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Vol. 46. Núm. 3.
Páginas 94 (Marzo 1999)
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Vol. 46. Núm. 3.
Páginas 94 (Marzo 1999)
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Inhibina y tumor de células de Leydig
INHIBIN AND LEYDIG CELL TUMOUR
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A. ARRANZ MARTINa, T. ARAMENDI SANCHEZb, V. ANDIA MELEROa, A. LOPEZ-GUZMANa, J. HERRERA PUERTOc, E. NAVARRO NIETOd, LA. CUÉLLAR OLMEDOe
a Unidad de Endocrinolog??a y Nutrici??n. Hospital Nuestra Sra. de Sonsoles. ??vila.
b Servicios de Anatom??a Patol??gica. Hospital Nuestra Sra. de Sonsoles. ??vila.
c Urolog??a. Hospital Nuestra Sra. de Sonsoles. ??vila.
d An??lisis Cl??nicos. Hospital Nuestra Sra. de Sonsoles. ??vila.
e Unidad de Endocrinolog??a. Hospital R??o Hortega. Valladolid
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Presentamos en caso de tumor testicular de células intersticiales o tumor de células de Leydig en un varón joven que cursaba clínicamente con una ginecomastia bilateral, de varios años de evolución, y que se mantenía clínicamente oculto, revelándose únicamente tras la realización de una ecografía testicular. Desde el punto de vista hormonal cursaba con una situación de hipogonadismo de origen central con valores de estradiol normales o discretamente elevados, destacando la supresión de los valores de FSH y su falta de respuesta al estímulo con LHRH. Se encontraron concentraciones plasmáticas aumentadas de inhibina que se normalizaron tras la posterior orquiectomía izquierda. El análisis histológico reveló la existencia de un tumor de células de Leydig. Se estudió la presencia de la subunidad alfa de inhibina mediante técnica de inmunohistoquímica, destacando la intensa positividad de las células tumorales en comparación con la del tejido sano circundante. Se discute la fisiopatología de estos tumores y el papel que pueda desempeñar la inhibina en dicho proceso, así como su importancia como marcador diagnóstico y evolutivo.
Palabras clave:
Tumor de células de Leydig
Inhibina
Hiperestrogenismo
Ginecomastia
Hipogonadismo
We present a case of testicular interstitial cell or Leydig cell tumour (LCT) in a young male being treated for bilateral gynecomastia of several years' duration, which had remained clinically occult, and was only diagnosed by a testicular ultrasound. Hormonally he presented central hypogonadism with normal or slightly raised levels of estradiol, an inhibition of FSH and a lack of response to stimulation with LHRH. Increased serum levels of inhibin were found which normalized after a left orchidectomy. Histological analysis revealed the existence of a LCT. The presence of the alpha subunit of inhibin was studied by immunohistochemistry and showed intense positivity in tumour cells compared with the surrounding healthy tissue. The physiopathology of these tumours and the role which inhibin plays in this disease are discussed, together with its importance as a diagnostic and outcome marker
Keywords:
Leydig cell tumor
Inhibin
Hyperestrogenism
Gynecomastia
Hypogonadism
Texto completo

Los tumores testiculares constituyen una causa infrecuente de manifestaciones endocrinológicas, siendo la feminización, y especialmente la ginecomastia, su rasgo clínico más característico. Dentro de las neoplasias procedentes de la estroma, entre los que está englobado el tumor de células de Leydig (TCL), es la producción estrogénica de las propias células tumorales la causante del cuadro clínico. Presentamos un caso de hipogonadismo hipogonadotrófico asociado a ginecomastia bilateral en un varón joven producido por un tumor testicular oculto de células de Leydig y analizamos los mecanismos fisiopatológicos implicados, con especial interés en el papel que pueda tener la inhibina en dicho proceso.

CASO CLÍNICO

Varón de 31 años, sin antecedentes patológicos de interés, fumador, sin otros hábitos tóxicos. No tomaba medicamentos de forma habitual. Estaba casado y tenía 2 hijos de 4 y 3 años, respectivamente. Antecedentes familiares sin interés salvo la presencia de diabetes tipo 2 en la madre.

Cuatro años antes de su primera visita comenzó a notar un abultamiento de ambas mamas, algo doloroso a la palpación, consultándolo con su médico sin que se le concediera importancia. Durante estos años notó un crecimiento progresivo de ambas mamas, así como leves molestias focales, por lo que se le remitió a nuestra consulta para valoración endocrinológica. El paciente no refería variaciones en el ritmo del afeitado, disminución de vello corporal ni cambios en la voz, aunque sí una cierta disfunción eréctil, así como una disminución de la libido. No refería dolor ni bultos testiculares, ni tampoco cefalea, alteraciones visuales u olfatorias.

