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Vol. 85. Núm. 1.
Páginas 3-13 (Enero 2009)
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Vol. 85. Núm. 1.
Páginas 3-13 (Enero 2009)
DOI: 10.1016/S0009-739X(09)70080-6
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Bases farmacológicas de la quimioterapia perioperatoria en la carcinomatosis peritoneal
Rationale for perioperative chemotherapy treatment in peritoneal carcinomatosis
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Antonio Barrasaa, Kurt Van de Speetenb, Oswald Anthony Stuartc, Paul Hendrick Sugarbakerc, Luiggi Zappac
a Servicio de Cirug??a, Instituto Valenciano de Oncolog??a, Valencia, Espa??a
b Department of Surgical Oncology. Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk, B??lgica
c Washington Cancer Institute,Washington Hospital Center,Washington DC. Estados Unidos
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Tabla 1. – Peso molecular y tasas de área bajo la curva de exposición peritoneal/sistémica de los fármacos utilizados para tratar la carcinomatosis peritoneal
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En los tumores digestivos y ginecológicos, la carcinomatosis peritoneal, sin tratamientos especiales, es una manifestación fatal de estas enfermedades. La cirugía citorreductora, que extirpa la enfermedad microscópica, se combina con quimioterapia perioperatoria intraperitoneal e intravenosa para eliminar la enfermedad microscópica residual. Entender bien el efecto de la membrana peritoneal en la farmacocinética de los quimioterápicos y los factores que la modifican permite elegir la combinación de fármacos, calcular su dosis y el volumen de disolución, lo que facilita predecir la exposición peritoneal y sistémica al tratamiento y su toxicidad. Coordinar la quimioterapia como una parte programada del tratamiento quirúrgico para obtener la máxima exposición en toda la superficie peritoneal es crucial para el éxito del tratamiento. En este artículo actualizamos las bases farmacocinéticas de la quimioterapia perioperatoria de la carcinomatosis peritoneal.
Palabras clave:
Quimioterapia intraperitoneal
Barrera peritoneoplasmática
Cáncer de apéndice
Cáncer colorrectal
Mesotelioma peritoneal
Cáncer de ovario
Peritoneal carcinomatosis, without special treatment, is a fatal sign of gastrointestinal and gynaecological malignancy. Cytoreductive surgery to remove gross disease is combined with perioperative intraperitoneal and intravenous chemotherapy to eradicate the residual microscopic disease. Knowledge of the effect of the peritoneal barrier on the pharmacokinetics of the chemotherapy agents, and the factors that affect this, enables a good combination of drugs, dosage and solution volume to be selected, in order to predict peritoneal and systemic exposure to the treatment and its toxicity. Timing of the chemotherapy as a planned part of the surgical procedure to maximise exposure of all peritoneal surfaces is crucial to success. In this article we update the pharmacokinetic basis for perioperative chemotherapy treatment of peritoneal carcinomatosis of gastrointestinal or gynaecological origin.
Keywords:
Intraperitoneal chemotherapy
Peritoneal-plasma barrier
Appendiceal cancer
Colorectal cancer
Peritoneal mesothelioma
Ovarian cancer
Texto completo
Introducción

La carcinomatosis peritoneal (CP) es una situación evolutiva de los cánceres intraabdominales que llega a presentarse hasta en el 7,7% de los pacientes (con cáncer de origen no ginecológico) en el momento de la cirugía inicial1. Es más, Brodsky et al2 comprobaron que tenían afección peritoneal entre el 25 y el 35% de los pacientes con cáncer colorrectal.

Sin tratamiento tiene una evolución fatal, con una supervivencia media si el primario es colorrectal de 8,5 meses, de 2,4 meses si es de páncreas y de 2,2 meses si gástrico3. Pero el resultado tampoco fue mucho mejor con la introducción del 5-fluorouracilo (5-FU), con una supervivencia media de 6,9 meses en los pacientes con cáncer colorrectal, de 2,9 meses para los de cáncer pancreático y de 6,5 meses para los de cáncer gástrico4.

La quimioterapia más reciente, basada en oxaliplatino, irinotecan y agentes biológicos, ha mejorado la supervivencia de los pacientes con cáncer de colon metastásico hasta los 16-20 meses5-7. Desgraciadamente, ninguno de estos ensayos aporta datos sobre los resultados en pacientes con carcinomatosis peritoneal, y simplemente se la considera otra forma de enfermedad diseminada. Sin embargo, la consideración de la CP como una situación de enfermedad locorregional ha abierto la posibilidad a nuevos y prometedores abordajes.

Ya en 1980 Spratt et al8 publicaron la utilización de tiotepa en un paciente con seudomixoma peritoneal y Speyer et al9 utilizaron 5-FU y metotrexato en 16 pacientes con CP. Poco después, Koga et al10 comunicaron la utilización de quimioterapia intraperitoneal con hipertermia en 23 pacientes con CP de origen gástrico.

Muchos estudios en fase II han explorado la vía intraperitoneal de administración de fármacos y muestran resultados prometedores en pacientes con CP. En el cáncer colorrectal con CP se alcanzan supervivencias medias de 16 a 35,9 meses, con tasas generales de supervivencia a 5 años entre el 25 y el 47%11-16. Verwaal y al17, en un estudio fase III, aleatorizaron a los pacientes con CP de origen colorrectal para cirugía paliativa y quimioterapia sistémica con fluorouracilo-leucovorin o para citorreducción máxima más quimioterapia intraoperatoria intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) con mitomicina C y posterior quimioterapia sistémica. Ese trabajo mostró un beneficio significativo en la supervivencia en el brazo HIPEC, con una mediana de supervivencia de 22,2 meses frente a los 12,6 meses del grupo control.

