejoraba el metabolismo lipídico posprandial126.
En ambos estudios multicéntricos ya comentados se observó una mejoría del perfil lipídico al año y a los 2 años de tratamiento con disminución del colesterol total y LDL120,121 aunque también de HDL120 respecto a placebo.
El descenso de la presión arterial tanto sistólica como diastólica también fue más importante al año de tratamiento con orlistat que en los tratados con placebo en ambos estudios multicéntricos120,121
Sustituto de la grasa
Olestra
Olestra es un sustituto de la grasa que fue aprobado por la FDA en 1996, pero no disponible en nuestro país actualmente. Consiste en una mezcla de hexa, hepta y octaésteres formados de la reacción de la sacarosa con ácidos grasos de cadena larga127. Ofrece ventajas sobre los demás sustitutos de la grasa, tales como la termoestabilidad, que permite fritura y horneado, y el hecho de no ser digerible ni absorbible que lo convierte en no calórico. Una ración de patatas chips con olestra tiene menos de la mitad de calorías que una ración de patatas chips fritas.
Farmacocinética. No existen datos, ya que no es hidrolizado por las lipasas pancreáticas en el tracto gastrointestinal y tampoco absorbido a través de la mucosa intestinal127.
Posología. 30 g/día acompañados de dieta hipocalórica parecen suficientes para reducir peso
Contraindicaciones y precauciones. En general no existen contraindicaciones, sin embargo no se recomienda su uso en niños menores de 2 años y se debe utilizar con precaución en mujeres embarazadas o que realicen lactancia materna, sobre todo porque necesitan una ingesta calórica y de grasas adecuadas.
Interacciones. Cabe la posibilidad que olestra secuestre los fármacos lipofílicos. No se ha observado interacción con propranolol, diazepam, noretidrona y etinilestradiol o anticonceptivos orales cuando se han administrado 18 g/día de olestra128,129. En animales se ha demostrado que olestra puede disminuir la absorción de digitoxina, ciclosporina y colchicina, pero se desconoce si ocurre lo mismo en humanos130-132.
Efectos adversos. Estudios en humanos han demostrado que dosis de hasta 30 g/día no alteran el tiempo de tránsito intestinal o su función133; sin embargo, se han observado flatulencias, diarreas, deposiciones pastosas y pérdidas de grasa líquida anal134-137. También hay riesgo de déficit de vitaminas liposolubles, sobre todo A, D y E135,136,138,139, pero no de vitamina K140. De todas maneras, la FDA recomienda añadir todas las vitaminas liposolubles en los alimentos que contengan olestra. Son necesarios estudios a largo plazo para valorar la posible aparición de efectos adversos fruto del uso prolongado de este compuesto.
Advertencias especiales. Es prudente sugerir que no utilicen olestra los pacientes con riesgo de déficit de vitaminas liposolubles o que tomen fármacos lipofílicos o anticoagulantes orales y los que tengan riesgo de sufrir diarreas (intestino corto, malabsorción de grasa, insuficiencia pancreática).
Eficacia terapéutica. Se ha evaluado el efecto de la utilización de olestra sobre la pérdida de peso y se ha observado que sólo es efectiva si se utiliza como sustituto de las grasas en una dieta hipocalórica135,136,138. En algunos estudios se ha observado que la utilización de olestra aumenta el apetito138,141. A este sustituto también se le han atribuido propiedades hipocolesterolemiantes, y los probables mecanismos son a través de la propia sustitución de la grasa, la inhibición de la absorción de la grasa ingerida en la dieta, que queda solubilizada dentro del compuesto de olestra y a través del aumento de la excreción de ácidos biliares y esteroles fecales en el tracto gastrointestinal134. Varios estudios han demostrado una disminución del colesterol total y LDL, con una reducción máxima del 20%134-136,138. Los triglicéridos y el colesterol HDL no se modifican en la mayoría de esos estudios.
Secuestrador de grasas y/u otros nutrientes
Quitosano (Somagril)
No se considera fármaco sino que está registrado como producto dietético.
