Identificar las modificaciones del flujo sanguíneo de las arterias uterinas, umbilical y cerebral media fetal en preeclámpticas tratadas con parches de nitroglicerina.
MétodoLa muestra fue de 31 embarazadas preeclámpticas nulíparas con embarazos de más de 25 semanas que acudieron a la emergencia obstétrica del Hospital Central “Dr. Urquinaona”. Se midieron el índice de pulsatilidad, el índice de resistencia y la relación del flujo sanguíneo sistólico/diastólico de las arterias uterinas, umbilical y cerebral media fetal antes del tratamiento, a las 24 y a las 48h después de éste. El tratamiento fue con parches transdérmicos de nitroglicerina de 5mg, aplicado en la región torácica anterior o lumbar de las pacientes por un período de 12h, por un tiempo total de 48h.
ResultadosSe observó que el índice de pulsatilidad, el índice de resistencia y la relación de flujo sistólico/diastólico presentaron disminuciones significativas posteriores al uso de los parches de nitroglicerina (p<0,05). Con respecto a la arteria umbilical y cerebral media fetal, no se observaron modificaciones significativas a las 24 y 48 h al compararlo con los valores iniciales (p=ns). No se reportaron efectos adversos.
ConclusiónExiste disminución en la resistencia al flujo sanguíneo en las arterias uterinas de las preeclámpticas tratadas con parches de nitroglicerina sin producir modificaciones significativas en la arteria umbilical y cerebral media fetal.
To identify modifications in blood flow in uterine, umbilical and fetal middle cerebral arteries in preeclamptic patients treated with nitroglycerin patches.
MethodThe sample consisted of 31 preeclamptic nulliparous patients with pregnancies of more than 25 weeks who attended the obstetric emergency service at the Dr. Urquinaona Central Hospital. The pulsatility index, resistance index and systolic/diastolic blood flow ratio of uterine, umbilical and fetal middle cerebral arteries were measured before treatment and after 24 and 48h of treatment administration. Treatment consisted of 5mg transdermal nitroglycerin patches, applied in the anterior thoracic and lumbar region of patients for 12h (total time of 48h).
ResultsThe pulsatility index, resistance index and systolic/diastolic blood flow ratio significantly decreased after the use of nitroglycerin patches (p<0.05). There were no significant modifications in the umbilical and fetal middle cerebral arteries at 24 and 48 h when compared with initial values (p=ns). There were no adverse effects.
ConclusionNitroglycerin patches decreased resistance to blood flow in the uterine arteries of preeclamptic patients without producing significant modifications in the umbilical and fetal middle cerebral arteries.
La preeclampsia es un trastorno multisistémico, que involucra al hígado, a los riñones, al cerebro y a la placenta. Afecta del 2 al 8% de los embarazos1 y está asociado con un incremento substancial de la morbimortalidad, tanto materna como fetal2. Las complicaciones para la madre pueden incluir eclampsia, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia renal o hepática y alteraciones de la coagulación. Y las complicaciones del feto incluyen restricción del crecimiento intrauterino y parto pretérmino.
La causa es desconocida, pero existen teorías que proponen que el origen es la disminución del flujo sanguíneo hacia la placenta que lleva a la disfunción de las células endoteliales, posiblemente como resultado del estrés oxidativo3. La disfunción endotelial provoca vasoconstricción generalizada, activación plaquetaria, trombosis y disminución del volumen plasmático, con posterior reducción del flujo sanguíneo a múltiples órganos4. El hallazgo principal fisiopatológico de la preeclampsia es la alteración de la vasodilatación de los vasos maternos, mediado por diferentes compuestos que se producen en el endotelio5.