Glehen et al18 recogieron retrospectivamente información de 506 pacientes con CP de 28 instituciones tratados mediante cirugía citorreductora y quimioterapia intraperitoneal perioperatoria. La mediana de supervivencia general llegó a 19,2 meses. Los pacientes en los que la citorreducción fue completa alcanzaron una mediana de supervivencia general de 32,4 meses frente a los 8,4 meses de los pacientes con citorreducción incompleta.

No hay duda de que está en aumento la evidencia clínica en la literatura médica que respalda el tratamiento combinado de cirugía citorreductora y quimioterapia intraperitoneal periope-ratoria19-23. En esos trabajos se constata el valor crucial de una citorreducción máxima, que debe eliminar todos los depósitos tumorales mayores de 1-2 mm24. En estudios univariable y multivariable, la citorreducción con residuo mínimo (depósitos tumorales ≤ 2,5 mm) es el principal factor pronóstico14-18.

Sin embargo, es necesario entender claramente la farmacología y la farmacocinética del uso perioperatorio de la quimioterapia en el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal. Del análisis de los datos farmacológicos se puede conseguir una mayor seguridad y obtener importantes innovaciones terapéuticas.

La barrera peritoneoplasmática

El peritoneo es un complejo órgano tridimensional que recubre los órganos abdominopelvianos y la pared abdominal y contiene un gran espacio virtual. La descripción más detallada de la ultraestructura del peritoneo humano se la debemos a los trabajos de Baron25 allá por 1941.

Está compuesto por una capa simple de células mesoteliales sobre una membrana basal y cinco capas de tejido conectivo que llegan a alcanzar un espesor total de 90 µm. Las capas de tejido conectivo incluyen células intesticiales (fundamentalmente pericitos, células parenquimatosas y capilares sanguíneos) y una matriz de colágeno, ácido hialurónico y proteoglucanos.

Las funciones reconocidas del peritoneo son dos. Por un lado, reduce la fricción entre órganos intraabdominales y con la pared abdominal produciendo una sustancia lubricante a base de glucosaminoglucanos y fosfolípidos26. Por otro, es esencial, junto con los agregados linfocitarios dispersos por las vísceras y el peritoneo parietal, en la defensa del huésped contra las infecciones intraabdominales. También se ha propuesto una posible función del peritoneo en las neoplasias, actuando como primera línea de defensa contra la carcinomatosis peritoneal27. Cualquier rotura estimula la cascada de adhesióninvasión de las células tumorales, lo que facilita el desarrollo de nódulos tumorales en la superficie abdominopelviana28.

«Efecto farmacocinético» del peritoneo

La administración intraperitoneal de quimioterapia permite un tratamiento muy intensivo en cuanto a dosis. En investigaciones de diálisis peritoneal, Dedrick et al29 observaron que la permeabilidad peritoneal para varios fármacos antineoplásicos hidrófilos era considerablemente menor que su aclaramiento plasmático, lo que condiciona una concentración proporcionalmente muy superior en la cavidad peritoneal. Esto permite exponer a las células tumorales residuales, tras citorreducción, a altas dosis de fármaco, sin que con ello aumente su concentración y su toxicidad sistémicas. Esta ventaja queda reflejada por las tasas de área bajo la curva (ABC) de exposición intraperitoneal frente a la plasmática. La tabla 1 presenta el peso molecular y las tasas de ABC IP/IV de los fármacos utilizados clínica o experimentalmente en pacientes con CP30.

Tabla 1 – Peso molecular y tasas de área bajo la curva de exposición peritoneal/sistémica de los fármacos utilizados para tratar la carcinomatosis peritoneal

En la figura 1 se ilustra la elevada exposición de la superficie peritoneal a una solución de paclitaxel que, dados su alto peso molecular (853,9 Da) y un componente hidrófilo, atraviesa muy lentamente la membrana peritoneoplasmática. La tasa ABC es aproximadamente 1.000.

Fig. 1 – Estudio farmacocinético de concentración frente a tiempo para el paclitaxel intraperitoneal. Concentraciones de paclitaxel en fluido peritoneal y plasma durante las 24 h tras instilación lo más rápida posible de una dilución de 30 mg/m2 de fármaco en una solución de diálisis peritoneal de dextrosa al 1,5%.

Flessner31 expresa este efecto membrana del peritoneo con un modelo matemático de difusión que considera el plasma como un compartimento único, separado por una membrana efectiva de otro compartimento único, la cavidad peritoneal (fig. 2). De ello deriva la siguiente ecuación:

Tasa de transferencia de masa = AP (Cp – CB)

donde AP es el área de permeabilidad (coeficiente de transferencia de masa ×superficie de contacto del fluido), Cp es la concentración en la cavidad peritoneal y CB es la concentración en sangre.

Fig. 2 – Modelo tradicional bicompartimental del transporte transperitoneal. El producto área de permeabilidad controla esta transferencia y se puede calcular midiendo la tasa de desaparición del fármaco de la cavidad y dividiéndolo por la diferencia total de concentración entre la cavidad peritoneal y la sangre (o plasma). CB: concentración de fármaco libre en sangre (o plasma); Cp: concentración de fármaco libre en la cavidad peritoneal; VB: volumen de distribución del fármaco en el cuerpo; VP: volumen de la cavidad peritoneal.

Esta fórmula ofrece un modelo conceptual simple del transporte y establece la importancia del área de exposición efectiva. Sin embargo, precisa de un cálculo empírico del AP de cada fármaco y no ofrece una visión de la penetración real a nivel de la membrana peritoneal. Tampoco predice la penetración de la quimioterapia en los nódulos tumorales, uno de los factores más importantes para determinar la respuesta al tratamiento farmacológico32.