Es un polisacárido catiónico formado por unidades de N-acetilglucosamina y glucosamina unidos por enlaces beta (1-4). Son derivados de las quitinas de los crustáceos y hongos. El grado de acetilación de la mayoría de quitosanos industriales (ratio molar entre N-acetilglucosamina y todas las unidades es aproximadamente de 0,2)142. Su uso como aditivo alimentario está aprobado en Italia, Noruega, Japón y España.
Farmacocinética. El preparado contiene sales, formadas por la unión del quitosano a ácidos grasos tales como oleico, linoleico, palmítico, esteárico y linolénico, que no son degradadas por el ácido clorhídrico del estómago y no se absorben a nivel intestinal. Es preferible no cocerlo debido a que pierde sus propiedades organolépticas.
Mecanismo de acción. Una vez ingeridas estas sales se unen a lípidos que encuentran en el intestino (triglicéridos, ácidos grasos, colesterol y otros esteroles), también a ácidos biliares. Todo ello dificulta la hidrólisis de estos lípidos y facilita que se excreten por vía fecal cuando las micelas sean digeridas por las quitinasas secretadas por los microorganismos del intestino grueso. El ácido ascórbico ejerce un efecto sinérgico al del quitosano atribuido a la disminución de la viscosidad en el estómago y al aumento de la capacidad para retener las partículas grasas y evitar la pérdida hacia el tracto gastrointestinal143. El quitosano no altera la enzima 3-OH-metilglutaril-CoA-reductasa, que interviene en el paso limitante de la síntesis de colesterol144. Sin embargo, se ha observado que el quitosane-sulfato es un activador de la lipoproteinlipasa (LPL)145.
Posología. 4 tabletas al día (dos antes de cada comida principal).
Contraindicaciones y precauciones e interacciones. No se conocen.
Efectos adversos. Los efectos gastrointestinales (náuseas) son leves y transitorios. No disminuye la absorción de hierro en animales146 ni altera la flora intestinal147. No hay datos sobre la posible disminución de la absorción de vitaminas liposolubles.
Eficacia terapéutica. En un estudio con 80 pacientes obesos dislipémicos148 utilizando una mezcla de quitosano, fibra guar, ácido ascórbico y otros micronutrientes (4 tabletas al día) junto con una dieta hipocalórica durante 4 semanas se observó una pérdida ponderal superior (el 11,2 frente al 4,2%), así como una mejoría del perfil lipídico en el grupo tratado con quitosano respecto al grupo tratado con placebo. En otro estudio149 utilizando comprimidos que contenían 240 mg de quitosano, 55 mg de extracto de Garcinia cambogia y 19 mg de cromo junto con dieta hipocalórica también se observó una pérdida ponderal (el 12,5% frente al 4,3%) y una mejora del perfil lipídico superior que con placebo. En otros estudios150,151 se han obtenido resultados parecidos.
Al quitosano también se le han atribuido otras propiedades como un efecto antiácido en las úlceras gastroduodenales, un efecto hipouricemiante, así como un potencial efecto beneficioso en el tratamiento de la enfermedad celíaca142.
Fibra
Se encuentra de forma natural en los alimentos del reino vegetal. Algunos de los preparados farmacológicos más utilizados son: Fibraguar® (goma guar), Fibra Leo® (salvado de trigo, pectina) y Metamucil® (Psyllium).
A la fibra soluble (goma guar, pectina, Psyllium) ya sea ingerida de forma natural en los alimentos que la contienen o en forma de suplementos farmacológicos, se le han atribuido propiedades potencialmente beneficiosas para la obesidad, como el retraso del vaciamiento gástrico que contribuye al aumento de saciedad así como la interferencia en la absorción de glucosa y colesterol a nivel intestinal152. La fibra insoluble (salvado de trigo) aumenta el bolo fecal y mejora el estreñimiento. Este efecto puede ser de utilidad cuando se consume una dieta baja en calorías152. Ambos tipos de fibra pueden contribuir a la ingesta de menor cantidad de calorías ya que se puede considerar un sustituto de otros alimentos que contienen más calorías por gramo, como por ejemplo las grasas.
