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Vol. 20. Núm. 4.
Páginas 135-144 (Agosto 2008)
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Vol. 20. Núm. 4.
Páginas 135-144 (Agosto 2008)
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DOI: 10.1016/S0214-9168(08)72599-3
Estudio farmacogenómico mediante microarrays en monocitos de pacientes con hiperlipemia familiar combinada tratados con atorvastatina
Pharmacological study in monocytes of patients with familial combined hyperlipaemia treated with atorvastatin using microarrays
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Jordi Poua, Gemma Llaveriasa, Emilio Rosb, Daniel Zambónb, Montserrat Cofánb, Juan Carlos Agunaa, Marta Alegreta,
Autor para correspondencia
alegret@ub.edu

Dra. M. Alegret Jordà. Unidad de Farmacología. Facultad de Farmacia. Diagonal 643. 08028 Barcelona. España.
a Unidad de Farmacología. Departamento de Farmacología y Química Terapéutica e Instituto de Biomedicina (IBUB). Universidad de Barcelona. CIBER Diabetes y Enfermedades Metabólicas asociadas (CIBERDEM). Instituto de Salud Carlos III. Barcelona. España
b Unidad de Lípidos. Servicio de Endocrinología y Nutrición. IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. CIBER Fisiopatología Obesidad y Nutrición (CIBERONBN). Instituto de Salud Carlos III. Barcelona. España
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Tabla 1. Sondas TaqMan®
Tabla 2. Características de los grupos del estudio y efectos del tratamiento durante 4 semanas con atorvastatina en los pacientes de hiperlipemia familiar combinada
Tabla 3. Selección de genes diferencialmente expresados en monocitos de pacientes con hiperlipemia familiar combinada respecto a los individuos control
Tabla 4. Selección de genes diferencialmente expresados en monocitos de pacientes con hiperlipemia familiar combinada (HFC) después del tratamiento con atorvastatina (HFC + ATV) comparados con la situación basal (HFC)
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Introducción y objetivo

La hiperlipemia familiar combinada (HFC) es la hiperlipemia genética más común, y una causa frecuente de enfermedad cardiovascular prematura. Sin embargo, el origen genético de esta enfermedad todavía no se conoce totalmente. En el presente estudio, analizamos el perfil de expresión génica en monocitos de sangre periférica en un grupo de individuos control y en un grupo de pacientes con HFC antes y después del tratamiento con atorvastatina (ATV), con el objetivo de estudiar y profundizar en los mecanismos genéticos asociados a esta enfermedad, e identificar posibles dianas terapéuticas nuevas.

Métodos y resultados

Se aislaron monocitos de sangre periférica de individuos control y de pacientes con HFC, del mismo sexo y edad, antes y después del tratamiento con ATV. El perfil de expresión génica se obtuvo usando los microarrays GeneChip Human Genome U133A de Affymetrix, y los cambios en la expresión de los genes seleccionados se validaron posteriormente con la técnica de retro-transcripción de la reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real. Nuestros resultados mostraron cambios en la expresión de numerosos genes implicados en funciones clave del macrófago, especialmente en la respuesta inflamatoria (MNDA, IL1R2, ALCAM, LRIG1 y DR3), el control de la composición de la matriz extracelular (FN1, SDC2 y TFPI2) y el metabolismo lipídico (CD36).

Conclusiones

Nuestros resultados indican que la HFC afecta de forma directa o indirecta al perfil de expresión génica en monocitos de sangre periférica. Los cambios en la expresión de algunos genes (MNDA, CD36, TFPI2, LRIG1 y DR3) podrían atribuirse al entorno proinflamatorio que rodea los monocitos en la HFC, que es parcialmente revertido por el tratamiento con ATV. Por otra parte, los cambios en la expresión génica que no revierten tras el tratamiento con ATV podrían relacionarse con anomalías metabólicas del tejido adiposo (valores bajos de adiponectina y elevación de ácidos grasos libres y triglicéridos) que no se corrigen con este tratamiento.

Palabras clave:
Hiperlipemia familiar combinada
Monocito
Macrófago
Atorvastatina
Microarrays
Introduction and objective

The genetic origin of familial combined hyperlipidemia (FCH) is not well understood. We used peripheral blood monocytes as a suitable target for differential gene expression assessment in FCH.

Methods and results

Peripheral blood monocytes were isolated from male FCH patients basally and after atorvastatin treatment. Sex-, age- and adiposity-matched controls were also studied. Analysis of gene expression was performed using the GeneChip Human Genome U133A microarrays. Changes in the expression of selected genes were confirmed by real time RT-PCR. Our results showed the differential expression of genes involved in key macrophage functions, specially regarding the inflammatory response (MNDA, IL1R2, ALCAM, LRIG1 and DR3), extracellular matrix control (FN1, SDC2 and TFPI2) and lipid metabolism (CD36).

Conclusions.

Monocyte gene expression profiling can provide insight into the pathogenesis of FCH. The results suggest that alterations in the expression of some genes (MNDA, CD36, TFPI2, LRIG1 and DR3) may be related to a proinflammatory environment in FCH monocytes, which is partially reversed by atorvastatin. However, metabolic dysfunction in adipose tissue may account for lower adiponectin and higher FFA and triglyceride plasma levels in FCH, which are not corrected by treatment. These abnormalities could also trigger changes in gene expression that atorvastatin cannot modify.

Key words:
Familial combined hyperlipaemia
Monocyte expression profiling
Macrophage
Atorvastatin Microarrays

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