El fármaco ideal para la quimioterapia intraperitoneal tiene una alta concentración en el tejido peritoneal, dada su administración intraperitoneal directa, y una alta penetración en el nódulo canceroso. Pero también precisa de una lenta difusión hacia el capilar endotelial y en profundidad hacia el espacio subperitoneal. Si además el fármaco es rápidamente metabolizado y excretado del organismo, se mantendrá una baja concentración sistémica, lo que supone una menor toxicidad.

El modelo simplificado de dos compartimentos descrito anteriormente no proporciona un buen modelo teórico de la penetración de la quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria en el espesor de la membrana peritoneal y los nódulos tumorales. Dedrick et al31 propusieron el modelo matemático de la figura 3, que muestra la penetración tisular de las moléculas de bajo peso molecular. El fármaco difunde desde su Cp hasta su CB con un gradiente de concentración exponencial sobre el peritoneo y los tejidos preperitoneales. La concentración extracelular (Ce) se puede calcular entonces según la siguiente fórmula:

C= CB + (Cp – CB) exp[–(k/D)1/2 x]

donde k (min–1) es una constante de eliminación del fármaco activo del tejido, D es la difusividad (cm2/min) y x, la distancia desde la superficie serosa (cm). Dedrick et al postularon que la distancia de penetración es igual a la raíz cuadrada del cociente entre la difusividad tisular y la constante de eliminación de fármaco desde el tejido (D/k)1/2.

Fig. 3 – Diagrama conceptual del tejido adyacente a la cavidad peritoneal. La línea continua muestra el descenso exponencial de la concentración en el tejido intersticial (Ce), a medida que el fármaco se difunde por el tejido intersticial y es retirado por la sangre. En la línea inferior se muestra la profundidad (X) y se marcan los puntos en los que la diferencia de concentración del fármaco entre el tejido intersticial y la sangre ha disminuido al 37% (X0) y al 5% (3X0) de su valor máximo. CB: concentración de fármaco libre en sangre (o plasma); CP: concentración de fármaco libre en el fluido peritoneal. (Modificado de: Dedrick RL, Flessner MF. Pharmacokinetic problems in peritoneal drug administration: tissue penetration and surface exposure. J Natl Cancer Inst. 1997;89:480-7.)

Este modelo implica que hay un descenso exponencial de la concentración del fármaco desde la cavidad abdominopelviana, a través de la membrana peritoneal, hasta el compartimento plasmático. Y si bien la penetración es variable con cada fármaco y cada tipo de tumor, la profundidad de penetración de una concentración efectiva de fármaco es muy escasa, unos 1-2 mm34,35. Ozols et al36 confirmaron que la adriamicina sólo penetra 4-6 capas celulares en un tumor diafragmático de un modelo murino.

Bases farmacocinéticas del efecto de la quimioterapia intravenosa perioperatoria en el peritoneo

Para entender la farmacocinética de la administración concomitante de quimioterapia intraoperatoria intraperitoneal e intravenosa, se precisa un nuevo modelo teórico, como se ilustra en la figura 4. En este caso, el peritoneo no se comporta como una simple barrera que es atravesada por las moléculas, sino que actúa como un verdadero compartimento independiente, capaz de retener parte de la solución y, por lo tanto, con un AP entre el plasma y la membrana peritoneal y otro AP entre la membrana peritoneal y el líquido peritoneal.

Fig. 4 – Modelo tricompartimental que considera la membrana peritoneal como otro compartimento independiente con capacidad para acumular fármaco. En este caso se representa una mayor velocidad de transferencia hacia la cavidad peritoneal que hacia el compartimento plasmático.

Según datos experimentales propios (fig. 5), el movimiento de las moléculas de fármaco desde la sangre hacia el líquido peritoneal a través del compartimento constituido por el peritoneo es rápido, mientras que el movimiento contrario es más lento. El fluorouracilo intravenoso pasa rápidamente del compartimento plasmático a la cavidad peritoneal, en ese momento aumentada de tamaño. Allí queda retenido, en la ascitis artificial creada por la HIPEC, durante un periodo considerable, al ser la velocidad de transferencia hacia el plasma mucho menor. Dado que el 5-FU plasmático se metaboliza y se elimina del organismo, la concentración en el líquido y la membrana peritoneales se mantiene proporcionalmente elevada respecto al plasma. Este efecto de diodo del peritoneo y de reservorio del líquido de HIPEC ofrece una ventaja farmacológica a la hora de eliminar células tumorales residuales tras la citorreducción.

Fig. 5 – Farmacodinámica de 400 mg/m2 de 5-fluorouracilo intravenoso durante quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) con 3 l de solución.

Si bien no se conoce la causa de esta diferencia de flujo en un sentido u otro, se cree que la presión intracapilar puede ser la causa de este efecto. De hecho, experimentos en anima-les37,38 confirmaron el incremento de la acumulación intratumoral y del efecto antitumoral de la doxorubicina y el cisplatino cuando se aumentaba la presión intraabdominal. Mediciones de la concentración local de cisplatino a lo largo del radio de nódulos tumorales peritoneales mostraron la penetración del platino mucho más allá del límite de 1 mm propuesto por Los et al35. Por otro lado, observaciones sin D, la permeabilidad P, el área efectiva de membrana o disminuir la constante k. El efecto farmacocinético de alguno de estos factores se explica a continuación.

