Buscar en
Cirugía Española
Toda la web
Inicio Cirugía Española Significación biológica y clínica de las enzimas proteolíticas y sus inhibid...
Información de la revista
Vol. 68. Núm. 5.
Páginas 471-485 (Noviembre 2000)
Compartir
Compartir
Más opciones de artículo
Vol. 68. Núm. 5.
Páginas 471-485 (Noviembre 2000)
Acceso a texto completo
Significación biológica y clínica de las enzimas proteolíticas y sus inhibidores en los carcinomas humanos
Biological and clinical significance of proteolytic enzymes and their inhibitors in human carcinomas
Visitas
...
FJ. Vizoso Piñeiroa, A. Martínez Merinob, J. Vázquez Rojoc, ML. Lamelas Suárez-Polac, A. Rodila, JL. García Muñizd
a Servicio de Cirug??a General. Hospital de Jove. Gij??n
b Servicio de Anatom??a Patol??gica. Hospital de Cabue??es. Gij??n.
c Servicio de Ginecolog??a. Hospital de Jove. Gij??n.
d Servicio de Cirug??a General. Hospital Central de Asturias. Oviedo.
Información del artículo
Resumen
Texto completo
Bibliografía
Estadísticas
Figuras (8)
Mostrar másMostrar menos

Las enzimas proteolíticas han adquirido recientemente un gran interés en fisiopatología tumoral debido a su papel potencial en la degradación de los componentes principales de la matriz extracelular y membrana basal facilitando, de esa forma, la invasión tumoral y las metástasis. Las enzimas proteolíticas que son expresadas por los carcinomas humanos se agrupan en cuatro grandes familias: metaloproteinasas, aspartil-proteinasas, cisteín-proteinasas y serín-proteinasas. La expresión tumoral de la mayoría de estas enzimas ha sido asociada con un comportamiento más agresivo de los carcinomas humanos y un pronóstico desfavorable de los pacientes. Sin embargo, su expresión tumoral no siempre implica un pronóstico adverso, ya que enzimas como el activador tisular del plasminógeno, el antígeno prostático específico y el pepsinógeno C han sido asociadas con un pronóstico favorable en pacientes con cáncer de mama. Además, existen datos que sugieren que estas expresiones tumorales pueden estar rela cionadas con una vía específica de respuesta hormonal, lo que resulta demostrativo del complejo papel que pueden desempeñar las enzimas proteolíticas en la fisiopatología tumoral. Por otra parte, el resultado final de la acción de las enzimas pro teolíticas dependerá en gran medida del balance con sus inhibidores naturales, producidos por las propias células tumorales para coordinar su acción invasiva, o bien por las células estromales como mecanismo de defensa ante la progresión tumoral. Finalmente, existen datos recientes que indican que la utilización de inhibidores sintéticos de las enzimas proteolíticas puede representar una nueva y prometedora alternativa terapéutica para los carcinomas humanos.

Palabras clave:
Metaloproteinasas
Aspartil-proteinasas
Serín-proteinasas
Cisteín-proteinasas
Inhibidores de las proteinasas
Invasión tumoral

Proteolytic enzymes have recently become a subject of great interest in the study of tumor physiopathology owing to their potential role in the degradation of the major components of the extracellular matrix and basal membrane, thus facilitating tumor invasion and metastases. The proteolytic enzymes expressed by human carcinomas are grouped into four large families: metalloproteinases, aspartyl proteinases, cysteine proteinases and serine proteinases. Expression of most of these enzymes by human carcinomas is associated with a more aggressive behavior and a poor prognosis. However, some of them, such as tissue-type plasminogen activator, prostate-specific antigen and pepsinogen C, have been associated with a favorable prognosis in breast cancer patients. In addition, there are data suggesting that their expression by tumors may be related to a specific pathway of hormone responsiveness, which would demonstrate the complex role that proteolytic enzymes may play in tumor physiopathology. On the other hand, the final results of the action of these enzymes would depend to a great extent on their equilibrium with respect to their natural inhibitors, produced either by the tumor cells themselves to coordinate their invasive action or by stromal cells as a defense mechanism against tumor progression. Finally, recent findings indicate that the utilization of synthetic inhibitors of proteolytic enzymes may represent a promising, new therapeutic alternative for human carcinomas.

Keywords:
Metalloproteinases
Aspartyl proteinases
Serine proteinases
Cysteine proteinases
Proteinase inhibitors
Tumor in vasion
Texto completo

Introducción

El cáncer se ha definido como una serie progresiva de alteraciones genéticas que ocurren en un único clon de células a causa de alteraciones en un número limitado de genes: los oncogenes y los genes supresores tumorales1. Sin embargo, podemos también considerar al cáncer como una forma aberrante de vida, de extraordinaria complejidad, y que no puede explicarse únicamente por lesiones genéticas aisladas2. Así, tras el proceso de transformación de la célula normal en cancerosa, la evolución secuencial de las células transformadas hacia la invasión tumoral y la metastatización implican una serie de acontecimientos celulares y moleculares relacionados con las células tumorales mismas y con la estroma adyacente al tejido lesionado3,4. De esa concepción más global del proceso canceroso, han surgido un buen número de parámetros biológicos que nos permiten conocer mejor la historia natural del cáncer. Uno de esos nuevos aspectos de la biología molecular de los carcinomas humanos son las enzimas proteolíticas que, producidas por las propias células tumorales, o bien por las de la estroma peritumoral, han adquirido en la presente década un interés especial. Esto es debido a su papel potencial en la degradación de la matriz extracelular y la membrana basal, facilitando así la invasión tumoral y las metástasis, que son aspectos absolutamente claves en la historia natural del cáncer5,6.

La matriz extracelular está compuesta de una amplia variedad de moléculas cuyos componentes principales son: fibronectina, laminina, vitronectina, colágeno tipo IV, trombospondina, elastina, ácido hialurónico, factor de von Willebrand y heparansulfato de proteoglicano. Pues bien, para cada uno de esos componentes estructurales existen enzimas degradativas específicas, pero cuya participación en el proceso tumoral es muy diversa. Así, observaciones recientes han permitido concluir que los diversos tipos de tumores utilizan distintas proteinasas o combinaciones de ellas para penetrar en el tejido adyacente y desencadenar la aparición de metástasis. Sin embargo, también hay que considerar que la degradación de la matriz extracelular y membrana basal en el contexto tumoral es, además, un proceso dinámico que depende, en buena medida, del balance entre las propias proteinasas y sus inhibidores naturales específicos. Estos últimos pueden ser producidos por las propias células tumorales con el fin de coordinar su acción invasiva, o bien por las células de la estroma tumoral con el objeto de delimitar la lesión tumoral7. A todo ello podemos añadir que las enzimas proteolíticas pueden actuar a través de otros mecanismos que también tienen importancia en la patología tumoral. Así, estas enzimas pueden estimular la proliferación y diferenciación celular, activar hormonas y factores de crecimiento, reducir la adhesividad de las células malignas, alterar la membrana celular, promover la migración celular o estimular la secreción y activación de otras proteinasas8.

En años recientes, se han multiplicado los esfuerzos de diferentes grupos de investigadores sobre el papel de las enzimas proteolíticas en la patología tumoral. Estas investigaciones han generado mucha información clínica acerca de la significación pronóstica de la expresión de estas proteínas en los carcinomas humanos y, quizá lo más importante, también han permitido abrir nuevas posibilidades para su tratamiento mediante el bloqueo o inhibición de su acción degradativa.

Las enzimas proteolíticas que están implicadas en los carcinomas humanos pertenecen a cuatro diferentes grandes familias: metaloproteinasas, aspartil-proteinasas, serín-proteinasas y cisteín-proteinasas. Además, también cabe destacar el papel de sus inhibidores naturales, cuya implicación en la fisiopatología tumoral trasciende en algunos casos, incluso, la de mera inhibición de las proteinasas.

Metaloproteinasas de la matriz extracelular

Las metaloproteinasas de la matriz extracelular (MMP) pertenecen a una familia de al menos 19 miembros que son el producto de genes relacionados entre sí9. Estas enzimas pueden ser clasificadas, de acuerdo con criterios estructurales y funcionales, en cuatro grandes familias de diferente especificidad de sustrato: colagenasas, gelatinasas, estromalisinas y metaloproteinasas de membrana (tabla 1). Además, también hay algunos miembros de la familia de MMP, como la macrófago metalo elastasa10, la estromalisina-311, la MMP-1912 y la enamelisina13, que poseen características especiales que impiden su clasificación en alguno de los citados grupos.

Todas la MMP tienen unas características comunes, incluyendo la presencia de dos átomos de cinc en el sitio activo de la molécula y un residuo característico de cisteína, esencial para el mantenimiento de su latencia enzimática14. Además, todas las MMP son secretadas como proenzimas que requieren un pH neutro para poder actuar y son inhibidas por una familia específica de proteínas, que se denominan inhibidores tisulares de MMP (TIMP)15. Las MMP están ampliamente distribuidas en el organismo humano, donde desempeñan una serie de funciones fisiológicas como la cicatrización16, la reabsorción ósea17, la involución mamaria18 y otras funciones fisiológicas asociadas al embarazo y al parto19. Además, más recientemente se ha demostrado que estas enzimas también están implica dos en multitud de variados procesos patológicos como la artritis reumatoide20, enfermedad periodontal21, la esclerosis múltiple22, las enfermedades cardiovasculares23 o ciertas alteraciones hematológicas24. El mecanismo fisiopatológico por el que las MMP y los TIMP están implicados en estos procesos es a través de una alteración del recambio de la matriz extracelular. Todos esos hallazgos han motivado un cambio sustancial en la concepción fisiopatológica de muchos de esos procesos benignos. Pero, sin duda, el aspecto que ha generado mayor interés en investigación clínica es el papel de las MMP en la fisiopatología tumoral. Esto se debe a que la expresión tumoral de estas enzimas ha sido relacionada con el potencial metastásico de las células cancerosas, ya que el proceso de invasión tumoral conlleva la degradación de determinados elementos de la membrana basal y de la estroma intersticial, como colágenos, laminina, fibronectina, tenascina, gelatinas y proteoglicanos, que son todos ellos sustrato de las MMP6.

Por otra parte, un aspecto relevante de la dinámica de las MMP en la fisiopatología tumoral es que su expresión puede tener lugar no sólo en las propias células cancerosas, sino también en las células estromales peritumorales. Así, por ejemplo, se ha demostrado que el ARN y la proteína estromalisina-3 se detectan específicamente en los fibroblastos circundantes a las células neoplásicas mamarias, pero no en los fibroblastos de la glándula mamaria normal11,25. Además, diversos estudios demostraron la expresión de gelatinasa A (MMP-2), mediante estudios de inmunohistoquímica o bien de hibridación in situ, por las células tumorales en una amplia variedad de carcinomas humanos (tabla 2). Estas investigaciones parecen indicar que las células tumorales mismas son las principales productoras de gelatinasa A en los tumores malignos in vivo. Sin embargo, los estudios de hibridación in situ han señalado que el ARNm de la gelatinasa A se expresa en las células estromales adyacentes a tumores humanos de piel26, colon27 y cérvix uterino28, y no por las propias células tumorales. Se ha sugerido que esa aparente discrepancia entre los estudios de inmunotinción y de hibridación in situ puede deberse a la unión y/o interiorización en las células cancerosas de la MMP producida por los fibroblastos peritumorales29. Además, a esto podemos añadir que existen datos que indican que la producción de MMP por las células estromales peritumorales está motivada por determinadas señales bioquímicas originadas en las propias células cancerosas. En este sentido, estudios realizados en el cáncer de mama demostraron que la colagenasa-3 (MMP-13) es expresada por los fibroblastos peritumorales mediante activación por factores difusibles liberados por las células cancerosas, como la in terleucina-1 alfa y el factor transformante del crecimiento ß (TGF-ß)30,31 (fig. 2). Así pues, esto resulta indicativo de un papel relevante de la relación células tumorales-células estromales en el contexto de la progresión tumoral, que representa un nuevo paradigma con importantes implicaciones para la fisiopatología y terapia del cáncer.

Pero, independientemente del origen celular de la producción de las MMP en el marco tumoral, estudios recientes demostraron una asociación significativa entre una expresión tumoral aumentada de diferentes metaloproteinasas y un peor pronóstico de los pacientes afectados de diferentes tumores, en términos de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia total. Así, se ha descrito que la expresión tumoral de estromalisina-3 está asociada a un peor pronóstico en el cáncer de mama32,33 y de colon34; la colagenasa intersticial en el cáncer colorrectal35, esofágico36 y en condrosarcomas37; la gelatinasa B en el cáncer colorrectal38; la gelatinasa A en el cáncer gástrico39, de ovario40, de mama41 y de vejiga urinaria42, y la colagenasa-3 en el cáncer de mama43.