El óxido nítrico es un potente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria6. Es producido por las líneas celulares endoteliales de los vasos, a partir del aminoácido L-arginina, por acción de un grupo de enzimas llamadas sintetasa de óxido nítrico. Inmediatamente difunden a través de las células musculares lisas adyacentes e incrementa al segundo mensajero, guanosín monofosfato cíclico, produciendo relajación del músculo liso. Se ha encontrado disminución de las concentraciones de L-arginina y de la actividad de la sintetasa de óxido nítrico en la placenta de las preeclámpticas7. Los datos en roedores muestran que la inhibición crónica de la síntesis de óxido nítrico lleva hipertensión, retardo del crecimiento intrauterino y trombocitopenia8, por lo que la deficiencia de la producción de óxido nítrico puede ser un factor de importancia en la preeclampsia2.
La resistencia vascular úteroplacentaria, determinada por el método de ecografía Doppler, está incrementada en la preeclampsia, pero no es afectada por el tratamiento antihipertensivo convencional9,10. Algunos datos indican que la administración de nitroglicerina sublingual o intravenosa11, un donador de óxido nítrico, causa vasodilatación en la circulación umbilical. Las drogas que pueden ser convertidas por el organismo en óxido nítrico (conocidas como donantes de óxido nítrico) están ampliamente disponibles y han sido utilizadas por años como agentes terapéuticos en enfermedades cardiovasculares como la angina y la hipertensión12. Éstos pueden ser administrados por diferentes vías como tabletas orales o sublinguales, parches transdérmicos o infusión endovenosa. Se puede desarrollar tolerancia rápidamente, con disminución de los efectos terapéuticos, pero esto se minimiza con una administración intermitente y cuidadosa. Los efectos adversos comunes incluyen cefalea, calorones, hipotensión postural e irritación local con los parches13.
El objetivo de la investigación fue identificar las modificaciones del flujo sanguíneo de las arterias uterinas, umbilical y cerebral media fetal en pacientes preeclámpticas tratadas con parches de nitroglicerina.
Material y métodosLa muestra fue de 31 embarazadas preeclámpticas nulíparas y con embarazos de más de 25 semanas que acudieron a la emergencia obstétrica. La investigación fue aprobada por el Comité de Ética e Investigación del hospital y se obtuvo consentimiento por escrito de todas las pacientes. Se excluyeron las pacientes con hipertensión crónica, diabetes mellitus pregestacional o gestacional y enfermedades sistémicas crónicas. Las pacientes que necesitaron interrupción inmediata del embarazo o algún medicamento adicional para el tratamiento de la preeclampsia también fueron excluidas del estudio. La preeclampsia se definió como presión arterial mayor de 140/90mmHg en dos o más ocasiones con 4h de diferencia entre las mediciones después de la vigésima semana de gestación, con proteinuria de más de dos cruces, en dos ocasiones diferentes con 6h de diferencia. La presión sanguínea se midió en posición sentada después de 15min de descanso.
Todas las pacientes fueron hospitalizadas y se realizó la ecografía antes del uso del fármaco. Se analizaron el flujo sanguíneo de las arterias uterinas, umbilical y cerebral media fetal. Se midieron el índice de pulsatilidad, el índice de resistencia y la relación del flujo sanguíneo sistólico/diastólico de cada una de las arterias. El tratamiento fue con parches transdérmicos de nitroglicerina de 5mg, aplicado en la región torácica anterior o lumbar de las pacientes por un período de 12h, por un tiempo total de 48h (un total de 4 parches). Después de 24 y de 48h del inicio del tratamiento, se repitieron las mediciones ecográficas midiendo los mismos parámetros. Los efectos adversos (cefalea, hipotensión, taquicardia, rubor, mareos, náuseas y vómitos) fueron valorados por los informes del paciente u observados por el investigador.
Los datos se muestran como promedio±desviación estándar. Se comparó al grupo de las preeclámpticas antes y después de 24 y 48h de tratamiento en cada una de las mediciones Doppler, en las cuales se utilizó la prueba de análisis de la varianza con postest de Dunnett y se utilizaron como mediciones controles aquellas obtenidas antes de la administración del fármaco. Se consideró p<0,05 como estadísticamente significativo.