Extensión de la peritonectomía

En contra de la intuición, la eliminación de la cobertura mesotelial, tal y como se realiza durante los procedimientos de peritonectomía, no altera significativamente las propiedades farmacocinéticas del peritoneo. Flessner et al39 demostraron en un modelo murino que la eliminación de la capa de fluido retenido y la del recubrimiento mesotelial no influyen en el coeficiente de transferencia de masa (MTC) de la barrera. En humanos se puede obtener evidencia indirecta de esta hipótesis por el hecho de que la extensión de la peritonectomía en pacientes con CP apenas altera la farmacocinética de la quimioterapia intraperitoneal con mitomicina C o 5-FU40,41.La investigación básica demuestra que la pared de los capilares sanguíneos y la matriz intersticial circundante forman las barreras para la transición de moléculas desde el espacio abdominopelviano42.

Temperatura

La adición de hipertermia a la solución de quimioterapia intraperitoneal puede aumentar la respuesta tumoral al fármaco por varios mecanismos. Primero, el calor tiene per se un efecto antitumoral directo. La hipertermia por encima de los 41 °C induce citotoxicidad selectiva en las células malignas por un mecanismo desconocido, para el que se han propuesto varias teorías: alteración de la reparación de ADN, desnaturalización proteínica e inhibición del metabolismo oxidativo en el microambiente de las células malignas que conduce a un aumento de la acidez, activación lisosomal y aumento de muerte celular43,44. Sin embargo, también se sabe que las células reaccionan a la desnaturalización proteínica mediante la estimulación de las proteínas de choque térmico (heat shock proteins). Esto induce el desarrollo de tolerancia al calor en las células tumorales que puede ocasionar que la importancia clínica de este primer mecanismo sea poca45. Segundo, los efectos citotóxicos de algunos agentes quimioterápicos aumentan al aplicar una moderada hipertermia. Este mecanismo se ha demostrado para la doxorubicina46, los complejos del platino47,48, la mitomicina C46, melfalán49, docetaxel, irinotecán y gemcitabina50. Y tercero, este aumento en la respuesta puede ser consecuencia de una alteración en la profundidad de penetración del agente quimioterápico51,52.

Presión

Como se ha comentado antes, el aumento de la presión intraabdominal produce un aumento de la difusividad y, por lo tanto, de la distancia de penetración y el efecto citotóxico de la quimioterapia intraperitoneal. Sin embargo, el límite clínico a la utilización del aumento de la presión intraabdominal lo dicta la tolerancia respiratoria y hemodinámica. En la práctica, las aplicaciones clínicas de HIPEC con presiones intraabdominales controladas hasta ahora se han limitado a paliación de ascitis maligna debilitante mediante HIPEC laparoscópico a 10-15 mmHg53,54.

Soluciones portadoras

Se han valorado distintas soluciones en diferentes protocolos terapéuticos intentando aumentar la exposición peritoneal y del tumor residual al quimioterápico. Esto es especialmente importante en el contexto de la quimioterapia intraperitoneal postoperatoria precoz (EPIC), donde el mantenimiento de un alto volumen de fluido intraabdominal durante largo tiempo aumenta la distribución del fármaco y la eficacia del tratamiento. Una solución de alto peso molecular tipo hetastarch o icodextrina, que mantiene una ascitis artificial, muestra una mayor disponibilidad de fármaco al aumentar el volumen de fluido peritoneal55-57.

Por contra, en la HIPEC, con un tiempo de permanencia intraabdominal relativamente corto, se podría esperar que un portador hipotónico aumentara la absorción tisular y tumoral. Sin embargo, Elias et al58 demostraron, con soluciones de dextrosa de 100 y 150 mOsm/l, que no sólo no aumenta la penetración tumoral, sino que además se produce una alta incidencia (50%) de sangrado peritoneal postoperatorio y trombocitopenia severa que han contraindicado el uso de portadores hipotónicos.

Agentes vasoactivos

Estos agentes pueden contribuir a un retraso en el aclaramiento de la cavidad peritoneal porque el flujo sanguíneo de la red vascular peritoneal y subperitoneal controlará, en gran medida, el movimiento de moléculas a través de los tejidos peritoneales y subperitoneales. Los resultados obtenidos respecto a los efectos de los agentes vasoactivos son confusos y a veces contradictorios, debido a la variedad de sistemas experimentales, complejas interacciones de efectos locorregionales y sistémicas de los agentes vasopresores y grandes diferencias entre la neovascularización de los nódulos tumorales y los capilares normales32,59-63.

Dosificación de la quimioterapia intraperitoneal

Rubin et al64 demostraron que no existe una correlación perfecta entre la superficie peritoneal, factor determinante en la absorción del fármaco, y la superficie corporal calculada. Sin embargo, el cálculo de la dosis de fármaco se realiza preferentemente en función de la superficie corporal, pues es un buen predictor del metabolismo del fármaco y, por lo tanto, es útil para estimar la toxicidad sistémica, y tanto más si el volumen de disolución también se determina por la superficie corporal65.

Distribución de la quimioterapia intraperitoneal

Se ha descrito una amplia variedad de métodos, abiertos y cerrados, de administración de la quimioterapia intraperito-neal66-70. El método abierto de distribución de la solución de quimioterapia se realiza intraoperatoriamente (como HIPEC), ya que es el cirujano quien distribuye la solución en el abdomen al agitar manualmente las asas intestinales. Por el contrario, el método cerrado se puede utilizar como HIPEC o como EPIC, aunque en este caso la distribución de la solución por el abdomen depende de cambios posturales. En ambos casos resulta fundamental la ausencia de adherencias para obtener la máxima distribución del fármaco.

