Introducción: La diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) es una enfermedad autoinmunitaria causada por la destrucción de las células β por parte de los linfocitos T autorreactivos. Poco después de su diagnóstico y el inicio de la insulinoterapia, muchos pacientes experimentan una fase transitoria de remisión parcial (RP). Este período se caracteriza por bajos requerimientos de insulina y un mejor control glucémico. Debido a su asociación con mecanismos inmunorreguladores y protectores de célula β, esta fase ofrece una potencial ventana terapéutica. Sin embargo, la falta de biomarcadores dificulta la caracterización de esta etapa y los posteriores intentos de inmunorregulación. Los microRNAs (miRNAs) son pequeñas moléculas de ARN que inhiben la expresión génica y que pueden regular procesos clave en la patogénesis de la DMT1.

Objetivos: Nuestro objetivo fue identificar miRNAs diferencialmente expresados (DEMs) durante la RP relacionados con procesos de inmunorregulación, dado que son moléculas estables y biomarcadores reproducibles en fluidos biológicos como la sangre.

Material y métodos: Para ello, se determinó el perfil de miRNAs en plasma de 17 pacientes pediátricos con DMT1 en diferentes etapas (diagnóstico y RP o no RP) y en 17 controles. Para evaluar la implicación del miRNA más desregulado en la autoinmunidad, administramos a ratones NOD (Non-Obese Diabetic) un inhibidor de miRNA o una sonda irrelevante como control negativo.

Resultados: Se identificaron 16 DEMs en pacientes con RP, 12 hiperexpresados y 4 inhibidos en comparación con los no remitentes, de los cuales algunos fueron validados por RT-qPCR en otra cohorte. Entre ellos, 14 DEMs presentaron genes diana involucrados en la respuesta inmunitaria, metabolismo, estrés y muerte celular. El miRNA más significativamente aumentado fue el miR-30d-5p (Log₂FC = 3,208; p-valor = 0,0016). La inhibición in vivo de miR-30d-5p causó cambios inmunológicos en los ganglios linfáticos pancreáticos: 1) aumento significativo de linfocitos T reguladores y de la expresión de CD200, 2) aumento tanto de linfocitos T CD4⁺ de memoria efectora como de CD8⁺ de memoria central, y 3) disminución de linfocitos CD8⁺ tipo preefector (linfocitos activados y previos a su diferenciación a efectores/memoria). En el bazo, el cambio más significativo fue una disminución de los linfocitos T PD-1+ y de la expresión de PDCD1. Además, la inhibición del miRNA mostró una tendencia a incrementar la insulitis.

Conclusiones: Estos resultados sugieren que, en pacientes remitentes, el aumento de miR-30d-5p está relacionado con una disminución de la autoinmunidad contra los islotes, junto con una inhibición de linfocitos T mediada por PD-1. Esto podría frenar el ataque autoinmunitario, necesitando generar menos células T reguladoras. En conclusión, el perfil diferencial de miRNAs en el plasma de pacientes con DMT1 durante la fase de RP muestra nuevos biomarcadores y destaca el papel inmunomodulador del miR-30d-5p.

Financiación: FIS PI18/00436 y PI22/00045; PIF-Salut (Gencat SLT017/20/000049); Fundación DiabetesCero.