Introducción: El impacto favorable de apolipoproteína (Apo)A-I sobre la funcionalidad de HDL in vivo ha sido demostrado en múltiples modelos experimentales. Sin embargo, su posible efecto sobre la mejora acción ateroprotectora de las HDL modelos experimentales de obesidad y diabetes está menos estudiado. Por ello, nos propusimos evaluar el efecto de la sobreexpresión de la forma humana de la ApoA-I (hApoA-I) en ratones db/db, un modelo experimental de diabesidad, sobre dos de las propiedades de HDL tales como el transporte de reverso de colesterol específico de macrófagos (m-RCT) in vivo y la capacidad antioxidante de HDL.

Material y métodos: Los ratones db/db (obesos) y (db/+) se obtuvieron a partir de cruces de ratones db/+. Para obtener los ratones obesos db/db que hiperexpresaran hApoA-I (hA-I-db/db) y sus respectivos hermanos de fenotipo delgado (hA-I) se generaron a partir de cruces de ratones hA-I-db/+, obteniendo descendencia obesa y delgada con sobreexpresión de hApoA-I. Al final del estudio se estudiaron diferentes parámetros corporales y bioquímicos plasmáticos, así como los niveles de expresión génica en tejidos de diferentes dianas moleculares involucradas en el metabolismo de las HDL y la funcionalidad de las HDL en ensayos in vivo y ex vivo, según corresponda.

Resultados: Se observó un empeoramiento en la dislipemia en ratones con sobrexpresión de hApoA-I, comparada con la leve dislipemia usualmente encontrada en ratones db/db. Los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos se encontraron significativamente aumentados en ratones hA-I-db/db en comparación con los db/db, revelando un incremento tanto en la fracción no-HDL (∼3-fold) como HDL (> 3-fold). Inesperadamente, el grado de obesidad y esteatosis hepática mostrada en ratones db/db se vio acentuada en ratones hA-I-db/db. En el caso de las HDL, a pesar de presentar unos niveles de HDL circulante más elevados, los ratones db/db presentaron un tasa relativa de excreción fecal de [³H] derivado del colesterol en ratones db/db comparado con el de ratones no obesos. La sobrexpresión de hApoA-I en ratones db/db incrementó el m-RCT a niveles similares a los de ratones no obesos, posiblemente asociado a un aumento en los niveles plasmáticos de HDL y a una elevación relativa en el tránsito de [³H] en el hígado y en heces. Por otro lado, la presencia de hApoA-I en HDL aisladas de hA-I-db/db mejoró la protección contra la oxidación de LDL en ensayos ex vivo en comparación con la mostrada por HDL de ratones db/db.

Conclusiones: La sobrexpresión de hApoA-I empeoró el fenotipo de obesidad, exacerbando la esteatosis hepática, e induciendo una dislipemia mixta en ratones db/db. Por contra, el m-RCT in vivo y la protección contra oxidación de LDL ex vivo, se encontraron mejoradas en ratones hA-I-db/db.