Teóricamente, las técnicas de abdomen cerrado tienen una menor pérdida de calor durante la perfusión y un menor riesgo medioambiental para el equipo quirúrgico, mientras que las técnicas de abdomen abierto proporcionan una mejor distribución espacial de la solución por la superficie peritoneal y una distribución del calor más uniforme69. Sin embargo, hasta la fecha ningún estudio ha sido capaz de detectar ningún riesgo ocupacional para el personal sanita-rio71-73 ni se ha podido demostrar que haya diferencias de eficacia entre las distintas formas de distribución del fármaco, ya que en los estudios existentes hasta la fecha sólo la extensión de la CP, la ausencia de enfermedad extraperitoneal y la consecución de una citorreducción completa tienen correlación demostrada con la supervivencia.

Volumen de solución quimioterápica

Según la ecuación descrita sobre la transferencia de masa de la membrana peritoneoplasmática, aumentando la superficie de contacto de la solución aumenta la transferencia de masa. Keshabiah et al74 demostraron un incremento en la transferencia de masa al aumentar el volumen de solución de diálisis. Elias et al75 y Sugarbaker et al65 comprobaron que a igual dosis total, una menor concentración de fármaco en la solución de quimioterapia condiciona una menor absorción y con ello una menor toxicidad sistémica, pero también una menor penetración en los nódulos cancerosos. Por ello concluyen que es necesario regular tanto la dosis de quimioterápico como el volumen de solución en función de la superficie corporal del paciente, y evitar la administración de volúmenes variables en función de la capacidad de la cavidad abdominal, que puede tener una superficie muy variable, con lo que resultan impredecibles la absorción total de fármaco y su toxicidad65.

Algunas instituciones que utilizan el método cerrado de HIPEC calculan la dosis de fármaco por litro según la superficie corporal y lo diluyen en un gran volumen de solución portadora (hasta 6 l), que se deja en un reservorio76-79. Con este método la cantidad de solución de quimioterapia que entra en contacto con la superficie peritoneal puede variar en función de distintas condiciones (el grado de distensión de la cavidad abdominal inducido por la solución de quimioterapia —2 a 6 l—, el sexo del paciente, la cantidad de ascitis preoperatoria o la extensión de la resección visceral), lo que hace menos predecibles la absorción de fármaco y, por lo tanto, la toxicidad.

Duración

La duración de la HIPEC variará entre 30 y 90 min en función de las características farmacocinéticas y la dosis total del fármaco empleado.

Macromoléculas portadoras

La modulación de la farmacocinética de los quimioterápicos administrados intraperitonealmente mediante macromoléculas portadoras es una alternativa en fase de experimentación, sin que los resultados obtenidos permitan obtener conclusiones de momento80,81.

Sensibilidad individual de los tumores al fármaco con o sin hipertermia

La selección de los fármacos utilizados en quimioterapia perioperatoria se ha basado en investigaciones en las respuestas obtenidas con la administración sistémica, en las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas del fármaco con la administración intraperitoneal, en el aumento de la citotoxicidad con la hipertermia y en la sinergia entre los agentes quimioterápicos. Sin embargo, los tumores son heterogéneos y tienen respuestas variables a los quimioterápicos82,83, incluso en el caso de muestras de CP84. Pero aunque en el futuro se pueda realizar selección individualizada de fármacos en pacientes con CP, aún no hay datos prospectivos que respalden una mejoría en los resultados clínicos mediante la selección del fármaco basado en tests de sensibilidad in vitro.

Coordinación de la quimioterapia con la cirugía

Considerando el momento de aplicación de quimioterapia en relación con la cirugía en pacientes con CP, ésta se puede aplicar en cuatro momentos diferentes.

Quimioterapia de inducción intraperitoneal y/o intravenosa

También denominada neoadyuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy (NIPS), pretende reducir la cantidad de tumor a eliminar mediante cirugía citorreductora. Aunque se ha obtenido respuestas clínicas y radiológicas85-87, presenta algunas potenciales desventajas: adherencias de intervenciones quirúrgicas previas pueden interferir con una adecuada distribución del fármaco, son muy raras las respuestas completas o puede añadir morbilidad y mortalidad al tratamiento quirúrgico posterior88. Por ello actualmente está en fase de evaluación cuando no se considera posible una citorreducción completa.

Quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria

Ha sido la modalidad más utilizada, con mejorías clínicas constantes en muchos estudios en fase II y alguno en fase III11-23

. Bien con técnica abierta, bien con técnica cerrada, cada vez son más los autores que se decantan por una estrategia de quimioterapia intraoperatoria bidireccional que combine quimioterapia intraoperatoria intravenosa e intraperitoneal hipertérmica para crear un gradiente de difusión bidireccional que optimice el aporte del quimioterápico a los nódulos peritoneales diana60. Sin embargo, se debe depurar la combinación más eficaz de administración (perfusión continua frente a bolos frente a bolos repetidos), dosificación y combinación de fármacos en esta estrategia bidireccional.

Quimioterapia intraperitoneal postoperatoria precoz

Utilizada en condiciones de normotermia y combinada o no con HIPEC89, tiene algunas ventajas conceptuales: se administra tras la cirugía citorreductora en un momento con mínima enfermedad tumoral residual, se inicia antes de que cicatrice la herida, con lo que se minimiza el riesgo de alterar la distribución del fármaco por adherencias, y puede eliminar células atrapadas en depósitos de fibrina postoperatorios. La adecuada selección de agentes quimioterápicos según sus principios farmacológicos invita a utilizar fármacos específicos para el ciclo, como el 5-FU o los taxanes.

Quimioterapia combinada intraperitoneal y sistémica a largo plazo

Esta estrategia, adyuvante y no perioperatoria, ha demostrado en ensayos fase III mejorar la supervivencia de pacientes con cáncer de ovario en estadio III óptimamente citorreducidos cuando se compara con quimioterapia exclusivamente intra-venosa90-92, si bien con importantes complicaciones que han limitado su utilización. También se puede emplear como un «puente quimioterápico» entre una cirugía incompleta inicial y la citorreducción definitiva.

