Las enfermedades endocrinológicas van acompañadas por un amplio espectro de síntomas neuromusculares. La sensación subjetiva de debilidad y la fatigabilidad fácil son síntomas que se refieren frecuentemente en la insuficiencia suprarrenal, aunque posteriormente no se evidencien de manera objetiva en la exploración física. Entre el 6 y el 13% de los pacientes con hipocortisolismo puede referir artromialgias1. Sólo de manera muy excepcional, los pacientes con insuficiencia adrenal primaria o secundaria presentan cuadros abigarrados consistentes en rigidez, espasmos musculares dolorosos, así como contracturas en flexión que afectan a la musculatura del tronco y de las extremidades inferiores, que se desencadenan ante estímulos mínimos parecidos, de forma similar a las que se presentan en el tétanos o en el síndrome de persona rígida (SPR)2. El tratamiento con glucocorticoides mejora estos síntomas3.
Describimos a continuación una paciente con panhipopituitarismo cuyo motivo de ingreso fue la sintomatología neuromuscular.
CASO CLINICO
Mujer de 61 años que ingresa por clínica progresiva de un año de evolución consistente en contractura dolorosa de miembros inferiores y musculatura abdominal desencadenada por mínimos estímulos con el decúbito supino. No presentaba cefalea, disminución de la agudeza visual, astenia, ni sintomatología de hipofunción tiroidea o galactorrea. Entre sus antecedentes personales refería amenorrea secundaria desde los 41 años por histerectomía con doble anexectomía debida a rotura uterina tras parto distócico e infecciones urinarias de repetición.
Durante la exploración física la paciente estaba consciente, orientada, con palidez cutáneo-mucosa y alopecia ciliar bilateral. La presión arterial, frecuencias cardíaca y respiratoria, y temperatura fueron normales. Los exámenes pusieron de manifiesto contracción violenta de miembros inferiores, en actitud de opistótonos y contractura abdominal desencadenadas por mínimos estímulos y al situar a la enferma en decúbito supino. El resto de la exploración neurológica (funciones cognitivas, pares craneales, fuerza muscular, reflejos osteotendinosos, sensibilidad y coordinación) resultó normal. La exploración física tiroidea, cardíaca, pulmonar, abdominal y pélvica fueron normales y no se constataron adenopatías.
Las pruebas de laboratorio demostraron una velocidad de sedimentación globular (VSG) de 40 mm en la primera hora, con 3.600 leucocitos/ µ l y linfomonocitosis. Se detectó una elevación de las enzimas AST: 2,0 µ kat/l (VN; 0-0,6), ALT: 1,1 µ kat/l (VN: 0-0,7), creatinfosfocinasa: 26,0 µ kat/l (VN: 0,4-2,8), lactatodeshidrogenasa: 11,1 µ kat/l (VN: 3,8-7,7) así como una hiponatremia de 132 mmol/l (VN: 135-145) y una caliemia de 4,9 mmol/l (VN: 3,5-5,0). El resto de la analítica (series roja y plaquetaria del hemograma, bioquímica, serologías [Salmonella typhi, Salmonella paratyphi A y B, Brucella mellitensis, virus de las hepatitis B y C, lúes y Borrelia burgdorferi]) fue normal. El cortisol basal fue de 32,6 nmol/l (VN: 137,9-689,7) con adrenocorticotropina (ACTH) de 5,6 pmol/l (VN: < 11,4); tiroxina libre (T4 libre) de 1,3 pmol/l (VN: 11,6-27,1), con tirotropina (TSH) de 1,5 µ U/l (VN: 0,3-4).
Ante estos resultados, nos planteamos el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo secundarios. Se realizó inicialmente una prueba de estimulación con 0,25 mg por vía intravenosa de ACTH, con un pico máximo de cortisol de 267,6 nmol/l a los 60 minutos del estímulo (VN: cortisol plasmático >= 347,6 nmol/) y un incremento en la respuesta de cortisol de 124,6 nmol/l, lo que confirmó la insuficiencia suprarrenal secundaria. La prueba combinada del eje hipotálamo-hipofisario con 300 µ g de hormona liberadora de tirotropina (TRH) y 100 µ g de hormona liberadora de gonadotrofinas (LHRH) demostró una curva plana de TSH y de prolactina y una respuesta insuficiente de gonadotropinas (FSH y LH). La somatomedina C (IGF-I) estaba disminuida (tabla 1). Se realizó una resonancia magnética nuclear (RMN) hipotálamo-hipofisaria que reveló los siguientes hallazgos: silla turca de tamaño normal y tallo con disposición medial. Defecto de repleción intrahipofisario de 6 mm de diámetro que ocupa la región medial izquierda de la glándula y que persiste tras la administración de contraste paramagnético, compatible con microadenoma quístico hipofisario.