Aspartil-proteinasas

En este grupo de enzimas proteolíticas se encuentra la catepsina D (cat-D), que es una proteasa ácida lisosomal presente en todas las células a bajas concentraciones, y el pepsinógeno C (pep-C), que es una enzima proteolítica normalmente involucrada en la digestión de proteínas en el estómago y en la pro teólisis del líquido seminal en la vagina.

La cat-D se ha propuesto como un marcador de dependencia estrogénica de los tumores, como un factor de crecimiento y como una proteasa importante en la invasión tumoral. Esta propuesta se basa en estudios in vitro que demostraron que distintas líneas celulares de tumores humanos secretan activamente una forma precursora de la cat-D (pro-cat-D) que, tras autoactivación a pH ácido, puede promover la proliferación celular actuando como mitógeno autocrino, favorecer la capacidad invasiva y metastatizante de los tumores, y degradar distintos componentes de la matriz extracelular, incluyendo proteínas de adhesión44-46. Además, en ese tipo de estudios también se ha demostrado que la cat-D puede activar formas precursoras latentes de otras enzimas proteolíticas implicadas en la cascada metastásica, como la cat-B y L. Aunque no existen, en la actualidad, pruebas evidentes de que la cat-D pueda también facilitar in vivo esos procesos, distintas investigaciones clínicas aportan datos sobre una relación positiva entre los niveles de la enzima y la progresión tumoral en distintos tipos de carcinomas humanos (tabla 3), si bien no existe acuerdo total sobre el valor clínico de la expresión tumoral de la enzima en algunos carcinomas humanos como, por ejemplo, los colorrectales47,48 y mamarios49-51.

Desde el punto de vista clínico, destacan por su número y relevancia los estudios realizados sobre la significación pronóstica de la cat-D en el cáncer de mama. Diversos estudios realizados en este sentido sugieren que los valores elevados de la enzima podrían ser un factor predictivo de temprana recurrencia tumoral y muerte en las pacientes con cáncer de mama y, en especial, en aquellas con ganglios negativos52-55. Sin embargo, esos resultados tan esperanzadores de cara a identificar a mujeres con mal pronóstico y, por tanto, candidatas a alternativas terapéuticas más agresivas, contrastan con los resultados de otros estudios que no encuentran relación entre la enzima y el pronóstico de la enfermedad49-51, o que, al contrario, detectan un posible valor pronóstico favorable de los valores intratumorales elevados de cat-D en determinados subgrupos de pacientes56-58. Pero otros estudios también sugieren que la significación biológica de la cat-D puede ser diferente en función del origen celular de su producción en el contexto tumoral. Así, se ha señala-do que la expresión de la enzima por las células estromales, más que por las células tumorales mismas, puede afectar de forma importante al pronóstico del cáncer de mama59-61. No obstante, estos resultados conflictivos que se desprenden de la bibliografía acerca de la significación pronóstica de la cat-D en los carcinomas humanos hacen necesarias futuras investigaciones sobre el método más apropiado para la determinación de la enzima, y en relación con su expresión por determinados tipos celulares de la estroma tumoral.

Por otra parte, un aspecto de probable interés futuro de la cat-D en el cáncer de mama es el de su posible valor diagnóstico en esta neoplasia. Ello se basa en resultados preliminares que indican la presencia de niveles significativamente más elevados de la enzima en el fluido mamario obtenido a través del pezón de mujeres con cáncer de mama en relación con mujeres controles62.

A diferencia de la proteinasa lisosomal cat-D, que se expresa en todos los tipos celulares, el pep-C es una enzima proteolítica principalmente involucrada en la digestión de proteínas en el estómago, y de expresión muy restringida en los tejidos humanos. Sin embargo, se ha demostrado que también el epitelio de los quistes mamarios y un porcentaje significativo de carcinomas mamarios muestran la capacidad de producir pep-C63. Además, en este mismo tipo de neoplasia con posterioridad se ha demostrado también una asociación significativamente positiva entre la expresión tumoral de la enzima y la buena diferenciación tumoral y el estado positivo de los receptores hormonales64, así como también con un pronóstico favorable de las pacientes independientemente del estado ganglionar65 (fig. 3). Así pues, contrariamente a muchos estudios sobre la significación pronóstica de las enzimas proteolíticas en el cáncer, la producción de pep-C por las células cancerosas mamarias está asociada a lesiones de evolución favorable. Una consideración que podría explicar el hecho de que la expresión de pep-C no esté asociada a lesiones de peor pronóstico procede de la observación de que la enzima es secretada como un precursor de alto peso molecular que requiere un pH muy bajo para desempeñar su activación proteolítica63. Puesto que esas condiciones ácidas son muy difíciles de alcanzar en el medio extracelular, parece muy poco probable que el pep-C presente actividad proteolítica y, por tanto, facilite la expansión tumoral. Sin embargo, la expresión de la enzima por los tumores mamarios podría ser indicativa de dependencia androgénica, ya que existen datos que demuestran que el pep-C es inducido por andrógenos en células T-47D de cáncer de mama66. Otro aspecto que apunta la posibilidad de un papel de los andrógenos en la expresión tumoral de pep-C, es que los carcinomas mamarios del varón parecen tener unos valores más elevados de la enzima en relación con los de la mujer67,68. Por otra parte, más recientemente también se ha descrito la expresión de pep-C por tumores de origen extragástrico como de próstata, ovario, endometrio, páncreas y melanomas (tabla 3). Además, también se ha detectado una asociación significativa entre la expresión tumoral de la enzima y parámetros morfológicos indicativos de una menor agresividad tumoral en carcinomas de endometrio69, próstata70 y melanomas71..

Serín-proteinasas

Dentro de este grupo de enzimas proteolíticas se encuentran los activadores del plasminógeno, que convierten el plasminógeno en plasmina y desempeñan un papel importante en el proceso de coagulación. Pero el sistema de la activación del plasminógeno es, además, un complejo sistema de cascada proteolítica que, junto a otros sistemas enzimáticos, participa en la degradación de la matriz extracelular durante los procesos de remodelación tisular en condiciones normales y patológicas, incluyendo la invasión cancerosa72,73. Hasta el momento, se han descrito dos tipos genética e inmunológicamente diferentes de estas enzimas: el tipo urocinasa (uPA) y el tipo tisular (tPA).

El uPA es una enzima que cataliza la conversión de plasminógeno en plasmina activa74. La plasmina, una proteinasa neutra de amplia especificidad, tiene la capacidad de unirse a diferentes receptores de la superficie de las células tumorales75 y desarrolla una amplia actividad fibrinolítica que cataliza la degradación de diferentes componentes de la matriz extracelular. Además, se ha demostrado que la plasmina puede activar otras enzimas proteolíticas, conduciendo a una amplificación de la reacción. Así pues, como resultado de la activación del uPA se produce la rotura de una amplia variedad de proteínas de la matriz extracelular. El uPA se sintetiza y secreta por una amplia variedad de células tumorales y estromales en forma de una proenzima inactiva (pro-uPA) que se une a receptores específicos de la superficie de las células tumorales72. Tras esa unión, la proenzima puede ser activada por la plasmina y otras enzimas como la calicreína76, o las catepsinas B y L77,78. Así pues, los receptores del uPA también son un componente esencial de la migración de la célula tumoral, ya que permiten la regulación continua de la actividad proteolítica en los contactos celulares mediante las diferentes localizaciones de uPA y sus inhibidores79. De esa forma, la célula coordina sus esfuerzos de migración mediante modificación escalonada del mapa de la actividad proteolítica en la superficie celular.

Diversos estudios sugieren que el uPA puede desempeñar un papel relevante en la progresión de diversos carcinomas humanos (tabla 3). Además, los valores intratumorales elevados de uPA han sido asociados con una menor supervivencia de pacientes afectados de cáncer de mama80-83, colorrectal84,85, gástrico86, pulmonar87, vejiga urinaria88 y gliomas89. Sin embargo, la actividad resultante del uPA dependerá, en gran medida, del equilibrio con su inhibidor natural específico (PAI-1) también producido por las células tumorales, y cuyos principales aspectos comentaremos más adelante. Además, se ha observado que los valores intratumorales del receptor específico para la enzima también tienen importancia en el proceso de invasión tumoral90,91.

El tipo tisular del activador del plasminógeno (tPA) está primordialmente involucrado en la disolución de los coágulos intravasculares72. Sin embargo, también se ha detectado la expresión del tPA en carcinomas de mama y colorrectales. Pero, al contrario del uPA, los valores intratumorales elevados de tPA se han asociado a un pronóstico favorable de los carcinomas mamarios83,92,93. Así pues, a pesar de estar emparentadas bioquímicamente, estas dos enzimas muestran un comportamiento diferente en el cáncer de mama, incluso sus valores tisulares muestran una relación inversa en este tipo de neoplasia93. Esa correlación observada de los valores elevados de tPA en el cáncer de mama con el pronóstico favorable puede estar relacionada con el hecho de que esta serín-proteinasa es una enzima inducible por estrógenos en el cáncer de mama94. De hecho, en este tipo de neoplasia se ha observado una relación significativamente positiva entre los valores de tPA y los receptores estrogénicos95. Por ello, la expresión tumoral de tPA puede ser indicativa de carcinomas mamarios que tienen un sistema de receptores estrogénicos biológicamente activo, que es una condición misma asociada con pronóstico favorable en esos tu mores. Por otra parte, también se ha descrito que los valores descendidos de tPA en la mucosa normal adyacente a los carcinomas colorrectales están sorprendentemente asociados de manera significativa con una supervivencia más corta de los pacientes85. Ese hallazgo sugiere que los cambios en la mucosa normal que rodea los carcinomas colorrectales pueden influir en el comportamiento biológico de esos tumores. De acuerdo con ello, se ha propuesto que los valores elevados de tPA en la mucosa normal circundante a los tumores podrían facilitar un incremento de la neovascularización peritumoral, propiciando, de esa forma, reacciones inflamatorias que servirían como defensa ante el avance invasivo de las células tumorales96. Así pues, todo ello resulta indicativo del complejo papel que pueden desempeñar las enzimas proteolíticas en la fisiopatología tumoral, independientemente de su acción degradativa sobre la matriz extracelular y membrana basal.

Otro miembro de la familia de las serín-proteasas, presente en altas concentraciones en el líquido seminal y de especial interés en la patología tumoral, es el antígeno prostático específico (PSA). Esta enzima presenta actividad proteolítica similar a la tripsina y quimotripsina97, y su producción está regulada por los andrógenos98. Hasta hace poco tiempo se consideraba que esta enzima era producida exclusivamente por las células epiteliales de la glándula prostática99, pero estudios recientes demuestran que otros tejidos, como las glándulas periuretrales100, anales101, salivales102 y mamaria103, pueden producir PSA. Así pues, todos esos datos sugieren que el término "prostático específico" inicialmente asignado a este antígeno no se ajusta ni mucho menos a la realidad. En el ámbito de la patología tumoral, el PSA ha demostrado ser un marcador sérico útil para la detección, pronóstico y seguimiento de pacientes con cáncer de próstata99. Sin embargo, la expresión tumoral de esta glucoproteína también se ha detectado en carcinomas mamarios, pulmonares, parotideos, adrenales renales, ováricos, colorrectales y melanomas (tabla 3). De especial importancia son los estudios realizados en el cáncer de mama, donde el 30% de esos tumores tienen una expresión positiva para el PSA104, que se asocia con la positividad de los receptores de estrógenos y progesterona105, así como a un pronóstico favorable de las pacientes106. También se ha demostrado que el PSA puede ser producido por los tumores mamarios y por el tejido mamario normal tras estimulación esteroide107, y que sus concentraciones séricas en pacientes con cáncer de mama metastásico pueden predecir la respuesta al tratamiento hormonal con acetato de megestrol108. Además, muy recientemente se ha descrito que la expresión tumoral del antígeno se correlaciona positivamente con una peor respuesta a la terapia con tamoxifeno en pacientes con recurrencias de cáncer mamario109.