Conclusiones

La administración de quimioterapia perioperatoria en pacientes con carcinomatosis peritoneal debe estar regida por principios farmacológicos. Los estudios de fracasos publicados sobre cirugía citorreductora más quimioterapia perioperatoria determinan que donde con más frecuencia recurre el cáncer es en la cavidad abdominopelviana93,94. Coordinar la quimioterapia como una parte programada del tratamiento quirúrgico es crucial para el éxito del tratamiento de pacientes con enfermedad mínima residual tras cirugía citorreductora.

*Autor para correspondencia.

Correo electrónico: antoniobarrasa@aecirujanos.es (A. Barrasa). 009-739X/$-see front matter © 2008 AEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Bibliograf??a
[1]
Peritonealcarcinomatosis from colorectal cancer. Br J Surg.2002;89:1545-50.
[2]
Peritoneal seeding followingpotentially curative resection of colonic carcinoma:implications for adjuvant therapy. Dis Colon Rectum.1991;34:723-8.
[3]
Peritonal carcinomatosis in nongynecologic malignancy.A prospective study of prognostic factors. Cancer.1989;63:364-7.
[4]
Peritoneal carcinomatosis fromnon-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1multicentric prospective study. Cancer. 2000;88:358-63.
[5]
Leucovorin and fluorouracil with or withoutoxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectalcancer. J Clin Oncol. 2000;18:2938-47.
[6]
Irinotecan combined with fluorouracilcompared with fluorouracil alone as first-line treatment formetastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial.Lancet. 2000;355:1041-7.
[7]
Bevacizumab plus irinotecan,fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer.N Engl J Med. 2004;350:2335-42.
[8]
Clinical delivery system for intraperitoneal hyperthermicchemotherapy. Cancer Res. 1980;40:256-60.
[9]
The use of peritoneal dialysis fordelivery of chemotherapy to intraperitoneal malignancies.Recent Results Cancer Res. 1980;74:264-9.
[10]
Application of heat combined with antineoplastic agentadministration in the treatment of cancer (with specialreference to malignancy of the digestive system).Gan To Kagaku Ryoho. 1983;10:358-65.11. Glehen O, Mithieux F, Osinsky D, Beaujard AC, Freyer G,Guertsch P, et al. Surgery combined with peritonectomyprocedures and intraperitoneal chemohyperthermia inabdominal cancers with peritoneal carcinomatosis: a phaseII study. J Clin Oncol. 2003;21:799-806.
[12]
Curative treatment of peritoneal carcinomatosis arising fromcolorectal cancer by complete resection and intraperitonealchemotherapy. Cancer. 2001;92:71-6.
[13]
New perspectives in themanagement of colorectal cancer: what about peritonealcarcinomatosis? Scand J Surg. 2003;92:178-9.
[14]
Factors predicting survival after intraperitonealhyperthermic chemotherapy with mitomycin C aftercytoreductive surgery for patients with peritonealcarcinomatosis. Arch Surg. 2003;138:26-33.
[15]
Treatment of primary coloncancer with peritoneal carcinomatosis: comparison ofconcomitant vs. delayed management. Dis Colon Rectum.2000;43:1341-6.
[16]
Extensive cytoreductive surgery followedby intra-operative hyperthermic intraperitonealchemotherapy with mitomycin-C in patients with peritonealcarcinomatosis of colorectal origin. Eur J Cancer. 2001;37:79-84.
[17]
8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction andhyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemicchemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosisof colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2008.[Epub ahead of print].
[18]
Cytoreductive surgery combined withperioperative intraperitoneal chemotherapy for themanagement of peritoneal carcinomatosis from colorectalcancer: a multi-institutional study. J Clin Oncol. 2004;22:3284-92.
[19]
A systematic review and meta-analysis of therandomized controlled trials on adjuvant intraperitonealchemotherapy for resectable gastric cancer. Ann Surg Oncol.2007;14:2702-13.
[20]
Systematic review ofcytoreductive surgery and heated intraoperativeintraperitoneal chemotherapy for treatment of peritonealcarcinomatosis in primary and recurrent ovarian cancer.Ann Oncol. 2007;18:1943-50.
[21]
A systematic reviewon the efficacy of cytoreductive surgery combined withperioperative intraperitoneal chemotherapy for diffusemalignancy peritoneal mesothelioma. Ann Oncol.2007;18:827-34.
[22]
A systematicreview on the efficacy of cytoreductive surgery andperioperative intraperitoneal chemotherapy forpseudomyxoma peritonei. Ann Surg Oncol. 2007;14:484-92.
[23]
Systematic reviewon the efficacy of cytoreductive surgery combined withperioperative intraperitoneal chemotherapy for peritonealcarcinomatosis from colorectal carcinoma. J Clin Oncol.2006;24:4011-9.
[24]
Peritonectomy procedures. Surg Oncol ClinNorth Am. 2003;12:703-27.
[25]
Structure of the intestinal peritoneum in man.Am J Anat. 1941;69:439-97.
[26]
Utrastructure and pathology of the peritoneum inperitoneal dialysis. En: Gokal R, Nolph K, editores.Textbook ofperitoneal dialysis. Dordrecht: Kluwer Academic; 1994. p. 17-45.
[27]
Peritoneum as the first-line of defense incarcinomatosis. J Surg Oncol. 2007;95:93-6.
[28]
Surgical trauma and peritoneal recurrence of colorectalcarcinoma. Eur J Surg Oncol. 2005;31:29-37.
