1 - LA VITAMINA D REVIERTE LOS EFECTOS DE LA GLUCOSA Y LA VÍA Wnt SOBRE LA β-CATENINA EN LA PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS DE CÁNCER DE COLON
Universidad Rey Juan Carlos. Madrid.
Introducción: En Europa, el cáncer colorrectal (CRC) es la segunda causa de muerte por cáncer. La regulación aberrante de la vía Wnt/β-catenina está en el origen de las alteraciones que conducen al CRC. La β-catenina, potente coactivador transcripcional, regula genes implicados en proliferación celular e invasividad. Bajos niveles séricos de vitamina D se asocian epidemiológicamente con aumento del riesgo de CRC. 1α,25-dihidroxivitamina D3 (1,25 (OH)2D3), el metabolito más activo de vitamina D, antagoniza la vía Wnt/β-catenina por varios mecanismos dependientes de su receptor VDR. La unión de VDR a β-catenina disminuye su actividad transcripcional, aumenta los niveles de E-cadherina, que secuestra a β-catenina en la membrana plasmática e induce DKK-1 (inhibidor de vía Wnt). Nuestro grupo ha mostrado en células de cáncer de colon que la hiperglucemia (25 mM) aumenta la señalización de la vía Wnt/β-catenina a través de la acetilación de β-catenina y su acumulación nuclear.
Objetivos: Determinar si la vitamina D contrarresta los efectos de la hiperglucemia regulando la acetilación de la β-catenina.
Métodos: Células de adenocarcinoma de colon, HT-29 y HCT116, cultivadas con o sin glucosa, 1,25 (OH)2D3 y/o LiCl o Wnt3A analizadas con inmunofluorescencia, western-blots, inmunoprecipitación de proteínas, siRNA y medida de actividad desacetilasa.
Resultados: La vitamina D disminuye la acetilación de β-catenina y su acumulación nuclear regulando los niveles y actividad de la desacetilasa Sirt1. Además, la vitamina D reduce la proliferación celular inducida por la vía Wnt y potenciada por la hiperglucemia, modulando la interacción β-catenina-factores TCF/LEF.
Conclusiones: Describimos un nuevo mecanismo antitumoral de la vitamina D a través de su acción sobre Sirt1 revirtiendo los efectos pro-proliferativos inducidos por hiperglucemia y la vía Wnt en células de cáncer de colon y desvelamos una nueva diana terapéutica en CRC: SIRT1. Sugerimos que se podría utilizar la vitamina D en prevención como en tratamiento de CCR en paciente con hiperglucemia.