Cisteín-proteinasas

Las cisteín-proteinasas son un grupo de enzimas proteolíticas lisosomales que desempeñan un papel importante en muchos procesos celulares normales, especialmente en relación con el recambio tisular110. Además, estas enzimas parecen es-tar involucradas en determinados procesos patológicos benignos111, así como en el proceso de invasión cancerosa y las metástasis112. Hasta el momento, se han aislado y caracterizado 10 cisteín-proteinasas lisosomales humanas: catepsinas B, L, H, S, O, K, C, W, L2 y Z. Todas ellas contienen un residuo de cisteína en el centro activo de la molécula y, en prácticamente todos los casos, se sintetizan como proenzimas que deben ser activadas para su actuación, pero que difieren en algunas características enzimáticas, incluyendo su especificidad de sustrato y su estabilidad en función del pH.

Se ha demostrado que las catepsinas B, L y O pueden ser secretadas por una variedad de tumores humanos o anima les113-115. Además, existen estudios que demuestran que las cat-B y L están involucradas en la degradación de constituyentes de la membrana basal, como la laminina, fibronectina y el colágeno tipo IV114,116, y que la cat-B puede favorecer la angiogénesis117. De acuerdo con esas observaciones experimentales, existen también estudios que indican una asociación significativa entre los valores de expresión tumoral de las cat-B118 o L119 con ciertos parámetros de agresividad tumoral en carcinomas de colon y próstata. Además, la expresión tumoral de la cat-B ha sido también asociada con un peor pronóstico de los pacientes afectados de carcinoma de colon120 o mama121,122. Sin embargo, también existen datos en la bibliografía que contradicen estas últimas observaciones en relación con el cáncer de mama123.

Inhibidores de las enzimas proteolíticas

La actividad de las enzimas proteolíticas en patología tumoral depende en gran medida del balance con sus inhibidores naturales, que pueden ser producidos por las células tumorales mismas, o bien por las células estromales adyacentes al tejido lesionado. Para cada familia de enzimas proteolíticas se han descrito inhibidores específicos (tabla 4). De esos inhibidores naturales, los que más han sido estudiados en patología tumoral son los inhibidores tisulares metaloproteinasas (TIMP) y los inhibidores de los activadores del plasminógeno (PAI).

Hasta el momento, se han identificado cuatro TIMP. Se trata de glucoproteínas que se unen estrechamente a las formas activas de las MMP, ocasionando una inhibición de su actividad124. La importancia de los TIMP en fisiopatología tumoral viene avalada por diferentes estudios experimentales, que demostraron que la administración exógena de TIMP puede bloquear o inhibir la invasión o progresión tumoral en diversos modelos experimentales125-127. Además, independientemente de la acción inhibitoria de las MMP, se han señalado otras acciones de los TIMP que, como la inducción de la apoptosis o su capacidad de bloquear la formación de nuevos vasos sanguíneos128-130, condicionan también una disminución del crecimiento tumoral. Sin embargo, a pesar de esos datos que indican una regulación negativa de los TIMP en el proceso de invasión tumoral y metástasis, la significación biológica de la expresión tumoral de estos inhibidores parece, al menos, controvertida. Así, también se ha demostrado que la elevada expresión tumoral de ARNm de TIMP se relaciona con un incremento del potencial invasivo y metastásico de los carcinomas de origen gástrico, colorrectal, pancreático, cabeza y cuello131-133. Además, recientemente se ha demostrado que la expresión tumoral de TIMP-1 en el carcinoma gástrico134 y mamario135 está asociada de forma independiente con un peor pronóstico de los pacientes. Estas discrepancias en la función de los TIMP entre los estudios in vivo e in vitro y la significación clínica de su expresión tumoral pueden deberse a diversos motivos. Así, existen datos que sugieren que el TIMP-1 tiene dos actividades distintas: una inhibidora de las MMP, y otra como factor de crecimiento136,137. Esos datos, sin duda, resultan indicativos del complejo papel que parecen desempeñar los inhibidores de las enzimas proteolíticas en el proceso tumoral.

En este mismo sentido, destacan los estudios clínicos que demuestran la significación pronóstica de los inhibidores de los activadores del plasminógeno (PAI). Así, en relación con el inhibidor del uPA (PAI-1) se ha descrito que, sorprendentemente, los valores elevados del mismo están asociados con un pronóstico adverso en el cáncer de mama93,81,138 y de cérvix uterino139. Por el contrario, se ha señalado que los valores elevados del inhibidor del tPA (PAI-2) están asociados a un pronóstico favorable en el cáncer de mama140. Aunque estos datos pueden resultar desconcertantes, debemos considerar, como ya señalamos anteriormente, que cada vez resultan más los efectos asignados a los inhibidores de las enzimas proteolíticas en patología tumoral. Así, por ejemplo, se ha demostrado que el PAI-1 también desempeña un papel importante en la promoción de la angiogénesis141, proceso que está ampliamente considerado como un factor de pronóstico adverso de los tumores. Además, también se considera que la excesiva liberación del PAI-1 podría ser importante de cara a la reimplantación de las células tumorales circulantes, teniendo en cuenta que la formación de la nueva estroma en el lugar de las metástasis requiere el bloqueo temporal de la degradación de la matriz extracelular ocasionado por el uPA81. En definitiva, de acuerdo con estas observaciones, que apuntan la importancia de la dinámica de los parámetros del sistema activador del plasminógeno en la fisiopatología tumoral, diversas investigaciones recientes indican que la evaluación combinada de todos esos parámetros aporta una mejor precisión pronóstica en los carcinomas de mama93,142,138,83, gástricos86, de pulmón87 y colorrectales96,85.

Finalmente, cabe señalar que la utilización de los inhibidores de las enzimas proteolíticas representa una nueva alternativa terapéutica de los carcinomas humanos. En este sentido, diversos estudios en modelos animales demostraron el efecto inhibidor de la invasión tumoral y antimetastásico del TIMP-2 recombinante143. Sin embargo, la utilización de los inhibidores naturales de las enzimas proteolíticas parece tener poca utilidad para la aplicación farmacológica anticancerosa debido a su baja vida media. Por ello, se está investigando en la actualidad la posible utilidad de inhibidores sintéticos de las enzimas proteolíticas (tabla 4), algunos de los cuales, como el batimastato y marimastato, que son activos contra las metaloproteinasas, se ha demostrado que puden frenar el crecimiento y reducir las metástasis pulmonares de carcinomas mamarios en modelos experimentales144,145. Además, se han iniciado ya una gran variedad de estudios clínicos en estado de fase I, II o III, basados en el uso terapéutico de inhibidores sintéticos de las MMP en pacientes afectados de diversos tipos de carcinomas humanos146.

Conclusiones

En la presente década se ha generado muchísima información acerca de la expresión y significación clínica de las enzimas proteolíticas en los carcinomas humanos. De toda esa información se puede concluir que los diferentes tumores humanos utilizan distintas enzimas proteolíticas o combinaciones de ellas en el proceso de invasión y metástasis. Además, estas proteinasas pueden ser producidas por las propias células tumorales o inducidas en las células de la estroma tumoral en el contexto de una relación dinámica entre ambos tipos celulares, que parece adquirir cada vez mayor auge en la comprensión de la fisiopatología tumoral. Por otra parte, no cabe duda del papel complejo de las enzimas proteolíticas en la biología de los tumores humanos, ya que no sólo parecen estar involucrados en la degradación de la membrana basal y matriz extracelular, así como en otros mecanismos que propician la progresión tumoral, sino que también, en algunos casos, su expresión se relaciona con una menor agresividad tumoral, presumiblemente enmarcada en el ámbito de una vía específica de respuesta hormonal. De cualquier forma, la expresión tumoral de muchas enzimas proteolíticas parece aportar información pronóstica útil en pacientes afectados de diversos tipos de neoplasias. En este sentido, futuros estudios que realicen una evaluación combinada de diferentes proteinasas, así como de sus inhibidores, pueden aportar una mayor precisión sobre el comportamiento biológico y clínico de los diferentes tumores. Finalmente, la utilización de inhibidores sintéticos de las enzimas proteolíticas en patología tumoral puede significar una nueva e importante alternativa terapéutica en los carcinomas humanos.