Posología. Se recomiendan 25-30 g/día de fibra ya sea de forma natural o como suplementos.
Fibraguar®: un sobre (4,75 g goma guar) en un vaso de agua con el desayuno y aumentar en función de los resultados hasta 3 sobres al día con las comidas principales.
Fibra Leo®: De 3 a 6 comprimidos antes de cada comida hasta un máximo de 16 comprimidos al día, con un vaso de agua.
Metamucil®: 1-3 sobres (3,4 g Psyllium por sobre) al día en un vaso de agua.
Contraindicaciones. Diverticulitis aguda, síndromes obstructivos, dolor abdominal agudo, inflamaciones o fístulas intestinales agudas, alteraciones esofágicas o de la deglución.
Precauciones. En pacientes diabéticos, la ingesta de fibra puede disminuir las necesidades de insulina o agentes orales, pero a la vez puede disminuir la absorción de glibenclamida (hata un 25% con Fibraguar®).
Interacciones. Pueden disminuir la absorción de algunos fármacos: digoxina, salicilatos, nitrofurantoína, glibenclamida.
Efectos adversos. Flatulencia, meteorismo, diarreas, náuseas. No produce malabsorción de vitaminas ni minerales hasta dosis de 30 comprimidos al día (Fibra Leo®).
Advertencias especiales. No se conocen.
Eficacia terapéutica. Hasta el momento, la evidencia científica sobre el uso de fibra en el tratamiento de la obesidad no es concluyente debido a problemas metodológicos de los estudios existentes. La mayoría de ellos no son controlados o no comparados con placebo o están realizados con muestras pequeñas. Un metaanálisis de los estudios publicados podría ser útil, sin embargo, existen dificultades para su realización debido a la heterogeneidad de los pacientes que han participado en los estudios en relación al tipo de obesidad, el tipo de fibra utilizado y la forma de administración (suplementos frente a fibra en alimentos naturales) y la corta duración de los estudios. Resumiremos algunos de los resultados sobre distintos aspectos:
a) La producción de saciedad
Existe controversia. En algunos estudios a corto plazo se observa una disminución de la sensación de hambre153,154, mientras que en otros no se menciona155,156. Además, en otro estudio realizado por los mismos autores154, se observó que esta disminución de la sensación de hambre, y por tanto de la reducción de la ingesta, no se mantenía a largo plazo (14 meses)157.
b) La reducción ponderal
La balanza de los estudios realizados hasta la actualidad sugiere que la fibra tiene efectos potencialmente beneficiosos en la reducción de peso, aunque la magnitud de su efecto sea relativamente pequeño (como mucho una diferencia de 2 kg de peso cuando se compara con el grupo control)158. No obstante, el mismo estudio comentado anteriormente157 demuestra que la fibra es inefectiva en mantener la reducción ponderal a largo plazo.
c) El control glucémico
La American Diabetes Association (ADA) considera insignificante el efecto a largo plazo de la fibra dietética en la reducción de las concentraciones de glucosa, basándose en estudios realizados en los años ochenta con escaso número de pacientes y difíciles de comparar entre sí por la variedad de tipos y fuentes de fibra consumida durante los mismos159. En un estudio multicéntrico reciente (Eurodiab IDDM Complications Study)160 se realizó una encuesta dietética en 2.065 pacientes con DMID y la cantidad de fibra ingerida (18 g/día [14,7-23,2]) en total, sin especificar de qué tipo161, se correlacionó con las cifras de HbA1c independientemente de la ingesta de hidratos de carbono, o de las kcal totales de la dieta y otros factores relacionados con el manejo de la diabetes. Asimismo, se observó una disminución significativa del riesgo de descompensación cetoacidótica en los pacientes que ingerían cantidades más elevadas de fibra (23 g/día odds ratio [OR] 0,48). No se observó relación entre la aparición de hipoglucemias severas y la ingesta de fibra160.
d) El perfil lipídico
En un estudio realizado en sujetos sanos utilizando fibra procedente de guisantes frente a fibra procedente de soja se observó que ambos tipos de fibra reducían el colesterol de los quilomicrones posprandiales y, además, la fibra de guisante también disminuía el colesterol de HDL y el colesterol posprandial durante 7 h. No se observaron diferencias en cuanto a las concentraciones de VLDL y de TG, glucosa o insulina posprandiales. Todo ello sugiere un mecanismo de acción distinto para cada tipo de fibra162.