A la exploración presentaba una talla de 170,5 cm, peso de 63,5 kg, índice de masa corporal de 21,7, presión arterial de 120/70 mmHg. Fenotipo masculino, con virilización normal. Tiroides grado 0, auscultación cardiopulmonar normal. Exploración abdominal sin datos de interés. Ginecomastia bilateral grado 3 de Tanner. Pene de 10 cm de longitud. Escroto pigmentado. Vello sexual normal, de grado 5 de Tanner. Testes en bolsas de 25 ml de consistencia normal, sin que se palparan nódulos.

En los datos complementarios presentaba un hemograma, bioquímica y radiografía de tórax normales. El estudio hormonal realizado (tabla 1) evidenciaba una disminución de la testosterona plasmática y una elevación discreta de estradiol junto a gonadotropinas bajas, especialmente la FSH. La ß-hCG fue negativa.

Las hormonas tiroideas y la prolactina fueron normales. Ante la existencia de un hipogonadismo con gonadotropinas en rango normal-bajo se amplió el estudio con un triple estímulo hipofisario (insulina, 0,1 U/kg; TRH, 400 µg; LHRH, 100 µg) que evidenció una respuesta normal de las hormonas hipofisarias a excepción de la FSH: cortisol 18 µg/dl (pico, 22), GH < 0,46 ng/ml (pico, 30), LH 2,2 U/l (pico, 17), FSH 0,6 U/l (pico, 1,1), PRL 11 ng/ml (pico, 36), TSH 2,1 µU/ml (pico, 15).

Se repitió el estudio de las hormonas sexuales, confirmándose una cifra de testosterona baja, de 2,01 ng/ml, pero no la hiperestrogenemia, con cifras de estradiol repetidamente normales &SHY;38 y 41 pg/ml&SHY; (tabla 1), siendo de nuevo negativa la ß-hCG así como la alfafetoproteína. Se realizaron determinaciones plasmáticas de estrona, androstendiona, DHEA, DHEA-s, y 17-cetosteroides en orina, que resultaron normales. Se realizó RNM craneal en la que se observó una silla turca normal con glándula hipofisaria de tamaño, morfología e intensidad de la señal normales, sin evidencia de alteraciones hipotalámicas.

El espermiograma resultó, asimismo, normal (volumen, 3,5 ml; pH, 8,0, n.o 48.000.000; actividad ++; movilidad 75%; viscosidad ++; formas normales > 60%).

Se realizó estudio de imagen de suprarrenales y testículo mediante TAC abdominal, sin y con contraste, con cortes desde las cúpulas diafragmáticas hasta la sínfisis pubiana, que no ofreció imágenes patológicas, y ecografía testicular (fig. 1) detectándose en el testículo izquierdo una imagen hipoecoica redondeada de 1,9 * 1,4 cm, sólida, de localización central, con resto del parénquima homolateral y testículo contralateral homogéneos, sin alteraciones.

Con el juicio diagnóstico de hipogonadismo de origen central con ginecomastia bilateral secundarias a tumor feminizante testicular el paciente fue remitido al servicio de urología de nuestro hospital, realizándose una orquiectomía izquierda con colocación simultánea de una prótesis testicular. Se extrajo preoperatoriamente una muestra para determinación de inhibina plasmática, que resultó discretamente elevada (3,34 U/ml; valores normales, 0-3) (tabla 1). La anatomía patológica (fig. 2) describió la presencia de una tumoración de 2 cm de diámetro máximo en la zona central del testículo, de coloración pardo oscura, sin cápsula.

Microscópicamente estaba constituido por elementos celulares agrupados en grandes nidos sólidos, bien delimitados del resto del parénquima, adoptando un patrón multinodular, separados por estroma fibrosa en cuyo seno se observaban abundantes vasos. Las células presentaban un citoplasma redondeado o poligonal, eosinófilo, con núcleo central redondo y nucléolo prominente, sin evidenciarse atipias ni mitosis. El diagnóstico histológico fue tumor testicular de células intersticiales (tumor de células de Leydig) sin datos indicativos de malignidad. Se realizó técnica de inmunohistoquímica para inhibina, revelando la presencia de una muy marcada tinción de todo el tejido tumoral en clara contraposición con el tejido testicular circundante (fig. 3).