Bibliografía

Bibliografía
[1]
Solomon E, Borrow J, Goddard AD..
Chromosome aberrations and cancer..
Science, 254 (1991), pp. 1153-1160
[2]
Clark WH..
The nature of cancer: morphogenesis and progressive (self)-disorganization in neoplastic development and progression..
Acta Oncologica, 34 (1995), pp. 3-21
[3]
Byers S, Park M, Sommers C, Seslar S..
Breast carcinoma: a collective disorder..
Breast Cancer Res Treat, 31 (1994), pp. 203-215
[4]
Effert PJ, Strohmeyer TG..
Theories on the metastatic process and possible therapeutic options..
Urol Res, 23 (1995), pp. 11-19
[5]
Gottesman M..
Role of proteases in cancer..
Semin Cancer Biol, 1 (1990), pp. 97-160
[6]
Liotta LA, Steeg PS, Stetler-Stevenson WG..
Cancer metastasis and angiogenesis: an inbalance of positive and negative regulation..
Cell, 64 (1991), pp. 327-336
[7]
Stetler-Stevenson WG, Liotta LA, Kleiner DE Jr..
Extracellular matrix: role of matrix metalloproteinases in tumor invasion and metastasis..
FASEB J, 7 (1993), pp. 1434-1441
[8]
Scher W..
The role of extracellular proteases in cell proliferation and differentiation..
Lab Invest, 57 (1987), pp. 607-633
[9]
Woessner J..
Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling..
FASEB J, 5 (1991), pp. 2145-2154
[10]
Belaaouaj A, Shipley JM, Kobayashi DK, Zimonjic DB, Popescu N, Silverman GA et al..
Human macrophage metalloelastase: genomic organization, chromosomal location, gene linkage, and tissue-specific expression..
J Biol Chem, 270 (1994), pp. 14568-14575
[11]
Basset P, Bellocq JP, Wolf C, Stoll I, Hutin P, Limacher JM et al..
A novel metalloproteinase gene specifically expressed in stromal cells of breast carcinomas..
Nature, 348 (1990), pp. 699-704
[12]
Pendás AM, Knäuper V, Puente XS, Llano E, Mattei MG, Apte S et al..
Identification and characterization of a novel human matrix metalloproteinase with unique structural characteristics chromosomal location, and tissue distribution..
J Biol Chem, 272 (1997), pp. 4281-4286
[13]
Llano E, Pendás AM, Knäuper V, Sorsa T, Salo T, Salido E et al..
Identification and structural and functional characterization of human enamelysin (MMP-20)..
Biochemist, 36 (1997), pp. 15101-15108
[14]
Shima I, Sasaguri Y, Kusukawa J, Yamana H, Fujita H, Kakegawa T et al..
Production of matrix metalloproteinase-2 and metalloproteinase-3 related to malignant behaviour of esophageal carcinoma..
Cancer, 70 (1992), pp. 2747-2753
[15]
Matrisian LM..
Metalloproteinases and their inhibitors in matrix remodelling..
Trends Genet, 6 (1990), pp. 121-125
[16]
Wolf C, Chenerd MP, Durand de Grossouvre P, Bellocq JP, Chambon P, Basset P..
Breast-cancer-associated stromelysin-3 gene is expressed in basal cell carcinoma and during cutaneous wound healing..
J Invest Dermatol, 99 (1992), pp. 870-872
[17]
Mechanism of mineral sollubilization and matrix degradation in osteoclastic bone resorption. Biology and Phisiology of the Osteoclast. Boca Raton: CRC Press, 1992; 289-314.
[18]
Talhouk RS, Bissell MJ, Werb Z..
Coordinated expression of extracellular matrix-degrading proteinases and their inhibitors regulates mammary epithelial function during involution..
J Cell Biol, 118 (1992), pp. 1272-1282
[19]
Jeffrey JJ..
Collagen and collagenase: pregnancy and parturition..
Semin Perinatol, 15 (1991), pp. 118-126
[20]
Harris ED Jr..
Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy..
N Engl J Med, 322 (1990), pp. 1277-1289
[21]
Page RC..
The role of inflammatory mediators in the pathogenesis of periodontal disease..
J Periodontal Res, 26 (1991), pp. 230-242
[22]
Chandler S, Miller KM, Clements JM, Lury J, Corkill D, Anthony DCC et al..
Matrix metalloproteinases, tumor necrosis factor and multiple sclerosis: an overview..
J Neuroimmunology, 72 (1997), pp. 155-161
[23]
Tamarina NA, McMillan WD, Shively VP, Pearce WH..
Expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors in aneurysms and normal aorta..
Surgery, 122 (1997), pp. 264-272
[24]
Guedez L, Lim MS, Stetler-Stevenson WG..
The role of metalloproteinasses and their inhibitors in hematological disorders..
Critical Rev Oncog, 7 (1996), pp. 205-225
[25]
Hähnel E, Harvey JM, Joyce R, Robbins PD, Sterret GF, Hähnel R..
Stromelysin-3 expression in breast cancer biopsies: clinico-pathological correlations..
Int J Cancer, 55 (1993), pp. 771-774
[26]
Pyke C, Ralfkiaer E, Huhtala P, Hurskainen T, Dano K, Trygvasson K..
Localization of messenger RNA for Mr 72,000 and 92,000 type IV collagenases in human skin cancers by in situ hybridization..
Cancer Res, 532 (1992), pp. 1336-1341
[27]
Pyke C, Ralfklar E, Tryggvason K, Dano K..
Messenger RNA for two type IV collagenases is located in stromal cells in human colon cancer..
Am J Pathol, 142 (1993), pp. 359-365
[28]
Ota S, Miyajima Y, Nakashima A, Morimatsu M, Yakushiji M..
Expression of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) in cervical neoplasia: Immunohistochemical and in situ hybridation studies..
Int J Oncol, 5 (1994), pp. 1301-1304
[29]
Tryggvason K, Höyhtyä M, Pyke C..
Type IV collagenases in invasive tumors..
Breast Cancer Res Treat, 24 (1993), pp. 209-218
[30]
Uría JA, Stahle-Bäckdahl M, Seiki M, Fueyo A, López-Otín C..
Regulation of collagenase-3 expression in human breast carcinomas is mediated by stromal-epithelial cell interactions..
Cancer Res, 57 (1997), pp. 4882-4888
[31]
Uría JA, Jiménez MG, Balbín M, Freije JM.P, López-Otín C..
Differential effects of TGF-* on the expression of collagenase-1 and collagenase-3 in human fibroblasts..
J Biol Chem, 273 (1998), pp. 9769-9777
[32]
Linder C, Engel G, Auer G, Strander H, Linder S..
Distribution of stromelysin-3 mRNA transcripts and microvessels in human breast carcinomas..
Breast Cancer Res Treat, 42 (1997), pp. 207-213
[33]
Ahmad A, Hanby A, Dublin E, Poulsom R, Smith P, Barnes D et al..
Stromellysin 3: an independent prognostic factor for relapse-free survival in node-positive breast cancer and demonstration of novel breast carcinoma cell expression..
Am J Pathol, 152 (1998), pp. 721-728
[34]
Porte H, Chastre E, Prevot S, Nordlinger B, Empereur S, Basset KP et al..
Neoplastic progression of human colorectal cancer is associated with overexpression of the stromelysin-3 and BM-40/ SPARC genes..
Int J Cancer, 64 (1995), pp. 70-75
[35]
Murray GI, Duncan ME, O'Neil P, Melvin WT, Fothergill JE..
Matrix metalloproteinase-1 is associated with poor prognosis in colorectal cancer..
Nature Med, 2 (1996), pp. 461-462
[36]
Murray GI, Duncan ME, O'Neil P, McKay JA, Melvin WT, Fothergill JE..
Matrix metalloproteinase-1 is associated with poor prognosis in oesophageal cancer..
[37]
Kawashima A, Okada Y, Nakanishi I, Ueda Y, Iwata K, Roessner A..
Immunolocalization of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human chondrosarcomas..
Gen Diagn Pathol, 142 (1997), pp. 129-137
[38]
Zeng ZS, Huang Y, Cohen AM, Guillem JG..
Prediction of colorectal cancer relapse and survival via tissue RNA levels of matrix metalloproteinase-9..
J Clin Oncol, 14 (1996), pp. 3133-3140
[39]
Allgayer H, Babic R, Beyer BC.M, Grützner KU, Tarabichi A, Schildberg FW..
Prognostic relevance of MMP-2 (72-kD collagenase IV) in gastric cancer..
Oncol, 55 (1998), pp. 152-160
[40]
Garzetti GG, Ciavattini A, Lucarini G, Goteri G, De Nictolis M, Garbisa S et al..
Tissue and serum metalloproteinase (MMP-2) expression un advanced ovarian serous cystoadenocarcinomas: clinical and prognostic implications..
Anticancer Res, 15 (1995), pp. 2799-2804
[41]
Talvensaari-Mattila A, Pääkkö P, Höyhtyä M, Blanco-Sequeiros G, Turpeenniemi-Hujanen T..
Matrix metalloproteinase-2 immunoreactive protein. A marker of aggressiveness in breast carcinoma..
Cancer, 83 (1998), pp. 1153-1162
[42]
Kanayama H, Yokota K, Kurokawa Y, Murakami Y, Nishitani M, Kagawa S..
Prognostic values of matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-2 expression in bladder cancer..
Cancer, 82 (1997), pp. 1359-1366
[43]
Expresi??n y significaci??n cl??nica de la colagenasa-3 en los carcinomas mamarios. [Tesis doctoral]. Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo, 1998.
[44]
Rochefort H, Capony F, García M, Cavailles V, Freiss G, Chambon M et al..
Estrogen-induced lysosomal proteases secreted by breast cancer cells..
A role in carcinogenesis? J Cell Biochem, 35 (1987), pp. 17-29
[45]
Montcourier P, Mangeat PH, Salazar G, Morisset M, Sahuquet A, Rochefort H..
Catepsin D in breast cancer cells can digest extracellular matrix in large acid vesicles..
Cancer Res, 56 (1990), pp. 6045-6054
[46]
García M, Platet N, Lliaudet E, Laurent V, Derocq D, Brouillet JP et al..
Biological and clinical significance of cathepsin D in breast cancer metastasis..
Stem Cells, 14 (1996), pp. 642-650
[47]
Mayer A, Fritz E, Fortelny R, Kofler K, Ludwig H..
Immunohistochemical evalluation of cathepsin D expression in colorectal cancer..
Cancer Invest, 15 (1997), pp. 106-110
[48]
Villar C, Rodríguez JC, Raigoso PF, García-Muñiz JL, Martínez E, Vizoso F..
Cathepsin D cytosol content in colorectal cancer..
Int J Biol Markers, 14 (1999), pp. 192-194
[49]
Hurlimann J, Gebhard S, Gómez F..
Oestrogen receptor, progesterone receptor, pS2, ERD5, HSP27 and cathepsin D in invasive ductal breast carcinomas..
Histopathology, 23 (1993), pp. 239-248
[50]
Kandalaft PL, Chang KL, Ahn CW, Traweek ST, Mehta P, Battifora H..
Prognostic significance of immunohistochemical analysis of cathepsin D in low-stage breast cancer..
Cancer, 71 (1993), pp. 2756-2763
[51]
Ravdin PM, Tandon AK, Allred DC, Clark GM, Fuqua SA.W, Hilsenbeck SH et al..
Cathepsin D by wester blotting and immunohistochemistry: failure to confirm correlations with prognosis in node-negative breast cancer..
J Clin Oncol, 12 (1994), pp. 467-474
[52]
Kute TE, Shao Z-M, Sugg NK, Long RT, Russell GB, Case LD..
Cathepsin D as a prognostic indicator for node-negative breast cancer patients using both as immunoassays and enzimatic assays..
Cancer Res, 52 (1992), pp. 5198-5203
[53]
Spyratos F, Hacene K Tubiana-Hulin M..
Prognostic value of oestrogen and progesterone receptors in primary infiltrating ductal breast cancer. A sequential multivariate analysis of 1262 patients..
Eur J Cancer Clin Oncol, 25 (1998), pp. 1233-1240
[54]
Lösch A, Tempfer C, Kohlberger P, Joura EA, Denk M, Zajic B et al..
Prognostic value of cathepsin D expression and association with histomorphological subtypes in breast cancer..
Br J Cancer, 78 (1998), pp. 205-209
[55]
Foekens JA, Look MP, Bolt-de Vries J, Meijer-van Gelder ME, van Putten WL.J, Klijn JGM..
Cathepsin-D in primary breast cancer: prognostic evaluation involving 2810 patients..
Br J Cancer, 79 (1999), pp. 300-307
[56]
Henry JA, McCarty AL, Angus B, Westley BR, May FE.B, Nicholson S et al..
Prognostic significance of the estrogen-regulated protein, cathepsin D, in breast cancer. An immunohistochemistry study..
Cancer, 65 (1990), pp. 265-271
[57]
Domagala W, Striker G, Szadowska A, Dukowicz A, Weber K, Osborn M..
Cathepsin D in invasive ductal NOS breast carcinoma as defined by immunohistochemistry. No correlation with survival at 5 years..
Am J Pathol, 141 (1992), pp. 1003-1012
[58]
Fernö M, Baldetorp B, Borg A, Brouillet J-P, Olsson H, Rochefort H et al..
Cathepsin D, both a prognostic factor and a predictive factor for the effect of adjuvant tamoxifen in breast cancer..
Eur J Cancer, 30 (1994), pp. 2042-2048
[59]
Têtu B, Brisson J, Côté C, Brisson S, Potvin D, Roberge N..