ResultadosEn la tabla 1 se muestran las características generales de las 31 preeclámpticas seleccionadas para la investigación.
En la tabla 2 se muestran los promedios de las mediciones hemodinámicas con ecografía Doppler antes y después de la administración de los parches de nitroglicerina en las pacientes. Al analizar las mediciones de las arterias uterinas, se observó que el índice de pulsatilidad inicial fue de 1,105±0,021, encontrándose una disminución progresiva a las 24 y a las 48h hasta llegar a 0,952±0,014. Esta disminución se consideró estadísticamente significativa (p<0,05). Con respecto al índice de resistencia se observó un valor inicial de 0,624±0,055, observándose una disminución significativa hasta 0,576±0,068 luego de 48h de tratamiento. Esta disminución también fue considerada estadísticamente significativa (p<0,05). En cuanto a la relación de flujo sistólico/diastólico inicial fue de 2,719±0,273, observándose una disminución significativa posterior a 48h de tratamiento hasta 2,279±0,242 (p<0,05).
Promedio de las mediciones hemodinámicas en las preeclámpticas de las diferentes arterias antes y después del tratamiento
| (n=31) | Antes del tratamiento | Después del tratamiento | |
| Inicial | 24h | 48h | |
| Arterias uterinas | |||
| Índice de pulsatilidad | 1,105±0,021 | 0,981±0,008* | 0,952±0,014* |
| Índice de resistencia | 0,624±0,055 | 0,597±0,063* | 0,576±0,068* |
| Relación de flujo S/D | 2,719±0,273 | 2,472±0,221* | 2,279±0,242* |
| Arteria umbilical | |||
| Índice de pulsatilidad | 1,331±0,203 | 1,349±0,271 | 1,255±0,228 |
| Índice de resistencia | 0,695±0,058 | 0,710±0,059 | 0,714±0,070 |
| Relación de flujo S/D | 3,019±0,280 | 2,979±0,334 | 3,050±0,351 |
| Arteria cerebral media fetal | |||
| Índice de pulsatilidad | 1,189±0,122 | 1,188±0,120 | 1,170±0,057 |
| Índice de resistencia | 0,657±0,059 | 0,682±0,061 | 0,676±0,049 |
| Relación de flujo S/D | 3,399±0,378 | 3,278±0,446 | 3,261±0,401 |
Con respecto a la arteria umbilical y cerebral media fetal (tabla 2), no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el índice de pulsatilidad, el índice de resistencia y la relación de flujo sistólico/diastólico entre los dos períodos de tratamiento y los valores promedio iniciales (p=ns).
No se reportaron efectos adversos durante el uso de los parches de nitroglicerina en las pacientes tratadas.
DiscusiónLos resultados de esta investigación demuestran que los parches de nitroglicerina producen una reducción significativa en las mediciones del índice de pulsatilidad, el índice de resistencia y la relación del flujo sanguíneo sistólico/diastólico de la arteria uterina a partir de las 24h de uso, sin producir modificaciones en los parámetros de las arterias umbilical y cerebral media fetal. Los resultados de este estudio son apoyados por estudios previos en cultivos de células de arterias de preeclámpticas realizados in vitro14.
Las variaciones en la resistencia de las arterias maternas, y en especial las miometriales, durante el embarazo demuestran ser importantes para la función placentaria normal. Debido a que las arterias espirales se transforman en vasos de conducción por la invasión trofoblástica durante la placentación, es probable que el control de la perfusión placentaria pueda ser a un nivel más alto del árbol vascular15. Se ha sugerido que la relajación dependiente del endotelio en la preeclampsia está disminuida y que esto puede alterar la perfusión placentaria16. Sin embargo, se ha indicado que la disminución de la reactividad vascular en las arterias maternas no es completamente responsable de la reducción del flujo placentario17.