La evolución postoperatoria fue satisfactoria, notando el paciente una recuperación de sus alteraciones de la esfera sexual y una cierta disminución de la ginecomastia, la cual no llegó a desaparecer (grado II-III de Tanner). El estudio hormonal postoperatorio (tabla 1) puso de manifiesto una elevación progresiva de la testosterona plasmática, así como una reducción de la inhibina, manteniéndose unos valores de estradiol similares a los previos. Las gonadotropinas basales se modificaron sustancialmente tras la orquiectomía, y se observó una respuesta exagerada tras estímulo con LHRH, especialmente de la LH, en el primer mes, atenuándose al segundo mes (fig. 4).

Métodos

Las determinaciones de FSH, LH, estradiol, estrona, testosterona, androstendiona, DHEA y DHEA-s fueron realizadas mediante inmunoanálisis comerciales que utilizan un método de separación magnética-MSA (Sistema Technicon Immuno I® de Bayer). La inhibina fue determinada mediante un ELISA de un paso y doble anticuerpo que reconoce dos epítopos distintos de la cadena alfa de la inhibina humana (Inhibin MTPL-EIA®. DRG Instruments, Marburg. Alemania). Todos los ensayos muestran unos coeficientes de variabilidad inter e intraensayo menores del 10% a las concentraciones reseñadas.

La técnica de inmunohistoquímica fue realizada en secciones de tejido previamente desparafinadas y tratadas para lograr una recuperación antigénica. Se utilizó anticuerpo dirigido frente a la subunidad alfa de inhibina (Serotec. Kidlington. Oxford. Reino Unido) a una dilución de 1:8.

DISCUSION

Los tumores testiculares constituyen alrededor de un 1% de los tumores en el varón, de los que cerca de un 90% son de estirpe germinal, siendo seminomas la mitad de los mismos1,2. Las manifestaciones clínicas endocrinológicas de los germinomas están motivadas por la producción de hCG por las células tumorales, que provocan la aparición de ginecomastia, que aparece en un 2,5-6% de los adultos con este tipo de tumores. Dentro de los tumores procedentes de la estroma destacan, desde un punto de vista endocrinológico, los TCL, que constituyen solamente un 1-3% de todos los tumores testiculares, produciendo ginecomastia un 10-30% y disfunción sexual una cuarta parte3,4.

A pesar de su muy baja prevalencia, el TCL debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de la ginecomastia, junto a otras causas mucho más frecuentes. Varios factores contribuyen a dificultar su diagnóstico. Uno de ellos es precisamente una orientación clínica desviada hacia otras etiologías más prevalentes, especialmente cuando aparece en alguna etapa de la vida asociada a la presencia de ginecomastia fisiológica, como la edad peripuberal. El TCL tiene una mayor incidencia en el adulto (70%) con un pico máximo situado en la tercera década, pero alrededor de un 20-25% aparecen en edad infantil y un 10% en el anciano. Sus manifestaciones endocrinológicas son diferentes en niños y en adultos ya que en edades prepuberales producen una clínica de pubertad precoz isosexual, demostrándose habitualmente valores plasmáticos elevados de testosterona con gonadotropinas suprimidas5; la ginecomastia puede estar presente pero, a menudo, está enmascarada por la virilización. Por contra, en adultos la principal manifestación clínica es la ginecomastia bilateral, pudiendo ir asociada en una cuarta parte de los casos a disminución de la libido o disfunción eréctil1. Esta diferente presentación clínica se atribuye a la aromatización microsomal de las células de Leydig en el adulto6, que además se encuentra incrementada en las células tumorales7, en contraposición al varón prepuberal, en el cual la aromatización se produce en las células de Sertoli8.

Otro factor importante es que, aunque en un 80-90% de los casos el TCL se presenta clínicamente como una masa testicular palpable3,4,9, cada vez se describen más casos de tumores no palpables que se diagnostican a partir de las manifestaciones endocrinológicas producidas por la producción estrogénica del tumor9-11, como sucede en nuestro caso. Por este motivo se debería realizar un estudio ecográfico testicular ante todo paciente con ginecomastia sin una causa aparente, y especialmente si ésta se asocia a valores elevados de estrógenos y/o disminuidos de testosterona12,13. Fisiopatológicamente, la ginecomastia se atribuye a un desequilibrio entre los valores de testosterona y estrógenos a favor de estos últimos como consecuencia de la producción estrogénica por las células tumorales. Es conocido que una situación de hiperestrogenismo afecta negativamente a la producción de testosterona actuando tanto en el eje hipotálamo-hipofisario inhibiendo la secreción de gonadotropinas14,15 como directamente sobre el tejido testicular sano16.