Prognostic significance of cathepsin-D expression in node-positive breast carcinoma: an immunohistochemical study..
Int J Cancer, 55 (1993), pp. 429-435
[60]
Joensu H, Toikkanen S, Isola J..
Stomal cell cathepsin D expression and long term survival in breast cancer..
Br J Cancer, 71 (1995), pp. 155-159
[61]
Razumovié JJ, Stojkovié RR, Petrovecki M, Gamulin S..
Correlation of two methods for determination of cathepsin D in breast carcinoma (immunohistochemistry and ELISA in cytosol)..
Breast Cancer Res Treat, 43 (1997), pp. 117-122
[62]
Sánchez LM, Ferrando AA, Díez-Itza I, Vizoso F, Ruibal A, López-Otín C..
Catepsin D in breast secretions from women with breast cancer..
Br J Cancer, 67 (1993), pp. 1076-1081
[63]
Sánchez LM, Freije JM.P, Merino AM, Vizoso F, Foltmann B, López-Otín C..
Isolation and characterization of a pepsin C zymogen produced by human breast tissues..
J Biol Chem, 267 (1992), pp. 24725-24731
[64]
Díez-Itza I, Sánchez LM, Allende MT, Vizoso F, Ruibal A, López-Otín C..
Zn-alpha2-glicoprotein levels in breast cancer cytosols and correlation with clinical, histological and biochemical parameters..
Eur J Cancer, 29A (1993), pp. 1256-1260
[65]
Vizoso F, Sánchez LM, Díez-Itza I, Merino AM, López-Otín C..
Pepsinogen C is a new prognostic marker in primary breast cancer..
J Clin Oncol, 13 (1995), pp. 54-61
[66]
Balbín M, López-Otín C..
Hormonal regulation of the human pepsinogen C gene in breast cancer cells..
J Biol Chem, 271 (1996), pp. 15175-15181
[67]
Expresi??n y significaci??n cl??nica de la apolipoprote??na D y el pepsin??geno C en el c??ncer de mama del var??n. [Tesis Doctoral]. Universidad de Alicante, 1997.
[68]
Serra C, Vizoso F, Rodríguez JC, Merino AM, González LO, Baltasar A et al..
Expression of pepsinogen C in gynecomastias and male breast carcinomas..
World J Surg, 23 (1999), pp. 439-445
[69]
Expresi??n y significaci??n cl??nica de la apolipoprote??na D, el Pepsin??geno C y la Colagenasa-3 en los tumores de origen ginecol??gico [tesis doctoral]. Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo, 1998.
[70]
An??lisis de la expresi??n del Pepsin??geno C y su regulaci??n hormonal en carcinomas humanos [tesis doctoral]. Facultad de Medicina. Universidad de Oviedo, 1998.
[71]
Expresi??n del pepsin??geno C por los melanomas cut??neos malignos y su correlaci??n con los par??metros cl??nicos e histol??gicos. Comunicaci??n personal. XXII Congreso Nacional de Cirug??a. Asociaci??n Espa??ola de Cirujanos. Madrid: 9-13 de noviembre, 1998.
[72]
Dano K, Andreasen PA, Grondahl-Hansen J, Kristensen P, Nielsen LS, Skriver L..
Plasminogen activators, tissue degradation, and cancer..
Adv Cancer Res, 44 (1985), pp. 139-266
[73]
Saksela O, Rifkin DB..
Cell-associated plasminogen action, regulation and physiological function..
Ann Rev Cell Biol, 4 (1988), pp. 93-126
[74]
Duffy MJ..
Urokinase plasminogen activator and malignancy..
Fibrinolysis, 7 (1993), pp. 295-302
[75]
Miles LA, Plow EF..
Plasminogen receptors: ubiquitous sites for cellular regulation of fibrinolysis..
Fibrinolysis, 2 (1988), pp. 61-71
[76]
Ichinose A, Fujikawa K, Suyama T..
The activation of prourokinase by plasma kallikrein and its inactivation by thrombin..
J Biol Chem, 261 (1986), pp. 3486-3489
[77]
Kobayashi H, Schmitt M, Goretzki L, Chucholowski N, Calvete J, Kramer M et al..
Cathepsin B efficiently activates the soluble and the tumor cell receptor-bound form of the proenzyme urokinase-type plasminogen activator (pro-uPA)..
J Biol Chem, 266 (1991), pp. 5147-5152
[78]
Goretzki L, Schmitt M, Mann KH, Calvete J, Chucholowski N, Kramer M et al..
Effective activation of the proenzyme form of the urokinase-type plasminogen activator (pro-uPA) by the cysteine protease cathepsin L..
FEBS Lett, 297 (1992), pp. 112-118
[79]
Mangel WF..
Better reception for urokinase..
Nature, 344 (1990), pp. 488-489
[80]
Foekens JA, Schmitt M, van Putten WL.J, Peters HA, Bontenbal M, Jänicke F et al..
Prognostic value of urokinase-type plasminogen activator in 671 primary breast cancer patients..
Cancer Res, 52 (1992), pp. 6101-6105
[81]
Jänicke F, Schmitt M, Pache L, Ulm K, Harbeck N, Höfler H et al..
Urokinase (uPA) and its inhibitor PAI-1 are strong and independent prognostic factors in node-negative breast cancer..
Breast Cancer Res Treat, 24 (1993), pp. 195-208
[82]
Duffy MJ, Reilly D, McDermott E, O'Higgin.s, Fennelly JJ, Andreasen PA..
Urokinase plasminogen activator as a prognostic marker in different subgroups of patients with breast cancer..
Cancer, 74 (1994), pp. 2276-2280
[83]
De Witte JH, Sweep CG.J, Klijn JG.M, Grebenschikov N, Peters HA, Look MP et al..
Prognostic impact or urokinase-type plasminogen activator (UpA) and its inhibitor (PAI) in cytosols and pellet extracts derived from 892 breast cancer patients..
Br J Cancer, 79 (1999), pp. 1190-1198
[84]
Mulcahy HE, Duffy MJ, Gibbons D, McCarthy P, Parfrey NA, O'Donoghue DP et al..
Urokinase-type plasminogen activator and outcome un Dukes' B colorectal cancer..
Lancet, 344 (1994), pp. 583-584
[85]
Ganesh S, Sier CF.M, Heerding MM, van Krieken JHJ.M, Griffioen G, Welvaart K et al..
Contribution of plasminogen activators and their inhibitors to the survival prognosis of patients with Dukes' stage B and C colorectal cancer..
Br J Cancer, 75 (1997), pp. 1793-1801
[86]
Nekarda H, Schmitt M, Ulm K, Wenninger A, Vogelsang H, Becker K, et al..
Prognostic impact of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor PAI-1 in completely resected gastric cancer..
Cancer Res, 54 (1994), pp. 2900-2907
[87]
Pedersen H, Brunner N, Francis D, Osterlind K, Ronne E, Hansen HH et al..
Prognostic impact of urokinase, unokinase receptor and type 1 plasminogen activator inhibitor in squemous and large cell lung cancer tissue..
Cancer Res, 54 (1994), pp. 4671-4675
[88]
Hasui Y, Marutsuka K, Suzumiya J, Kitada S, Osada Y, Sumiyoshi A..
The content of urokinase-type plasminogen activator antigen as a prognostic factor in urinary bladder cancer..
Int J Cancer, 50 (1992), pp. 871-873
[89]
Hsu Dw, Efird JT, Hedley-White ET..
Prognostic role of urokinase-type plasminogen activator receptor in human gliomas..
Cancer Res, 147 (1995), pp. 114-123
[90]
Reuning U, Magdolen V, Wilhelm O, Fischer K, Lutz V, Graeff H et al..
Multifunctional potential of the plasminogen activation system in tumor invasion and metastasis (review)..
Inter J Oncol, 13 (1998), pp. 893-906
[91]
Suzuki S, Hayashi Y, Wang Y, Nakamura T, Morita Y, Kawasaki KW et al..
Urokinase type plasminogen activator receptor expression in colorectal neoplasms..
Gut, 43 (1998), pp. 798-805
[92]
Duffy MJ, Reilley D, O'Sullivan C, O'Siorain L, Fennelly JJ, Lijnen MR..
Tissue-type plasminogen activator, a new prognostic marker in breast cancer..
Cancer Res, 48 (1988), pp. 1348-1349
[93]
Jänicke F, Graeff H, Schmitt M..
Clinical relevance of the urokinase-type and tissue-type plasminogen activators and of their type 1 inhibitor in breast cancer..
Semin Thromb Hemost, 17 (1991), pp. 303-312
[94]
Butler WB, Kirkland WL, Gargala TL, Goran N, Kelsey WH, Berlinsky PJ..
Steroid stimulation of plasminogen activator production in a human breast cancer cell line (MCF-7)..
Cancer Res, 43 (1983), pp. 1637-1641
[95]
Duffy MJ, O'Grady P, Simon J, Rose M, Lijnen HR..
Tissue-type plasminogen activator in breast cancer: relationship with estradiol and progesterone receptor..
J Natl Cancer Inst, 77 (1986), pp. 621-623
[96]
Verspaget HW, Sier CF.M, Ganesh S, Griffioen G, Lamers CBHM..
Prognostic value of plasminogen activators and their inhibitors in colorectal cancer..
Eur J Cancer, 101 (1995), pp. 1522-1528
[97]
Lilja HA..
A kallikrein-like serine protease in prostatic fluid cleaves the predominant seminal vesicle protein..
J Clin Invest, 76 (1985), pp. 1899-1903
[98]
Hentu P, Liao S, Vihko P..
Androgens up-regulate the human prostate-specific antigen messenger ribonucleic acid (mRNA), but down-regulate the prostatic acid phosphatase mRNA in the LNCaP cell line..
Endocrinology, 130 (1992), pp. 766-772
[99]
Oesterling JE..
Prostate specific antigen: a critical assessment ot the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate..
J Urol, 145 (1991), pp. 907-923
[100]
Iwakiri J, Grandbois K, Wehmer N, Graves HC.B, Stamey T..
An analysis of urinary prostate specific antigen before and after radical prostatectomy: evidence for secretion of prostate specific antigen by the periurethral glands..
J Urol, 149 (1993), pp. 783-786
[101]
Kamoshida S, Tsutsumi Y..
Extra prostatic localization of prostatic acid phosphatase and prostate-specific antigen: distribution in cloacogenic glandular epithelium and sex-dependent expression in human anal gland..
Hum Pathol, 21 (1990), pp. 1108-1111
[102]
Van Krieken TH..
Prostate marker immunoreactivity in salivary gland neoplams. A rare pitfall in immunohistochemistry..
Am J Surg Pathol, 17 (1993), pp. 410-414
[103]
Yu H, Diamandis EP..
Prostate-specific antigen in milk of lactating women..
Clin Chem, 41 (1995b), pp. 54-58
[104]
Diamandis EP, Yu H, Sutherland DJA..
Detection of prostate-specific antigen immunoreactivity in breast cancer tumors..
Breast Cancer Res Treat, 32 (1994), pp. 301-310
[105]
Yu H, Diamandis EP, Sutherland DJA..
Immunoreactive prostate-specific antigen levels in female and male breast tumors and its association with steroid hormone receptors and patient age..
Clin Biochem, 27 (1994), pp. 75-79
[106]
Yu H, Giai M, Diamandis EP, Katsaros D, Sutherland DJ.A, Levesque MA et al..
Prostate-specific antigen is a new favorable prognostic indicator for women with breast cancer..
Cancer Res, 55 (1995), pp. 2104-2110
[107]
Yu H, Diamandis EP, Monne M, Croce CM..
Oral contraceptive-induced expression of prostate specific antigen in the female breast..
J Biol Chem, 270 (1995), pp. 6615-6618
[108]
Diamandis EP, Helle SI, Yu H, Melegos DN, Lundgren S, Lonning PE..
Prognostic value of plasma prostate specific antigen after megestrol acetate treatment in patients with metastatic breast carcinoma..
Am Cancer, 85 (1999), pp. 891-898
[109]
Foekens JA, Diamandis EP, Yu H, Look MP, Meijer-van Gelder ME, van Putten WLJ et al..
Expression of prostate-specific antigen (PSA) correlates with poor response to tamoxifen therapy in recurrent breast cancer..
Br J Cancer, 79 (1999), pp. 886-894
[110]
Gunette RS, Mooibrooek M, Wong K, Wong P, Tenniswood M..
Cathepsin B, a cysteine protease implicated in metastatic progression, is also expressed during regression of the rat prostate and mammary glands..
Eur J Biochem, 226 (1994), pp. 311-321
[111]
Golde TE, Estus S, Younkin LH, Selkoe DJ, Younkin SG..
Procession of the amyloid protein precursor to potentially amyloidogenic derivates..
Science, 255 (1992), pp. 728-730
[112]
Murnane MJ, Sheahan K, Ozdemirli M, Shuja S..
Stage-specific increases in cathepsin B messenger RNA content in human colo-rectal carcinoma..
Cancer Res, 51 (1991), pp. 1137-1142
[113]
Sloane BF, Moin K, Rozhin J..
Cathepsin B and its endogenous inhibitors: role in tumor malignancy..
Cancer Metastasis Rev, 1 (1990), pp. 153-160
[114]
Kane SE, Gottesman MM..
The role of cathepsin L in malignant transformation..
Semin Cancer Biol, 1 (1990), pp. 127-136
[115]
Velasco G, Ferrando AA, Puente XS, Sánchez LM, López-Otín C..
Human cathepsin O. Molecular cloning from a breast carcinoma, production of the active enzyme in Escherichia coli, and expression analysis in human tissues..