De acuerdo con los complejos efectos del óxido nítrico, los parches de nitroglicerina han sido utilizados en forma exitosa como agentes tocolíticos en mujeres con riesgo de parto pretérmino18. Posterior a la administración transdérmica de nitroglicerina, las concentraciones plasmáticas parecen mantenerse por más de 24h con gran variabilidad entre los individuos tratados19. Los datos de estudios en animales no pueden ser transpolado a humanos, ya que la metabolización del substrato no es sólo dependiente de la edad, sino también de la especie20,21. El glicerol-trinitrato (el medicamento base en los parches de nitroglicerina) es metabolizado a 1,2 o a 1,3 gliceril-dinitrato por hidrólisis reductiva y oxidación del glutation con liberación de dióxido de nitrógeno. Este proceso depende de la concentración de glutatión reducido como sustrato y sobre la actividad de los subtipos de la enzima glutatión-S-transferasa12.
Una variedad de estudios ha demostrado los efectos de los donadores de óxido nítrico sobre el flujo sanguíneo uterino y fetal22–24, pero estos estudios son difícilmente comparables entre sí; se han utilizado diferentes tipos de fármacos, por diferentes vías, tiempos de medición diferentes y algunos estudios han incluido pacientes preeclámpticas con fetos con y sin restricción del crecimiento intrauterino.
Beinder et al25 reportaron una disminución significativa en la actividad de la sintetasa de óxido nítrico en el lecho úteroplacentario, mientras que la resistencia del flujo sanguíneo en las arterias uterinas estaba elevado en comparación con los controles. Los datos de esa investigación demuestran que la alteración en las ondas de las arterias uterinas de las preeclámpticas corresponde a una disminución de la actividad de la sintetasa de óxido nítrico en el lecho úteroplacentario. Di lorio et al26 han descrito formas de flujo uterina patológicas que son análogas a las observadas en los embarazos con concentraciones bajas de óxido nítrico en el líquido amniótico. Esta deficiencia puede ser corregida y se puede lograr una modificación positiva en el índice de resistencia con la administración de nitroglicerina transdérmica. Se ha propuesto que mientras mayor es la resistencia vascular, mayor será la vasodilatación27.
Al analizar los estudios que describen el flujo sanguíneo en la arteria umbilical en embarazadas sanas con índices de resistencia y pulsatilidad en rangos normales, Luzi et al28 no encontraron modificaciones en el índice de pulsatilidad después de la administración de glicerol-trinitrato sublingual en el grupo control o en las pacientes con amenaza de parto pretérmino con valores iniciales normales de resistencia y pulsatilidad. Grunenwald et al11 encontraron que la disminución en el índice de pulsatilidad de la arteria umbilical era más marcado en las pacientes con índice de pulsatilidad de la arteria umbilical anormalmente alto antes de la infusión de la nitroglicerina que en aquellas que tenían índices de pulsatilidad normales. Algunos autores reportan la ausencia de este efecto29, mientras que otros han indicado una disminución de la resistencia y la pulsatilidad de la arteria umbilical12,30. En caso de preeclampsia y restricción del crecimiento intrauterino, los resultados son contradictorios.
Izumi et al31 encontraron que el óxido nítrico de las células endoteliales activa la guanilatociclasa para producir guanosín monofosfato cíclico, el cual relaja el tejido umbilical, quizás como resultado de la activación del sistema de extrusión del calcio. Aunque existe evidencia de que el óxido nítrico contribuye a la vasorrelajación de la arteria umbilical, los resultados de esta investigación apoyan la hipótesis de que la administración externa de nitroglicerina no produce modificaciones en el flujo de la arteria umbilical. La posible explicación para este hallazgo podría ser por: a) los vasos, en condiciones fisiológicas, con el endotelio intacto y con alteración en la producción de óxido nítrico, no reaccionan a la administración de nitroglicerina externa con mayor dilatación, y b) la sensibilidad de la arteria umbilical humana al óxido nítrico es menor que las de los vasos coriónicos12.