Inicialmente, la paciente recibió tratamiento con diacepam oral (35 mg/día), sin mejoría clínica. Ante los hallazgos hormonales obtenidos, se inició tratamiento con hidrocortisona, 30 mg/día, dividida en dos dosis, con una respuesta llamativa: mejoró el dolor en las extremidades inferiores, desapareció la clínica muscular y se normalizaron todas las alteraciones analíticas descritas previamente. Un mes más tarde se inició tratamiento con levotiroxina sódica a dosis de 100 µ g/día, con lo que se normalizaron los niveles de T4 libre.
Diecisiete meses después de presentar el cuadro neuromuscular descrito, las cifras de glucemia de la paciente fueron compatibles con el diagnóstico de diabetes tipo 2, precisando tratamiento con glipicida (10 mg/día) y acarbosa (150 mg/día), manteniendo un control glucémico aceptable. Las determinaciones de anticuerpos contra la decarboxilasa del ácido glutámico (mediante radioinmunoanálisis)4 y anticélulas de los islotes (mediante inmunofluorescencia) fueron negativas.
DISCUSION
La presencia de alteraciones neuromusculares en el hipocortisolismo se describió inicialmente en la enfermedad de Addison5 Posteriormente se han descrito dichas alteraciones asociadas a hipopituitarismo con déficit de ACTH3,6-9. Esta asociación es excepcional y obliga a hacer un diagnóstico diferencial amplio con otras enfermedades del músculo, del nervio periférico, de la médula espinal o de los ganglios basales que pueden presentarse con rigidez, espasmos o calambres (miopatías metabólicas, miotonía, SPR, encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonías, síndrome de Isaacs y distonía)10.
Una vez descartados procesos vasculares, infiltrativos, traumáticos, malformativos, iatrogénicos e inmunológicos, debemos admitir que el panhipopituitarismo de nuestra paciente es idiopático. El microadenoma descrito en la RMN difícilmente es responsable de la hipofunción mencionada. De un 10 a un 20% de la población adulta sana tiene alteraciones hipofisarias en la RMN compatibles con el diagnóstico de incidentaloma hipofisario11. A medida que la tecnología mejore la resolución y sensibilidad de los procedimientos de diagnóstico de imagen para detectar lesiones hipofisarias cada vez más pequeñas, la prevalencia de incidentalomas hipofisarios se irá incrementando. Estos adenomas permanecen asintomáticos y no necesitan tratamiento adicional. En nuestro caso, el tamaño del microadenoma ha permanecido estable en controles de imagen posteriores durante todo su seguimiento sin clínica o analítica de actividad funcional.
Inicialmente, la presencia conjunta de síntomas neuromusculares en pacientes con hipocortisolismo se atribuyó a trastornos electrolíticos12. Sin embargo, el ionograma en la insuficiencia suprarrenal secundaria suele ser normal, lo que no justificaría la presentación de esta clínica neuromuscular.
El déficit crónico de corticoides puede generar fibrosis en la fascia muscular, así como cambios miopáticos, aunque actualmente son más los datos que apoyan la repercusión del trastorno hormonal sobre las interneuronas y/o motoneuronas espinales o sobre las estructuras supraespinales que modulan su excitabilidad6. La rápida resolución de todos los síntomas y alteraciones analíticas de la enferma al iniciar el tratamiento con hidrocortisona favorece esta hipótesis.
Los síntomas neuromusculares son más frecuentes en población hipotiroidea que en la sana. Los cambios en la concentración de calcio, responsable de la excitabilidad axonal y de la contracción muscular, junto con las alteraciones en el metabolismo energético muscular de estos pacientes pueden ser los responsables de la sintomatología neuromuscular del hipotiroidismo13. En nuestro caso, los valores de calcio total, fósforo y magnesio en sangre fueron normales. En el hipotiroidismo severo, los valores de calcio total e iónico en sangre son significativamente menores que en sujetos no hipotiroideos, mientras que los de PTH, magnesio y fósforo son normales. En la fibra muscular del paciente hipotiroideo se produce una alteración de la oxidación mitocondrial, una acumulación de glucógeno y una disminución de la actividad enzimática responsable de la producción energética, hechos que también se han implicado como responsables potenciales de la clínica neuromuscular de estos pacientes.