J Biol Chem, 269 (1994), pp. 27136-27142
[116]
Buck MR, Karustis DG, Day NA, Honn KV, Sloane BF..
Degradation of extracellular-matrix proteins by human cathepsin B from normal and tumour tissues..
Biochem J, 282 (1992), pp. 273-278
[117]
Sinha AA, Gleason DF, Staley NA, Wilson MJ, Sameni M, Sloane BF..
Cathepsin B in angiogenesis of human prostate: An immunohistochemical and immunoelectron microscopic analysis..
Anat Rec, 241 (1995), pp. 353-362
[118]
Sinha AA, Wilson MJ, Gleason DF, Reddy PK, Sameni M, Sloane BF..
Immunohistochemical localization of cathepsin B in neoplastic human prostate..
Prostate, 26 (1995), pp. 171-178
[119]
Maciewicz RA, Wardale RJ, Etherington DJ, Paraskeva C..
Immunodetection of cathepsin B and L present in and secreted from human pre-malignant and malignant colo-rectal tumour cell lines..
Int J Cancer, 43 (1989), pp. 478-486
[120]
Campo E, Muñoz J, Miquel R, Palacín A, Cardesa A, Sloane BF et al..
Cathepsin B expression in colo-rectal carcinomas correlates with tumor progression and shorted patient survival..
Am J Pathol, 145 (1994), pp. 301-309
[121]
Foekens JA, Kos J, Peters HA, Krasovec M, Look MP, Cimerman N et al..
Prognostic significance of cathepsins B and L in primary human breast cancer..
J Clin Oncol, 16 (1998), pp. 1013-1021
[122]
McGuire TM, Shering SG, Duggan CM, McDermott EW, Higgins NJ.O, Duffy MJ..
High levels of cathepsin B predict poor outcome in patients with breast cancer..
Int J Biol Markers, 13 (1998), pp. 139-144
[123]
Budihna M, Skrk J, Zakotnik B, Gabrijelcic D, Lindtner S..
Prognostic value of total cathepsin B in invasive ductal carcinoma of the breast..
Eur J Cancer, 31 (1995), pp. 661-664
[124]
Gómez DE, Alonso DF, Yoshiji H, Thorgeirsson UP..
Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological functions..
Eur J Cell Biol, 74 (1997), pp. 111-122
[125]
Schultz RM, Silberman S, Persky B, Bajkkowski AS, Carmichael DF..
Inhibition by human recombinant tissue inhibitor of metalloproteinases of human amnion invasion and lung colonization by murine B16-F10 melanoma cells..
Cancer Res, 48 (1988), pp. 5539-5545
[126]
DeClerck YA, Pérez N, Shimada H, Boone TC, Langley KE, Taylor SM..
Inhibition of invasion and metastasis in cells transfected with an inhibitor of metalloproteinases..
Cancer Res, 52 (1992), pp. 701-708
[127]
Brian J, Wang Y, Smith MR, Kim H, Jacobs C, Jackman J et al..
Suppression of in vivo tumor growth and induction of suspension cell death by tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP-3)..
Carcinogenesis, 9 (1996), pp. 1805-1811
[128]
Fisher C, Gilbertson-Beadling S, Powers EA, Petzold G, Poorman R, Mitchell MA..
Interstitial collagenase is required for angiogenesis in vitro..
Dev Biol, 162 (1994), pp. 499-510
[129]
Valente P, Fassina G, Melchiori A, Masiello L, Cilli M, Vacca A et al..
TIMP-2 over-expression reduces invasion and angiogenesis and protects B16F10 melanoma cells from apoptosis..
Int J Cancer, 75 (1998), pp. 246-253
[130]
Baker AH, George SJ, Zaltsman AB, Murphy G, Nawby AC..
Inhibition of invasion and induction of apoptotic cell death of cancer cell lines by overexpression of TIMP-3..
Br J Cancer, 79 (1999), pp. 1347-1355
[131]
Polette M, Clavel C, Birembaut P, De Cleck YA..
Localization by in situ hybridization of mRNAs encoding stromelysin 3 and tissue inhibitors of metallo-proteinases TIM-1 and TIMP-2 in human head and neck carcinomas..
Path Res Pract, 189 (1993), pp. 1052-1057
[132]
Urbanski SJ, Edwards DR, Hershfield N, Huchcroft SA, Shaffer E, Sutherland L et al..
Expression pattern of metalloproteinases and their inhibitors changes with the progression of human sporadic colorectal neoplasia..
Diagn Mol Pathol, 2 (1993), pp. 81-89
[133]
Zeng ZS, Cohen AM, Zhang ZF, Stetler-Stevenson W, Guillem JG..
Elevated tissue inhibitor of metalloproteinase 1 RNA in colorectal cancer stroma correlates with lymph node and distant metastases..
Clin Cancer Res, 1 (1995), pp. 899-906
[134]
Mimori K, Mori M, Shiraishi T, Fujie T, Baba K, Haraguchi M et al..
Clinical significance of tissue inhibitor of metalloproteinase expression in gastric carcinoma..
Br J Cancer, 76 (1997), pp. 531-536
[135]
McCarthy K, Maguire T, McGreal G, McDermott E, O'Higgins N, Duffy MJ..
High levels of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 predict poor outcome in patients with breast cancer..
Int J Cancer, 84 (1999), pp. 44-48
[136]
Agrez MV, Meldrum CJ, Sim AT.R, Aebersold RH, Clark IM, Cawston TE et al..
A fibroblast elongation factor purified from colon carcinoma cells shares sequence identity with TIMP-1..
Biochem Biophys Res Cammun, 206 (1995), pp. 590-600
[137]
Chesler L, Golde DW, Bersch N, Johnson MD..
Metalloproteinase inhibition and erythroid potentiation are independent activities of tissue inhibitor of metalloproteinases-1..
Blood, 86 (1995), pp. 4506-4515
[138]
Foekens JA, Buessecker F, Peters HA, Krainick U, Van Putten WL.J, Look MP et al..
Plasminogen activator inhibitor-2: prognostic relevance in 1012 patients with primary breast cancer..
Cancer Res, 55 (1995), pp. 1423-1427
[139]
Kobayashi H, Fujishiro S, Terao T..
Impact of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor type I on prognosis in cervical cancer of the uterus..
Cancer Res, 54 (1994), pp. 6539-6548
[140]
Foekens JA, Schmitt M, Van Putten WL, Peters HA, Kramer MD, Jänicke F et al..
Plasminogen activator inhibitor-1 and prognosis in primary breast cancer..
J Clin Oncol, 12 (1994), pp. 1648-1658
[141]
Montesano R, Pepper MS, Mohlesteinlein U, Risau W, Wagner PP, Orci T..
Increased proteolytic activity is responsible for the aberrant morphogenetic behavior of endothelial cells expressing the middle T-oncogene..
Cell, 62 (1990), pp. 435-445
[142]
Grondahl-Hansen J, Christensen IJ, Rosenquist C, Brunner N, Mouridsen HT, Dano K et al..
High levels of urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor PAI-1 in cytosolic extracts of breast carcinomas are associated with poor prognosis..
Cancer Res, 53 (1993), pp. 2513-2521
[143]
Oku T, Ata N, Yonozawa K, Tokai H, Fufii H, Shinagawa A et al..
Antimetastatic and antitumor effect of a recombinant tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in murine melanoma models..
Biol Pharm Bull, 20 (1997), pp. 843-849
[144]
Sledge GW, Qulali M, Goulet R, Bone EA, Fife R..
Effect of matrix metalloproteinase inhibitor batimastat on breast cancer regrowth and metastasis in athymic mice..
J Nat Cancer Inst, 87 (1996), pp. 1546-1550
[145]
Eccles SA, Box GM, Qulali M, Goulet R, Bone EA, Fife R..
Effect of matrix metalloproteinase inhibitor batimastat on breast cancer regrowth and metastasis in athymic mice..
J Natl Cancer Inst, 87 (1996), pp. 1546-1550
[146]
Brown PD..
Clinical studies with matrix metalloproteinase inhibitors..
APMIS, 107 (1999), pp. 174-180
[147]
Goldberg GI, Wihelm SM, Kronberger A, Bauer EA, Grant GA, Eisen AR..
Human fibroblast collagenase: complete primary structure and homology to an oncogene transformation-induced rat protein..
J Biol Chem, 261 (1986), pp. 6600-6605
[148]
Collier IE, Wihelm SM, Eisen AZ, Marmer BL, Grant GA, Selter JL et al..
H-ras oncogene-transformed human bronchial epithelial cells (TBE-1) secrete a single metalloproteinase capable of degrading basement membrane colagen..
J Biol Chem, 263 (1988), pp. 6579-6587
[149]
Whitham SE, Murphy G, Angel P, Rahmsdorf H-J, Smith BJ, Lyons A, et al..
Comparison of human stromelysin and collagenase by cloning and sequence analysis..
Biochem J, 240 (1987), pp. 913-916
[150]
Quantin B, Murphy G, Breathnach R..
Pump-1 codes for a protein with characteristics similar to those of classical collagenase family members..
J Biochem, 28 (1989), pp. 5327-5334
[151]
Hasty KA, Pourmotabbed TF, Goldberg GI, Thompson JP, Spinella DG, Stevens RM et al..
Human neutrophil collagenase: a distinct gene product with homology to other matrix metalloproteinases..
J Biol Chem, 265 (1990), pp. 11421-11424
[152]
Wilhelm SM, Collier IE, Marmer BL, Eisen AZ, Grant GA, Goldberg GI..
SV40-transformed human lung fibroblast secrete a 92-kDa type IV collagenase which is identical to that secreted by normal human macrophages..
J Biol Chem, 264 (1989), pp. 17213-17221
[153]
Muller D, Quantin B, Gesnel MC, Millon-Collard R, Abecassis J, Breathnach R..
The collagenase gene family in humans consist of at least four members..
Biochem J, 253 (1988), pp. 187-192
[154]
Shapiro SD, Kobayashi DK, Ley TJ..
Cloning and characterization of a unique elastolytic metalloproteinase produced by human alveolar macrophages..
J Biol Chem, 268 (1993), pp. 23824-23829
[155]
Freije JM, Díez-Itza I, Balbín M, Sánchez LM, Blasco R, Tolivia J et al..
Molecular cloning and expression of collagenase-3, a novel human matrix metalloproteinase produced by breast carcinomas..
J Biol Chem, 269 (1994), pp. 16766-16773
[156]
Sato H, Takino T, Okada Y, Cao J, Shiinagawa A, Yamamoto E et al..
A matrix metalloproteinase expressed on the surface of invasive tumor cells..
Nature, 370 (1994), pp. 61-65
[157]
Will H, Hinzmann B..
cDNA sequence and mRNA tissue distribution of a novel human matrix metalloproteinase with a potential transmembrane segment..
Eur J Biochem, 231 (1995), pp. 602-608
[158]
Takino T, Sato H, Shinagaw A, Seiki M..
Identification of the second membrane-type matrix metalloproteinase gene form a human placenta cDNA library. MM-MMP form a unique membrane-type subclass in the MMP family..
J Biol Chem, 270 (1995), pp. 23021-23030
[159]
Puente XS, Pendás AM, Llano E, Velasco G, López-Otín C..
Molecular cloning of a novel membrane-type matrix metalloproteinase from a human breast carcinoma..
Cancer Res, 56 (1996), pp. 944-949
[160]
Stolow MA, Bauzon DD, Li J, Sedgwick T, Liang VC, Sang QA..
Identification and characterization of a novel collagenase in Xenopus laevis: possible roles during frog development..
Mol Biol Cell, 10 (1996), pp. 1471-1483
[161]
Pendás AM, Santamaría I, Álvarez MV, Pritchard M, López-Otín C..
Fine physical mapping of the human matrix metalloproteinase genes clustered on chromosome 11 q22.3..
Genomics, 37 (1996), pp. 266-268
[162]
Velasco G, Pendás AM, Fueyo A, Knauper V, Murphy G, López-Otín C..
Cloning and characterization of human MMP-23, a new matrix metalloproteinase predominantly expressed in reproductive tissues and lacking conserved domains in other family members..
J Biol Chem, 274 (1999), pp. 4570-4576
[163]
Llano E, Pendás AM, Freije JP, Nakano A, Knauper V, Murphy G et al..
Identification and characterization of human MT5-MMP, a new membrane-bound activator of progelatinase a overexpressed in brain tumors..
Cancer Res, 59 (1999), pp. 2570-2576
[164]
Okada A, Bellocq J-P, Rouyer N, Chenard M-P, Río M-C, Chambon P et al..
Membrane-type matrix metalloproteinase(MT-MMP) gene is expressed in stromal cells of human colon, breast and head and neck carcinomas..
Proc Natl Acad Sci USA, 92 (1995), pp. 2730-2734
[165]
Monteagudo C, Merino MJ, San-Juan J, Liotta LA, Stetler-Stevenson WG..
Immunohistochemical distribution of type IV collagenase in normal, benign, and malignant breast tissue..
Am J Pathol, 136 (1990), pp. 585-592
[166]
Kossakowska AE, Huchcroft SA, Urbanski SJ, Edwards DR..
Comparative analysis of the expression patterns of metalloproteinases and their inhibitors in breast neoplasia, pulmonary carcinomas and malignant non-Hodgkin's lymphomas in humans..