Al igual que lo reportado por investigaciones previas, los índices hemodinámicos de la arteria cerebral media fetal no son afectados por el uso de nitroglicerina transdérmica, indicando que el tono vascular cerebral no es dependiente de la administración externa de óxido nítrico32. Los cambios en el índice de pulsatilidad y en la relación de flujo sistólico/diastólico fueron muy leves, pero no significativos y permanecieron alrededor de los valores iniciales.
Los resultados de esta investigación aportan evidencias sobre el efecto de los parches de nitroglicerina en la reducción del índice de resistencia de la arteria uterina. La marcada reducción en la relación índice de pulsatilidad de las arterias uterinas/índice de pulsatilidad de la arteria cerebral media fetal durante el tratamiento con los parches de nitroglicerina puede sugerir que el fármaco mejora la circulación fetoplacentaria. Sin embargo, los cambios en el índice de resistencia en la cerebral media fetal no fueron significativos en este estudio. Se ha propuesto que algunos donadores de óxido nítrico (en especial el isosorbide) pueden normalizar el índice de pulsatilidad de la arteria cerebral media fetal en algunas preeclámpticas mejorando la circulación uterina y placentaria, sin producir efectos directos sobre la arteria cerebral media fetal33.
El efecto benéfico del uso de los parches de nitroglicerina en las pacientes preeclámpticas y, en general, aquellas pacientes con compromiso de la circulación fetoplacentaria se puede basar en la relajación vascular, como se observó en las mediciones del índice de resistencia, el índice de pulsatilidad y la relación del flujo sistólico/diastólico de la arteria uterina y probablemente facilitado por la relajación de la musculatura uterina18. Sumado a esto, la nitroglicerina puede tomar la función de las células endoteliales, la principal fuente de óxido nítrico, que se encuentran alteradas en la preeclampsia. Los donadores de óxido nítrico pueden rescatar o sustituir la síntesis de óxido nítrico en los vasos de las pacientes. Otro efecto de la nitroglicerina es la relajación que produce sobre el miometrio12. En ocasiones la ligera contractilidad del miometrio complica la preeclampsia. Las contracciones uterinas causan compresión directa del cordón umbilical y alteración crónica de la circulación fetoplacentaria.
Otro potencial efecto de los parches de nitroglicerina es la prevención de la formación de microtrombos en la circulación fetoplacentaria. Se conoce que la activación plaquetaria ocurre en embarazos sin complicaciones y es aún más pronunciada en la preeclampsia. Se conoce que el óxido nítrico inhibe la activación plaquetaria y la adhesión de los leucocitos a la superficie endotelial34, por lo cual puede prevenir la trombosis en madres preeclámpticas y en los fetos, a pesar de la alta viscosidad y alto nivel de hematocrito35. Existen informes de que el tratamiento con parches de nitroglicerina producen un mejor control de la administración que el tratamiento oral, debido a que los parches pueden ser fácilmente removidos cuando se observan efectos adversos. La administración transdérmica también puede presentar ventajas con relación a la actividad física y al costo comparado con el uso de fármacos intravenosos22.
No se observaron efectos adversos con el uso de los parches de nitroglicerina. A diferencia de otros fármacos, la liberación continua de dosis bajas desde el parche puede limitar los efectos adversos agudos como la hipotensión, la cual causaría un flujo insuficiente hacia el útero y posterior sufrimiento fetal34,35. Sin embargo, es posible que los donadores de óxido nítrico puedan producir una tendencia hacia la aparición de sangrado o hemorragias y acelerar la producción de peroxinitritos, un potente oxidante formado de la reacción del óxido nítrico con el anión superóxido, lo cual llevaría a lesión del tejido placentario36. Los donadores de óxido nítrico también pueden causar alteraciones en la contractilidad uterina durante el parto y el puerperio18.
Se concluye que el uso de los parches de nitroglicerina produce una reducción significativa en el índice de pulsatilidad, el índice de resistencia y la relación de flujo sistólico/diastólico después de su uso, sin producir modificaciones significativas en los índices y la relación de la arteria umbilical y cerebral media fetal.