[29]
Pharmacokinetic rationale for peritoneal drug administrationin the treatment of ovarian cancer. Cancer Treat Rep.1978;62:1-11.
[30]
Update on chemotherapeutic agents utilized forperioperative intraperitoneal chemotherapy. Oncologist.2005;10:112-22.
[31]
The transport barrier in intraperitoneal therapy.Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F433-42.
[32]
The rationale of perioperativeintraperitoneal chemotherapy in the treatment of peritonealsurface malignancies. Surg Oncol Clin North Am.2003;12:673-88.
[33]
Pharmacokinetic problems inperitoneal drug administration: tissue penetration andsurface exposure. J Natl Cancer Inst. 1997;89:480-7.
[34]
Platinum distribution in intraperitoneal tumors afterintraperitoneal cisplatin treatment. Cancer ChemotherPharmacol. 1990;25:389-94.
[35]
Penetration ofcarboplatin and cisplatin into rat peritoneal tumor nodulesafter intraperitoneal chemotherapy. Cancer ChemotherPharmacol. 1991;28:159-65.
[36]
Pharmacokinetics of adriamycin and tissuepenetration in murine ovarian cancer. Cancer Res.1979;39:3209-14.
[37]
High intra-abdominal pressure enhances thepenetration and antitumor effect of intraperitoneal cisplatinon experimental peritoneal carcinomatosis. Ann Surg.2006;244:106-12.
[38]
Effects ofintra-abdominal pressure on pharmacokinetics and tissuedistribution of doxorubicin after intraperitonealadministration. Anticancer Drugs. 1996;7:596-603.
[39]
Is the peritoneum asignificant transport barrier in peritoneal dialysis? Perit DialInt. 2003;23:542-9.
[40]
Extent of parietal peritonectomy does not changeintraperitoneal chemotherapy pharmacokinetics. CancerChemother Pharmacol. 2003;52:108-12.
[41]
Heated intraoperative intraperitonealmitomycin C and early postoperative intraperitoneal5-fluorouracil: pharmacokinetic studies. Oncology.1998;55:130-8.
[42]
A phenomenological interpretation of thevariation in dialysate volume with dwell time in CAPD.Kidney Int. 1990;38:465-72.
[43]
Rationale for hyperthermia withintraoperative intraperitoneal chemotherapy agents. SurgOncol Clin North Am. 2003;12:689-701.
[44]
Status of clinicalhyperthermia. Acta Oncol. 1999;38:863-73.
[45]
How do cells respond to their thermalenvironment? Int J Hyperthermia. 2005;21:681-7.
[46]
Thermochemotherapy:synergism between hyperthermia (42-43 degrees) andadriamycin (of bleomycin) in mammalian cell inactivation.Proc Natl Acad Sci U S A. 1975;72:937-40.
[47]
Hyperthermia andplatinum complexes: time between treatments and synergyin vitro and in vivo. Int J Hyperthermia. 1995;11:575-86.
[48]
In vitrothermochemotherapy of human colon cancer cells withcis-dichlorodiammineplatinum(II) and mitomycin C. CancerRes. 1980;40:1165-8.
[49]
Thermal enhancement of melphalanand oxaliplatin cytotoxicity in vitro. Int J Hyperthermia.2002;18:307-15.
[50]
Thermal enhancement of new chemotherapeutic agentsat moderate hyperthermia. Ann Surg Oncol. 2003;10:463-8.
[51]
Effects de latemp??rature intra-abdominale sur la diffusion tissulaireet tumorale du cisplatine intrap??riton??al dans un mod??le decarcinose p??riton??ale chez le rat. Chirurgie. 1999;124:375-9.
[52]
Hyperthermic intraperitoneal doxorubicin:pharmacokinetics, metabolism, and tissue distribution ina rat model. Cancer Chemother Pharmacol. 1998;41:147-54.
[53]
Laparoscopicintraperitoneal hyperthermic chemotherapy for palliation ofdebilitating malignant ascites. Eur J Surg Oncol. 2006;32:682-5.
[54]
Laparoscopic hyperthermic intraperitonealchemotherapy (HIPEC) for the treatment of malignant ascitessecondary to unresectable peritoneal carcinomatosis fromadvanced gastric cancer. Eur J Surg Oncol. 2008;34:154-8.
[55]
Impact ofcarrier solutions on pharmacokinetics of intraperitonealchemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol. 2001;47:269-76.
[56]
Pharmacokinetics and tissue distribution of intraperitonealpaclitaxel with different carrier solutions. Cancer ChemotherPharmacol. 2003;52:405-10.
[57]
Carrier solutions forintraperitoneal chemotherapy. Surg Oncol Clin North Am.2003;12:813-24.
[58]
Human pharmacokinetic study of heatedintraperitoneal oxaliplatin in increasingly hypotonicsolutions after complete resection of peritonealcarcinomatosis. Oncology. 2002;63:346-52.
[59]
Rationale supporting the use ofvasoconstrictors for intraperitoneal chemotherapy withplatinum derivatives. Surg Oncol Clin North Am. 2003;12:835-48.
[60]
Regional chemotherapy ofneoplastic diseases. Pharmacol Ther. 1983;21:277-93.
[61]
Pre-clinical study of the epinephrine-cisplatinassociation for the treatment of intraperitonealcarcinomatosis. Eur J Surg Oncol. 2001;27:59-64.
[62]
Feasibility of using intraperitoneal epinephrine andcarcinomatosis. Anticancer Drugs. 2006;17:1211-7.
[63]
Vasopressin modulation of peritoneal, lymphatic, andplasma drug exposure following intraperitonealadministration. Clin Cancer Res. 1996;2:311-7.
[64]
Measurementsof peritoneal surface area in man and rat. Am J Med Sci.1988;295:453-8.
[65]
Pharmacokineticchanges induced by the volume of chemotherapy solution inpatients treated with hyperthermic intraperitonealmitomycin C. Cancer Chemother Pharmacol. 2006;57:703-8.
[66]