Br J Cancer, 73 (1996), pp. 1401-1408
[167]
Basset P, Wolf C, Chambon P..
Expression of the stromelysin-3 gene in fibroblastic cells of invasive carcinomas of the breast and other human tissues: a review..
Breast Cancer Res Treat, 24 (1993), pp. 185-193
[168]
Engel G, Hessefmeyer K, Auer G, Bäckdahl M, Eriksson E, Linder S..
Correlation between stromelysin-3 mRNA level and outcome of human breast cancer..
Int J Cancer, 58 (1994), pp. 830-835
[169]
Polette M, Nawrochi B, Gilles C, Sato H, Seiki M, Tournier JM et al..
MT-MMP expression and localisation in human lung and breast cancers..
Virchows Arch, 428 (1996), pp. 29-35
[170]
Ueno H, Nakamura H, Inoue M, Imai K, Noguchi M, Sato H et al..
Expression and tissue localization of membrane-types 1, 2, and 3 matrix metalloproteinases in human invasive breast carcinomas..
Cancer Res, 57 (1997), pp. 2055-2060
[171]
D'Errico A, Garbisa S, Liotta LA, Castronovo V, Stetler-Stevenson WG, Grigioni WF..
Augmentation of type IV collagenase, laminin receptor, and Ki67 proliferation antigen associated with human colon, gastric, and breast carcinoma progression..
Mod Pathol, 4 (1991), pp. 239-246
[172]
Levy AT, Cioce V, Lobel ME, Garbisa S, Grigioni WF, Liotta LA et al..
Increased expression of the Mr 72,000 type IV collagenase in human colonic adenocarcinoma..
Cancer Res, 51 (1991), pp. 439-444
[173]
Yamagata S, Yoshii Y, Suh JG, Tanaka R, Shimizu S..
Occurrence of inactive form of gelatinase in human gastric and colorectal carcinoma tissues..
Cancer Lett, 59 (1991), pp. 51-55
[174]
Newell KJ, Witty JP, Rodgers WH, Matrisian LM..
Expression and localization of matrix-degrading metalloproteinases during colorectal tumorogenesis..
Mol Carcinog, 10 (1994), pp. 199-206
[175]
Expression and localization of the matrix metalloproteinase PUMP-1 (MMP-7) in human gastric and colon carcinomas. Mol Carcinog 1991; 4; 527-533.
[176]
Witty JP, McDonell KJ, Cannon P, Navre M, Tressler RJ, Matrisian LM..
Modulation of matrilysin levels in colon carcinoma cell lines affects tumorigenicity in vivo..
Cancer Res, 54 (1994), pp. 4805-4812
[177]
Yamamoto H, Itoh F, Hinoda Y, Senota A, Yoshimoto M, Nakamura H et al..
Expression of matrilysin mRNA in colorectal adenomas and its induction by truncated fibronectin..
Biochem Biophys Res Commun, 201 (1994), pp. 657-664
[178]
Takeha S, Fujiyama Y, Bamba T, Sorsa T, Nagura H, Ohtani H..
Stromal expression of MMP-9 and urokinase receptor is inversely associated with liver metastasis and with infiltrating growth in human colorectal cancer: a novel approach from immuno/inflammatory aspect..
Jpn J Cancer Res, 88 (1997), pp. 72-81
[179]
Ohtani H, Motohashi H, Sato H, Seiki M, Nagura H..
Dual over-expression pattern of membrane-type metalloproteinase-1 in cancer and stromal cells in human gastrointestinal carcinoma revealed by in situ hybridisation and immunoelectron microscopy..
[180]
Migita T, Sato E, Saito K, Mizoi T, Shiiba K, Matsuno S et al..
Differing expression of MMPs-1 and ­9 and urokinase receptor berween diffuse-and intestinal-type gastric carcinoma..
Int J Cancer, 84 (1999), pp. 74-79
[181]
Grigioni WF, D'Errico A, Fortunato C, Fiorentino M, Mancini AM, Stetler-Stevenson WG et al..
Prognosis of gastric carcinoma revealed by interactions between tumor cells and basement membrane..
Mod Pathol, 7 (1994), pp. 220-225
[182]
Otani Y, Okazaki I, Arai M, Kameyama K, Wada N, Maruyama K et al..
Gene expression of interstitial collagenase (matrix metalloproteinase 1) in gastrointestinal tract cancers..
J Gastroenterol, 29 (1994), pp. 391-397
[183]
Nomura H, Sato H, Seiki M, Mai M, Okada Y..
Expression of membrane-type metalloproteinase in human gastic carcinomas..
Cancer Res, 55 (1995), pp. 3263-3266
[184]
Gress TM, Mulla-Pillasch F, Lach MM, Friess H, Buchla M, Adla G..
Expression and in-situ localization of genes coding for extracellular matrix proteins and extracellular matrix degrading proteases in pancreatic cancer..
Int J Cancer, 62 (1995), pp. 407-413
[185]
Bramhall SR, Neoptolemos LP, Lemoine NR..
Imbalance of expression of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of the matrix metalloproteinases (TIMPs) in human pancreatic carcinoma..
[186]
Rouyer N, Wolf C, Chenard MP, Río MC, Chambon P, Bellocq JP et al..
Stromelysin-3 gene expression in human cancer: an overview..
Invasion Metastasis, 14 (1994-95), pp. 269-275
[187]
Autio-Harmainen H, Karttunen T, Hurskainen T, Höyhtyä M, Kauppila A, Tryggvason K..
Expression of 72 kilodalton type IV collagenase (gelatinase A) in benign and malignant ovarian tumors..
Lab Invest, 69 (1993), pp. 312-321
[188]
Moser TL, Young TN, Rodríguez GC, Pizzo SV, Bast RC Jr, Stack MS..
Secretion of extracellular matrix-degrading proteinases is increased in epithelial ovarian carcinoma..
Int J Cancer, 56 (1994), pp. 552-559
[189]
Tamakoshi K, Kikkawa F, Nawa A, Ishikawa H, Mizuno K, Tamakoshi A et al..
Characterization of extracellular matrix-degrading proteinase and its inhibitor in gynecological cancer tissues with clinically different metastatic form..
Cancer, 76 (1995), pp. 2565-2571
[190]
Naylor MS, Davies BD, Balkwill FR..
Expression and activity of MMPS and their regulators in ovarian cancer..
Int J Cancer, 58 (1994), pp. 50-56
[191]
Fishman DA, Bafetti LM, Stacks MS..
Membrane-type matrix metalloproteinase expression and matrix metalloproteinase-2 activation in primary human ovarian epithelial carcinoma cells..
Invasion Metastasis, 16 (1996), pp. 150-159
[192]
Afzal S, Lalani EN, Poulsom R, Stubbs A, Rowlinson G, Sato H et al..
MT1-MMP, and MMP-2 mRNA expression in human ovarian tumors: possible implications for the role of desmoplastic fibroblasts..
Hum Pathol, 29 (1998), pp. 155-165
[193]
Nuovo GJ, MacConnell PB, Simsir A, Valea F, French DL..
Correlation of the in situ detection of polymerase chain reaction-amplified metalloproteinase complementary DNAs and their inhibitors with prognosis in cervical carcinoma..
Cancer Res, 55 (1995), pp. 267-275
[194]
Gilles C, Polette J, Piette C, Munaut EW, Thopmson P, Birembaut JM et al..
High level of MT-MMP expression is associated with invasiveness of cervical cancer cells..
[195]
Inoue Y, Abe K, Obata K, Yoshioka T, Ohmura G, Doh K et al..
Immunohistochemical studies on matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and type IV collagen in endometrial carcinoma..
J Obstet Gynecol Res, 23 (1997), pp. 139-145
[196]
Johansson N, Vaalamo M, Grénman S, Hietanen S, Klemi P, Saarialho-Kere U et al..
Collagenase-3 (MMP-13) is expressed by tumor cells in invasive vulvar squamous cell carcinomas..
Am J Pathol, 54 (1999), pp. 469-480
[197]
Pajouh MS, Nagle RB, Breathanach R, Finch JS, Brawer MK, Bowden GT..
Expression of metalloproteinase genes in human prostate cancer..
J Cancer Res Clin Oncol, 117 (1991), pp. 144-150
[198]
Stearns ME, Wang M..
Type IV collagenase (M(r) 72,000) expression in human prostate: benign and malignant tissue..
Cancer Res, 53 (1993), pp. 878-883
[199]
Powell WC, Knox JD, Navre M, Grogan TM, Kittelson J, Nagle RB et al..
Expression of the metalloproteinase matrilysin in DU-145 cells increases their invasive potential in severe combined immunodeficient mice..
Cancer Res, 53 (1993), pp. 417-422
[200]
Hamdy FC, Fadlon EJ, Cottam D, Lawry J, Thurrell W, Silcochs PB el al..
Matrix metalloproteinase 9 expression in primary human prostatic adenocarcinoma and benign prostatic hyperplasia..
Br J Cancer, 69 (1994), pp. 177-182
[201]
Davies B, Miles D, Happerfield L, Naylor M, Bobrow L, Rubens R et al..
Activity of type IV collagenases in benign and malignant breast disease..
Br J Cancer, 67 (1993), pp. 1126-1131
[202]
Narvo S, Kanayama H, Aki M, Kagawa S..
Gene expressions of type IV collagenase and tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP) in human bladder cancers..
Jpn J Urol, 84 (1993), pp. 841-850
[203]
Gohji K, Fujimoto N, Komiyama T, Fujii A, Ohkawa J, Kamidono S et al..
Evaluation of serum levels of matrix metalloproteinase-2 and 3 as new predictors of recurence in patients with urothelisl carcinoma..
Cancer, 78 (1996), pp. 2379
[204]
Kugler A, Hemmerlein B, Thelen P, Kallerhoff M, Radzun HJ, Ringert RH..
Expression of metalloproteinase 2 and 9 and their inhibitors in renal cell carcinoma..
J Urology, 160 (1998), pp. 1914-1918
[205]
Polette M, Clavel C, Muller D, Abecassis J, Binninger I, Birembaut P..
Detection of mRNAs encoding collagenase I and stomelysin 2 in carcinomas of the head and neck by in situ hibridization..
Invasion Metastasis, 11 (1991), pp. 76-83
[206]
Muller D, Breathnach R, Engelmann A, Millon R, Bronner G, Flesch H et al..
Expression of collagenase-related metalloproteinase genes in human lung or head and neck tumours..
Int J Cancer, 48 (1991), pp. 550-556
[207]
Muller D, Wolf C, Abecassis J, Milloni R, Engelmann A, Bronner G et al..
Increased stromelysin 3 gene expression is associated with increased local invasiveness in head and neck squamous cell carcinomas..
Cancer Res, 53 (1993), pp. 165-169
[208]
Johansson N, Airola K, Greman R, Kariniemi AL, Saarialho-Kere U, Kähäri VM..
Expression of collagenase-3 (matrix metalloproteinasee-13) in squamous cell carcinomas of the head and neck..
Am J Pathos, 151 (1997), pp. 499-508
[209]
Airola K, Ahonen M, Johansson N, Heikkilä VM, Saarialho Kere UK..
Human TIMP-3 in expressed during fetal development, hair growth cycle and cancer progression..
J Histochem Cytochem, 46 (1998), pp. 437-448
[210]
Väisänen A, Tuominen H, Kallioinen M, Turpeenniemi-Hujanen T..
Matrix metalloproteinase-2 (72 kD type IV collagenese) expression occurs in the early stage of human melanocytic tumour progression and may have prognostic value..
[211]
Van der Oord JJ, Paemen L, Opdenakker G, de Wolf-Peeters C..
Expression of gelatinase B and the extracellular matrix metalloproteinase inducer EMMPRIN in benign and malignant pigment cell lesions of the skin..
Am J Pathol, 151 (1997), pp. 665-670
[212]
Gray ST, Wilkins RJ, Yun K..
Interstitial collagenase gene expression in oral squamous cell carcinoma..
Am J Pathol, 141 (1992), pp. 301-306
[213]
Majmudar G, Nelson BR, Jensen TC, Johnson TM..
Increased expression of matrix metalloproteinase-3 (stromelysin-1) in cultured fibroblasts and basal cell carcinomas of nevoid basal cell carcinoma syndrome..
Mol Carcinog, 11 (1994), pp. 29-33
[214]
Tsukifuji R, Sakai Y, Hatamochi A, Shinkai H..
Gene expression of matrix metalloproteinase-1 (interstitial collagenase) and matrix metalloproteinase-3 (stromelysin-1) in basal cell carcinoma by in situ hybridization using chondroitin ABC lyase..
Histochem J, 29 (1997), pp. 401-407
[215]
Airola K, Johansson N, Kariniemi AL, Kähäri VM, Saarialho-Kere UK..
Human collagenase-3 is expressed in malignant squamous epithelium of the skin..
J Invest Dermatol, 109 (1997), pp. 225-231
[216]
Brown PD, Bloxidge RE, Stuart NS, Gatter KC, Carmichael J..
Association between expression of activated 72-kilodalton gelatinase and tumor spread in nonsmall-cell lung carcinoma..
J Natl Cancer Inst, 85 (1993), pp. 574-578
[217]
Nakagawa H, Yagihashi S..
Expression of type IV collagen and its degrading enzymes in squamous cell carcinoma of lung..
Jpn Cancer Res, 85 (1994), pp. 934-938
[218]
Urbanski SJ, Edwards DR, Maitland A, Leco KJ, Watson A, Kossakowska EAE..