En el déficit de GH del adulto también hay manifestaciones de tipo neuromuscular atribuibles a la disminución de la utilización de glucógeno y del almacenamiento de glucosa por el músculo causados por los valores bajos de IGF-I. No hay cambios histológicos significativos en el músculo, aunque es posible que la síntesis proteica muscular esté disminuida.
El déficit asociado de otras hormonas, además de las comentadas anteriormente, hace difícil establecer la verdadera etiopatogenia del cuadro presentado por la enferma.
Algunos autores han relacionado el SPR con el déficit de ACTH, si bien la etiología de este síndrome es desconocida y su etiopatogenia está en constante discusión. Se ha propuesto que los síntomas resultan de la actividad simultánea de grupos musculares agonistas y antagonistas como consecuencia de un desequilibrio entre vías excitatorias catecolaminérgicas e inhibitorias gabaérgicas que controlan la actividad alfamotora neuronal14. El principal autoantígeno relacionado con el SPR es la glutamato decarboxilasa (GAD). En aquellos pacientes con SPR y positividad para anticuerpos contra GAD, la coexistencia de enfermedades autoinmunes, principalmente diabetes tipo 1, sugiere una etiopatogenia autoinmune15,16.
No podemos afirmar que la clínica neuromuscular de esta paciente con panhipopituitarismo corresponda a un SPR, puesto que dicho diagnóstico no sólo se basa en criterios clínicos (como los que cumple nuestra enferma)10. La relativa urgencia del cuadro motivó la ausencia de estudios electrofisiológicos, morfológicos (biopsia muscular) y de imagen de la médula espinal. Sin embargo, la buena respuesta al tratamiento exclusivamente esteroideo hacía muy difícil pensar en patología primaria neuromuscular como primera opción diagnóstica en este caso. Por otro lado, la negatividad de los anticuerpos anti-GAD no excluye el diagnóstico de SPR, puesto que hasta en un 40% de los casos los anticuerpos son negativos. Estos pacientes pueden representar un subtipo de SPR distinto, con autoanticuerpos negativos, no asociado a enfermedades autoinmunes y en el que el mecanismo etiopatogénico responsable de la clínica pudiera ser una interneuronitis espinal crónica17. La determinación de anticuerpos anti-GAD se planteó coincidiendo con el diagnóstico de diabetes 17 meses después de que en la enferma comenzase la sintomatología neuromuscular comentada, dada la asociación descrita entre estos dos procesos.
La prueba endocrinológica seleccionada para explorar el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA) ha sido la prueba corta con ACTH sintética. El modo en que debe ser evaluado dicho eje es un tema controvertido. La hipoglucemia insulínica (HI) está considerada como la prueba de referencia, pero es una prueba incómoda y potencialmente peligrosa, especialmente en los pacientes con hipopituitarismo. Actualmente, se está evaluando la utilidad diagnóstica de la prueba de ACTH a dosis baja (1 µ g) o convencional (250 µ g) en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria. La alta sensibilidad y la buena reproducibilidad del test de ACTH con dosis bajas obtenidas en estudios recientes hacen que esta prueba pueda suponer una alternativa sencilla en la evaluación del eje HHA en pacientes con enfermedad hipofisaria18-20.
En el caso presentado, los valores basales de hormonas hipofisarias son suficientes como para establecer el diagnóstico de hipopituitarismo. Estudios recientes cuestionan la utilidad de la prueba combinada para el diagnóstico del déficit de TSH y de gonadotropinas. Pero otras muchas veces los resultados son equívocos o el déficit es parcial, por lo que requieren pruebas de estimulación específicas para cada eje hormonal.
Por tanto, hemos de considerar la insuficiencia suprarrenal en el diagnóstico diferencial de cuadros neuromusculares abigarrados y complejos, ya que de ello depende realizar un diagnóstico y tratamiento precoces, teniendo en cuenta que la aparición de esta sintomatología precede, en ocasiones, al diagnóstico de la alteración endocrinológica. El hallazgo casual de un adenoma hipofisario debe ser interpretado prudentemente y valorado siempre dentro del contexto clínico del paciente.
AGRADECIMIENTO
Quisiéramos expresar nuestro agradecimiento a Dña. M.a Isabel Carrasco. Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Puerta del Mar. Cádiz.