En resumen, los estudios existentes hasta la actualidad son poco consistentes como para recomendar la utilización sistemática de fibra como inhibidor del apetito en la obesidad o como hipolipemiante o antihiperglucemiante. De todas maneras, la fibra tiene indiscutibles efectos beneficiosos para el estreñimiento y la prevención de algunas enfermedades intestinales y, por tanto, en los pacientes obesos, igual que en la población general, se recomienda la ingesta de 25-30 g/día (soluble e insoluble) preferiblemente de forma natural.
MANIPULACIÓN HORMONAL
La regulación hormonal del comportamiento alimentario es un sistema complejo en el que intervienen varios péptidos del tracto gastrointestinal y del SNC. Se sabe que en individuos sanos, la ingesta de alimento estimula varios factores, entre ellos la colecistocinina (CCK), la serotonina y la insulina que actúan como depresores del apetito. Por el contrario, el neuropéptido Y (NPY) y la galanina aumentan la ingesta de alimento y disminuyen el gasto energético. Otra hormona peptídica que interviene en este sistema de regulación del apetito es la leptina, que es secretada por el tejido adiposo, entra en el SNC a través de un sistema transportador saturable y tiene un papel en la homeostasis del peso corporal y del gasto energético. Se cree que produce saciedad a través de la estimulación del NPY, resultando en una disminución de la ingesta de alimento y un aumento de la termogénesis. Ante la evidencia de que en ratones obesos con valores bajos de leptina, la respuesta a la administración exógena de esta hormona producía una pérdida ponderal considerable, se pensó en la posibilidad de utilizarla como terapia para la obesidad. Sin embargo, en humanos, en muy pocos casos existe un déficit de leptina163,164. Recientemente se ha utilizado con éxito en un paciente165, a dosis de 0,028 mg/kg de masa magra durante 12 meses. Se consiguió un cambio en la conducta alimentaria debido a la reducción del apetito y una consecuente pérdida ponderal sobre todo a expensas de la masa grasa. No obstante, y dado que en la mayoría de pacientes obesos los valores de leptina en sangre son normales o altos y en el líquido cefalorraquídeo bajos, ha surgido el concepto de resistencia a la leptina, y de hecho ya se han podido determinar mutaciones en el gen que codifica para el receptor de leptina166. Las últimas investigaciones van encaminadas hacia la síntesis de un análogo de leptina capaz de vencer esta resistencia en el SNC. Actualmente también se está investigando con agonistas de la CCK y antagonistas del NPY y de la galanina, sin haberse hallado todavía resultados prometedores167.
CONCLUSIONES
La farmacoterapia en la obesidad debe ser considerada como un coadyuvante de las medidas no farmacológicas, como la restricción calórica y el ejercicio físico. La mayoría de pacientes que pierden peso utilizando fármacos vuelven a recuperarlo cuando su administración se suspende. Por tanto, al igual que muchas otras enfermedades crónicas, la obesidad requiere un tratamiento a largo plazo y probablemente combinado. Hay todavía pocos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que evalúen la seguridad y la eficacia a largo plazo de las terapias existentes en la actualidad. Además, a medida que vayan apareciendo nuevos fármacos, serán necesarios nuevos estudios comparativos y que aborden diferentes estrategias combinadas. Con el paso del tiempo, es de esperar que se conozca mucho más acerca de este sistema de regulación del comportamiento alimentario para así poder tratar el problema de la obesidad desde su origen, o lo que es más importante, poderlo prevenir en la medida que sea posible.