Una cuarta parte del estradiol plasmático presente en el adulto sano procede del testículo, siendo las células de Leydig su principal sitio de producción mediante la aromatización de la testosterona17. Las células de Leydig tumorales también tienen capacidad de sintetizarlo, aunque no siempre se detecten valores plasmáticos incrementados18. Con frecuencia, los valores plasmáticos de estradiol son variables, sugiriendo una secreción intermitente19. En ocasiones, la hiperestrogenemia sólo se pone de manifiesto tras el estímulo farmacológico con hCG, que estimula la actividad aromatásica &SHY;de por sí ya incrementada&SHY; de las células tumorales20. La normalidad de los precursores androgénicos y de la estrona observados en nuestro caso descartarían la hipótesis de la existencia de un patrón anómalo de la esteroidogénesis, como sugieren algunos autores16.

Las manifestaciones feminizantes de la hiperestrogenemia se encuentran reforzadas por la situación de hipogonadismo acompañante. En este sentido, se ha estudiado el efecto negativo de aquélla sobre la síntesis de testosterona a través de un efecto directo sobre el testículo21,22. No obstante, si bien los valores plasmáticos de testosterona en los pacientes con TCL analizados como grupo suelen estar más bajos que en los varones sanos o con ginecomastia idiopática, en más de la mitad de los casos se encuentran dentro del rango de normalidad20. De todos modos, a pesar de la variabilidad de los valores de estradiol y/o testosterona, es constante la presencia de una disminución del cociente testosterona/estradiol en los casos que cursan con ginecomastia, constituyendo este índice una simple pero eficaz herramienta de sospecha diagnóstica18,19.

El efecto inhibitorio del hiperestrogenismo sobre la secreción de gonadotropinas en el varón ha sido ampliamente estudiado, siendo especialmente interesantes los estudios clínicos realizados en transexuales masculinos23-25. En varones sanos se ha observado una disminución del patrón pulsátil fisiológico de gonadotropinas mediante la perfusión de dosis bajas de estrógenos26. En situaciones de hiperestrogenismo endógeno por tumores productores de estrógenos se ha observado una supresión reversible de las concentraciones plasmáticas de LH, con un descenso significativo de la amplitud de la pulsatilidad espontánea de LH. Además, la inhibición de la LH bioactiva es mayor que la de la LH inmu norreactiva, con una relación bioactiva: inmunorreactiva disminuida en un 50% respecto a la población normal16. Todo lo anterior influye en los bajos valores de testosterona plasmática observados en una importante proporción de pacientes con TCL.

Si bien está firmemente constatado el efecto inhibitorio del estradiol sobre la secreción de LH18,19,21,26-30, es más debatido el que ejerce sobre la FSH21,23,31,32. Aunque un exceso de estrógenos ha demostrado su capacidad para disminuir la secreción hipofisaria de FSH33-35, parece ser en todo caso menos manifiesta que sobre la de LH24,25, observándose experimentalmente resultados en ocasiones contradictorios en distintos modelos animales in vitro36. Por ello, el hecho cierto de que con frecuencia los pacientes con TCL presenten valores plasmáticos de FSH más bajos que de LH, tanto basales como estimulados tras LHRH, hace pensar que probablemente el exceso de estradiol no constituya la única explicación de esta disminución de los valores de FSH. En este sentido, la inhibina podría ejercer un papel determinante o al menos coadyuvante en el perfil de gonadotropinas observado en pacientes con TCL27.

La presencia de un principio activo &SHY;denominado ya inhibina&SHY; capaz de evitar la aparición de células de castración hipofisarias en ratas macho ya se presuponía hace décadas37, pero no fue hasta 1986 cuando se logró identificar la sustancia implicada en el sistema de retroalimentación de la secreción de FSH en el líquido folicular ovárico38.

La inhibina o, más propiamente, la familia de las inhibinas, son unas glucoproteínas producidas mayoritariamente en condiciones normales por las células granulosas ováricas y por las células de Sertoli del testículo. Corresponden estructuralmente a heterodímeros compuestos por una subunidad * común unida a una de las subunidades ß: ßA o ßB, mediante puentes disulfuro, denominándose inhibina A e inhibina B, respectivamente. Las subunidades ß de la inhibina también pueden formar homo o heterodímeros entre sí, denominándose en estos casos activina A, activina B o activina AB, según las subunidades involucradas39.