Expression of metalloproteinases and their inhibitors in primary pulmonary carcinomas..
Br J Cancer, 66 (1992), pp. 1188-1194
[219]
Tokuraku M, Sato H, Murakami Y, Okada Y, Watanabe M, Seiki M..
Activation of the precursor of gelatinase A/72 kDa type IV collagenase/MMP-2 in lung carcinomas correlates with the expression of membrane-type matrix metalloproteinase (MT-MMP) and with lymph node metastasis..
Int J Cancer, 64 (1995), pp. 355-359
[220]
Kameyama K..
Expression of MMP-1 in the capsule of thyroid cancer relationshiip with invasiveness..
Pathol Res Pract, 192 (1996), pp. 20-26
[221]
Campo E, Merino MJ, Liotta L, Neumann R, Stetler-Stevenson W..
Distribution of the 72-kd type IV collagenase in nonneoplastic and neoplastic thyroid tissue..
Hum Pathol, 23 (1992), pp. 1395-1401
[222]
Nakamura H, Ueno H, Yamashita K, Shimada T, Yamamoto E, Noguchi M et al..
Enhanced production and activation of progelatinase A mediated by membrane-type 1 matrix metalloproteinase in human papillary thyroid carcinomas..
Cancer Res, 59 (1999), pp. 467-473
[223]
Nakano A, Tani E, Miyazaki K, Yamamoto Y, Guruyama J..
Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteases in human gliomas..
J Neurosurg, 83 (1995), pp. 208-307
[224]
Lampert K, Machein U, Machein MR, Conca W, Peter HH, Volk B..
Expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in human brain tumors..
Am J Path, 153 (1998), pp. 429-437
[225]
Nakano A, Tani E, Miyazaki K, Furuyama J, Matsumoto T..
Expression of matrilysin and stromelusin in human glioma cells..
Biochem Biophys Res Commun, 192 (1993), pp. 999-1003
[226]
Rao JS, Steck PA, Mohanam S, Stetle.r, Stevenson WG, Liotta LA, Sawaya R..
Elevated levels of M 92,000 type IV collagenase in human brain tumors..
Cancer Res, 53 (1993), pp. 2208-2211
[227]
Yamamoto M, Mohanan S, Sawaya R, Fuller GN, Seiki M, Sato ZL et al..
Differential expression of membrane-type metalloproteinase and its correlation with gelatinase A activation in human malignant brain tumors in vivo and in vitro..
Cancer Res, 56 (1996), pp. 384-392
[228]
Sugiura Y, Shimada H, Seeger RC, Laug WE, DeClerckYA..
Matrix metalloproteinases-2 and ­9 are expressed in human neuroblastoma: contribution of stromal cells to their production and correlation with metastasis..
Cancer Res, 58 (1998), pp. 2209-2216
[229]
Berend KR, Toth AP, Harrelson JM, Layfield LJ, Hey Ll.A, Scully SP..
Association between ratio of matrix metalloproteinase-1 to tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and local recurrence, metastasis, and survival in human chondrosarcoma..
J Joine Joint Surg Am, 80 (1998), pp. 11-17
[230]
Scambia G, Benedetti-Panici P, Ferrandina G, Battaglia F, Baiocchi G, Mancuso S..
Cathepsin D in ovarian cancer, correlation with pathological features and receptors for oestrogen, progesterone and epidermal growth factor..
Br J Cancer, 64 (1991), pp. 182-184
[231]
Nazeer T, Malfetano JH, Rosano GT, Ross JS..
Correlation of tumor cytosol cathepsin D with differentiation and invasiveness of endometrial adenocarcinoma..
Am J Clin Pathol, 97 (1992), pp. 764-769
[232]
Sánchez LM, Vizoso F, Díez-Itza I, López-Otín C..
Identification of the major protein components in breast secretions from women with benign and malignant breast diseases..
Cancer Res, 52 (1992), pp. 95-100
[233]
Will CH, Wilhelm O, Höhl S, Möbus V, Weidle U, Kreienberg R et al..
Expression of urokinase-type plasminogen activator (uPA) and its receptor (uPA) in human ovarian cancer cells and in vitro invasion capacity..
Int J Oncol, 5 (1994), pp. 753-761
[234]
Kuhn W, Pache L, Schmalfeldt B, Dettmar P, Schmitt M, Jänicke F et al..
Urokinase (uPA) and PAI-1 predict survival in advanced ovarian cancer patients (FIGO III) after radical surgery and platinumbased chemotherapy..
Gynecol Oncol, 55 (1994), pp. 401-409
[235]
Gleeson N, Gonsalves R, Bonnar J..
The plasminogen activator urokinase and its inhibitor PAI-2 in endometrial cancer..
Gynecol Oncol, 47 (1992), pp. 58-61
[236]
Pujade-Lauraine E, Lu H, Mirshahi S, Soria J, Soria C, Bernadou A et al..
The plasminogen-activation system in ovarian tumors..
Int J Cancer, 55 (1993), pp. 2731
[237]
Bilgrami S, Singh NT, Shafi N, Ciesielski T..
Raised prostate-specific antigen in adenocarcinomaoflung..
Lancet, 344 (1994), pp. 1371-1372
[238]
Levesque M, Yu H, D'Costa M, Diamandis EP..
Prostate specific antigen expression by various tumors..
J Clin Lab Anal, 9 (1995), pp. 123-128
[239]
Yu H, Diamandis EP, Levesque M, Asa SL, Monne M, Croce CM..
Expression of the prostate-specific antigen gene by a primary ovarian carcinoma..
Cancer Res, 55 (1995), pp. 1603-1606
[240]
Bodey B, Bodey B Jr, Kaiser HE..
Immunocytochemical detection of prostate specific antigen expression in human primary and metastatic melanomas..
Anticancer Res, 17 (1997), pp. 2343-2346
[241]
Kozyreva EA, Zhordanina KI, Basalyk LS, Vasil'ev AV..
Prognostic significance of determining cathepsin B activity in malignant ovarian tumors..
Vopr Med Khim, 40 (1994), pp. 25-27
[242]
Chauhan SS, Goldstein LJ, Gottesman MM..
Expression of cathepsin L in human tumors..
Cancer Res, 51 (1991), pp. 1478-1481
[243]
Nishida Y, Kohno K, Kawamata T, Morimitsu K, Kuwano M, Miyakawa I..
Increased cathepsin L levels in serum in some patients with ovarian cancer: comparison with CA 125 and CA 72-4..
Gynecol Oncol, 56 (1995), pp. 357-361
[244]
Docherty AJ.P, Lyons A, Smith BJ, Wright EM, Stephens PE, Harris TRJ et al..
Sequence of human tissue inhibitor of metalloproteinases and its identity to erythroid-potentiating activity..
Nature, 318 (1985), pp. 66-69
[245]
Tissue inhibitor of metalloproteinases-2 (TIMP-2) mRNA expression in tumor cells lines and human tumor tissues. J Biol Chem. 1990; 265: 13933-13938.
[246]
Uría JA, Ferrando A, Velasco G, Freije JM.P, López-Otín C..
Structure and expression in breast tumors of human TIMP-3, a new member of the metalloproteinase inhibitor family..
Cancer Res, 54 (1994), pp. 2091-2094
[247]
Greene J, Wang M, Liu YE, Raymond LA, Rosen C, Shi YE..
Molecular cloning and characterization of human tissue inhibitor of metalloporteinase 4..
J Biol Chem, 271 (1996), pp. 30373-30380
[248]
Cajot JF, Bamat J, Bergonzelli GE, Kruithof EK, Medcalf RL, Testuz J et al..
Plasminogen-activator inhibitor type 1 is a potent natural inhibitor of extracellular matrix degradation by fibrosarcoma and colon carcinoma cells..
Proc Natl Acad Sci USA, 87 (1990), pp. 6939-6943
[249]
Montgomery AM, De Clerk YA, Langley KE, Reisfeld RA, Mueller BM..
Melanoma-mediated dissolution of extracellular matrix: contribution of urokinase-dependent and metalloproteinase-dependent proteolytic pathways..
Cancer Res, 53 (1993), pp. 693-700
[250]
Bergman BL, Scott RW, Bajpai A, Watts S, Baker JB..
Inhibition of tumor-cell-mediated extracellular matrix destruction by a fibroblast proteinase inhibitor, protein nexin..
Proc Natl Acad Sci USA, 83 (1986), pp. 996-1000
[251]
Zou Z, Anisowicz A, Hendrix MJ, Thor A, Neven M, Sheng S et al..
Maspin, a serpin with tumor-suppresing activity in human mammary epithelial cells..
Science, 263 (1994), pp. 526-529
[252]
Stenman U-H, Huhtala M-L, Koistinen R, Seppälä M..
Immunochemical demostration of an ovarian cancer associated urinary peptide..
Int J Cancer, 30 (1982), pp. 53-57
[253]
Corticchiato O, Cajot JF, Abrahamson M, Chan SJ, Keppler D, Sordat B..
Cystatin C and Cathepsin B in human colon carcinoma: Expression by cell lines and matrix degradation..
Int J Cancer, 52 (1992), pp. 645-652
[254]
Freije JP, Balbín M, Abrahamson M, Velasco G, Dalboge H, Grubb A et al..
Human cystatin D. cDNA cloning, characterization of the Escherichia coli expressed inhibitor, and identification of the native protein in saliva..
J Biol Chem, 268 (1993), pp. 15737-15744
[255]
Briozzo P, Morisset M, Capony F, Rougeot C, Rochefort H..
In vitro degradation of extracellular matrix with Mr 52,000 cathepsin D secreted by breast cancer cells..
Cancer Res, 48 (1988), pp. 3688-3692
[256]
Reich R, Thompson EW, Iwamoto Y..
Effects of inhibitors of plasminogen activator, serine proteinases and collagenase IV on the invasion of basement membranes by metastatic cells..
Cancer Res, 48 (1988), pp. 3307-3312
[257]
Naito K, Kanbayashi N, Nakajima S..
Inhibition of growth of human tumor-cells in nude-mice by a metalloproteinase inhibitor..
Int J Cancer, 58 (1994), pp. 730-735
[258]
Davies B, Brown P, East N, Crimmin MJ, Balkwill FR..
A synthetic matrix metalloproteinase inhibitor decreases tumor burden and prolongs survival of mice hearing human ovarian carcinoma xenografts..
Cancer Res, 53 (1993), pp. 36521
[259]
Beckett RP, Davidson AH, Drummond AH, Huxley P, Whittaker M..
Recent advances in matrix metalloprtoteinase inhibitor research..
Drug Discovery Today, 1 (1996), pp. 16-26
[260]
Hornung RL, Pearson JW, Bexwith M, Longo DL..
Preclinical evaluation of bryostatin as anticancer agent against several murine tumor lines. In vitro versus in vivo activity..
Cancer Res, 52 (1992), pp. 101-107
[261]
Effects of serine protease inhibitor FOY-305 and heparin on the growth of squamous cell carcinoma. Anticancer Res. 1993; 13: 936-966.
[262]
Nishimura Y, Yasui W, Yoshida K, Matsuyama T, Dohi K, Tahara E..
A serine protease-inhibitory benzamide derivative inhibits the growth of human colon carcinoma cells..
Jpn J Cancer Res, 83 (1992), pp. 723-728
[263]
Kimura T, Fuchimoto S, Iwagaki H, Hizuta A, Orita K..
Inhibitory effect of nafamostat mesilate into the livers of mice and on invasion of the extracellular matrix by cancer cells..
J Int Med Res, 20 (1992), pp. 343-352
[264]
Kobayashi H, Ohi H, Sugimura M, Shinohara H, Fujii T, Terao T..
Inhibition of in vitro ovarian cancer cells invasion by modulation of urokinase-type plasminogen activator and cathepsin B..
Cancer Res, 52 (1992), pp. 3610-3614
[265]
Aznavoorian S, Murphy AN, Stetler-Stevenson WG, Liotta LA..
Molecular aspects of tumor cell invasion and metastasis..
Cancer, 71 (1993), pp. 1368-1382
[266]
Balbín M, Pendás AM, Uría JA, Jiménez MG, Freije JP, López-Otín C..
Expression and regulation of collagenase-3 (MMP-13) in human malignant tumors..
APMIS, 107 (1999), pp. 45-53
Opciones de artículo
Herramientas
es en pt

¿Es usted profesional sanitario apto para prescribir o dispensar medicamentos?

Are you a health professional able to prescribe or dispense drugs?

Você é um profissional de saúde habilitado a prescrever ou dispensar medicamentos

es en pt
Política de cookies Cookies policy Política de cookies
Utilizamos cookies propias y de terceros para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relacionada con sus preferencias mediante el análisis de sus hábitos de navegación. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede cambiar la configuración u obtener más información aquí. To improve our services and products, we use "cookies" (own or third parties authorized) to show advertising related to client preferences through the analyses of navigation customer behavior. Continuing navigation will be considered as acceptance of this use. You can change the settings or obtain more information by clicking here. Utilizamos cookies próprios e de terceiros para melhorar nossos serviços e mostrar publicidade relacionada às suas preferências, analisando seus hábitos de navegação. Se continuar a navegar, consideramos que aceita o seu uso. Você pode alterar a configuração ou obter mais informações aqui.