Positive results of combined therapy ofsurgery and intraperitoneal hyperthermic perfusion forfar-advanced gastric cancer. Ann Surg. 1990;212:592-6.
[67]
Continuous hyperthermic peritonealperfusion for the treatment of peritoneal disseminationin gastric cancers and subsequent second-look operation.Cancer. 1990;65:65-71.
[68]
Treatment of peritoneal carcinomatosisusing complete excision and intraperitoneal chemohyperthermia. A phase I-II study defining the besttechnical procedures. Chirurgie. 1999;124:380-9.
[69]
Research on the best chemohyperthermiatechnique of treatment of peritoneal carcinomatosis aftercomplete resection. Int J Surg Investig. 2000;1:431-9.
[70]
An instrument to provide containment ofintraoperative intraperitoneal chemotherapy with optimizeddistribution. J Surg Oncol. 2005;92:142-6.
[71]
Evaluation of the risk ofcontamination of surgical personnel by vaporizationof oxaliplatin during the intraoperative hyperthermicintraperitoneal chemotherapy (HIPEC). Eur J Surg Oncol.2007;33:623-6.
[72]
Safetymonitoring of the coliseum technique for heatedintraoperative intraperitoneal chemotherapy with mitomycinC. Ann Surg Oncol. 2002;9:186-91.
[73]
Investigations on safety of hyperthermicintraoperative intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) withMitomycin C. Eur J Surg Oncol. 2006;32:1222-5.
[74]
Relationshipbetween body size, fill volume, and mass transfer areacoefficient in peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol.1994;4:1820-6.
[75]
Pharmacokinetics of heatedintraoperative intraperitoneal oxaliplatin after completeresection of peritoneal carcinomatosis. Surg Oncol ClinNorth Am. 2003;12:755-69.
[76]
Hyperthermic intraperitoneal intraoperativechemotherapy after cytoreductive surgery for the treatmentof abdominal sarcomatosis: clinical outcome and prognosticfactors in 60 consecutive patients. Cancer. 2004;100:1943-50.
[77]
Prognostic value of circulating tumor markersin patients with pseudomyxoma peritonei treated withcytoreductive surgery and hyperthermic intraperitonealchemotherapy. Ann Surg Oncol. 2007;14:2300-8.
[78]
Cytoreductive surgery and intraperitonealchemohyperthermia for peritoneal carcinomatosis arisingfrom gastric cancer. Arch Surg. 2004;139:20-6.
[79]
Regional chemotherapy (with mitomycin C) andintra-operative hyperthermia for digestive cancers withperitoneal carcinomatosis. Hepatogastroenterology.1994;41:124-9.
[80]
Biodistribution of doxorubicin-alkylatedpoly(L-lysine citramide imide) conjugates in an experimentalmodel of peritoneal carcinomatosis after intraperitonealadministration. Eur J Pharm Sci. 2007;31:43-52.
[81]
Intracavitary administration: pharmacokinetic advantagesof macromolecular anticancer agents against peritonealand pleural carcinomatoses. Anticancer Res. 1998;18:2547-50.
[82]
Detection of tumor-specific cytotoxic drugactivity in vitro using the fluorometric microculturecytotoxicity assay and primary cultures of tumor cells frompatients. Int J Cancer. 1994;56:715-20.
[83]
Laboratorydetermination of chemotherapeutic drug resistance in tumorcells from patients with leukemia, using a fluorometricmicroculture cytotoxicity assay (FMCA). Int J Cancer.1992;50:177-85.
[84]
Heterogeneous activity ofcytotoxic drugs in patient samples of peritonealcarcinomatosis. Eur J Surg Oncol. 2007 Jun 15 [Epub aheadof print].
[85]
Neoadjuvant treatment of gastric cancer withperitoneal dissemination. Eur J Surg Oncol. 2006;32:661-5.
[86]
Treatment of peritoneal carcinomatosis fromcolon or appendiceal cancer with induction intraperitonealchemotherapy. Cancer Treat Res. 1996;82:317-25.
[87]
Response to neo-adjuvant intraperitonealand intravenous immunochemotherapy followed by intervalsecondary cytoreduction in stage IIIc ovarian cancer.Eur J Gynaecol Oncol. 2001;22:40-5.
[88]
Morbidityand mortality of cytoreductive surgery and intraperitonealchemotherapy. Surgery. 1993;113:631-6.
[89]
Early postoperative intraperitonealchemotherapy as an adjuvant therapy to surgery forperitoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer:pharmacological studies. Cancer Res. 1990;50:5790-4.
[90]
Intraperitoneal cisplatin plus intravenouscyclophosphamide versus intravenous cisplatin plusintravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer.N Engl J Med. 1996;335:1950-5.
[91]
Phase III trial of standard-doseintravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderatelyhigh-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxeland intraperitoneal cisplatin in small-volume stage IIIovarian carcinoma: an intergroup study of the GynecologicOncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol.2001;19:1001-7.
[92]
Intraperitonealcisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med.2006;354:34-43.
[93]
Critical analysis oftreatment failure after complete cytoreductive surgery andperioperative intraperitoneal chemotherapy for peritonealdissemination from appendiceal mucinous neoplasms. AnnSurg Oncol. 2007;14:2289-99.
[94]
Failure analysis of recurrentdisease following complete cytoreduction and perioperativeintraperitoneal chemotherapy in patients with peritonealcarcinomatosis from colorectal cancer. Ann Surg Oncol.2007;14:2281-8.
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