La regulación no esteroidea de la FSH es mediada esencialmente por los efectos contrapuestos de la inhibina y de la activina, inhibitorios y estimulatorios, respectivamente, si bien otras hormonas como la folistatina pueden estar también involucradas. Dentro de la familia estructural, la inhibina B parece constituir la molécula fisiológicamente importante en el varón y se le atribuye según los últimos estudios, el verdadero papel de regulación negativa sobre la secreción de FSH40. En nuestro caso se ha determinado inhibina mediante un ELISA que utiliza dos anticuerpos específicos que reconocen distintos epítopos de la cadena * de la molécula. Por tanto, a pesar de que, teóricamente mide la inhibina dimérica total (tanto la A como la B), estudios recientes han demostrado que tienen una baja reactividad cruzada con la inhibina B recombinante, es decir, que no reconocen más que mínimamente la verdadera concentración de la inhibina B40, que podría ser muy superior a lo estimado por nosotros. Dado que en la actualidad existe la posibilidad de medir de forma específica la inhibina B, sería recomendable su determinación para evitar este problema.

La regulación de la secreción de la inhibina tiene un claro componente gonadotropo-dependiente, tal como lo demuestran los cambios en la concentración plasmática en función de la supresión o estimulación de la FSH. No obstante, la falta de una supresión completa de los valores de inhibina B, demostrada en estudios en los que se ha realizado un bloqueo gonadotropo, apunta a la existencia de un componente regulatorio independiente de la FSH que parece tener un origen testicular en el epitelio germinal41.

Recientemente se ha observado la presencia de inhibina, tanto en su forma dimérica como en subunidades aisladas, en los tumores de la estroma de los cordones sexuales. Por su mayor prevalencia, ha sido especialmente descrito en los tumores ováricos de células de la granulosa42-44, aunque también en tumores de células de Sertoli y TCL45-47. Por su elevada sensibilidad y especificidad, el estudio de inhibina mediante técnicas de inmunohistoquímica se perfila como un excelente marcador de este tipo de tumores, ayudando en el diagnóstico histológico diferencial con neoplasias de otra estirpe, no siempre fácil48,49. Por otra parte, se han detectado valores plasmáticos de inhibina elevados en pacientes con tumores ováricos de células de la granulosa que se normalizan tras la erradicación del tumor, sugiriéndose que la monitorización seriada de inhibina plasmática puede detectar enfermedad recurrente o metastásica mucho tiempo antes de que se haga clínicamente aparente50. En el caso de los TCL también se han descrito valores plasmáticos incrementados de inhibina preoperatoriamente, normalizados tras la hemicastración27. Por tanto, si bien se precisan más estudios para confirmar su papel, es razonable pensar que la inhibina, especialmente la inhibina B, pueda llegar a constituir un marcador eficaz de la presencia de tejido tumoral.

Aunque la mayoría de TCL son benignos, un 10% de los tumores del adulto son malignos3, sin que en la actualidad se disponga de criterios clínicos o histológicos de malignización concluyentes salvo la presencia de metástasis confirmada4. En nuestro caso, la larga evolución sin que el tumor se hiciera clínicamente aparente, su tamaño, características histológicas, y la ausencia de metástasis objetivables, apuntan a la benignidad de la lesión.

Tras la hemicastración se modificaron sustancialmente los valores de gonadotropinas y testosterona plasmáticos, observándose una normalización de los valores basales de testosterona, FSH y LH junto a una respuesta exagerada de estas últimas tras el estímulo con LHRH, mucho más manifiesta en el caso de la LH. Este patrón ha sido frecuentemente descrito, no sólo en el postoperatorio de otros casos de TCL, sino también en casos de orquiectomía unilateral por otras enfermedades no tumorales18. Una discreta elevación de la FSH plasmática parece reflejar la pérdida de tejido exocrino normal tras la cirugía en ambas situaciones, mientras que en una pequeña parte de los casos no tumorales y en la mayoría de los pacientes con TCL se suele observar un cierto grado de hipogonadismo hipergonadotrópico (LH basal en límite normal-alto, hiperrespuesta al LHRH, baja respuesta de la testosterona a la hCG)18,51-53. Se postula que la situación mantenida de hiperestrogenismo crónico puede ocasionar daños histológicos irreversibles o lentamente reversibles en el testículo sano54. En resumen, el TCL constituye un interesante modelo de hiperestrogenismo endógeno que permite analizar los efectos de los estrógenos sobre el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal en el varón. La inhibina producida por las células tumorales puede explicar, al menos en parte, las alteraciones del eje gonadal observadas en estos pacientes y se perfila como un marcador histológico y evolutivo en este tipo de tumores, si bien se precisan más estudios que así lo atestigüen.

AGRADECIMIENTOS

Quisiéramos resaltar la estimada colaboración del Dr. J. Prat, del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Sant Pau de Barcelona, por la realización de las técnicas de inmunohistoquímica para inhibina en este trabajo.

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