Objetivo. Realizar una evaluación económica de 3 estrategias de diagnóstico y tratamiento del ulcus péptico (UP) asociado a Helicobacter pylori (HP), y conocer qué combinación de fármacos es la más eficaz y eficiente para la estrategia que resultara más coste-efectiva.
Diseño. Análisis coste-efectividad basado en información retrospectiva (revisión sistemática de la literatura) y modelos de Markov para la simulación de una cohorte hipotética de pacientes con UP.
Pacientes. Aquellos que demandan atención médica en el nivel asistencial primario por un brote agudo de UP. Se evalúan los costes y efectos sobre la salud del manejo de dicho brote en una cohorte hipotética de pacientes adultos (>18 años) con UP sintomático confirmado endoscópicamente y no asociado a consumo de fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE).
Intervenciones. Se comparan 3 estrategias de manejo de los pacientes con UP: diagnóstico de HP pre y postratamiento, diagnóstico pretratamiento y tratamiento empírico. Posteriormente se utiliza la estrategia más eficiente para comparar 6 combinaciones de antibióticos.
Resultados. La estrategia de tratamiento empírico es notablemente menos costosa (ahorro de 15.000-39.000 pts. por paciente tratado) respecto a las estrategias con diagnóstico, obteniendo una efectividad equivalente bajo todos los supuestos analíticos. En la comparación de combinaciones farmacológicas, las triples terapias clásicas basadas en subcitrato de bismuto obtienen una mayor efectividad y menor coste que el resto de terapias.
Conclusiones. El tratamiento empírico con combinaciones de fármacos erradicadores es la estrategia más eficiente en el abordaje diagnóstico/terapéutico de los pacientes con UP asociado a HP. En términos de eficiencia, la elección entre las distintas combinaciones de fármacos erradicadores que superen un 80% de éxitos en erradicación depende fundamentalmente del coste de los fármacos.
Objectives. To undertake an economic evaluation of three strategies for diagnosing and treating Helicobacter pylori (HP)-related peptic ulcers (PU), and to find the most efficacious and efficient combination of medication for the most cost-effective strategy.
Design. Cost-effectiveness analysis based on retrospective information (systematic review of the literature) and Markov models for the simulation of a hypothetical cohort of patients with PU.
Patients. Patients seeking medical care at the primary level for an acute PU attack. The costs and health effects of the management of an attack were evaluated in a hypothetical cohort of adults (>18 years old) with symptomatic peptic ulcer confirmed endoscopically and not associated with consumption of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs).
Interventions. Three strategies for handling PU patients were compared: pre- and post-treatment diagnosis of HP, pre-treatment diagnosis and empirical treatment. Then the most efficient strategy for comparing 6 combinations of antibiotics was used.
Results. The empirical treatment strategy was markedly less costly (saving of between 15000 and 39000 pesetas per patient treated) than the diagnosis strategies, and obtained equivalent effectiveness under all analytical hypotheses. In comparing drug combinations, the classic triple therapies based on bismuth subcitrate were more effective and less costly than other therapies.
Conclusions. Empirical treatment with combinations of eradicatory drugs was the most efficient strategy for tackling the diagnosis/therapy of patients with HP-related PU. In terms of efficiency, the choice between the various combinations of eradicatory drugs with over 80% success depends basically on the cost of the drugs.
Introducción
La patología digestiva es un motivo de consulta frecuente y supone alrededor del 6% de las visitas de los centros de atención primaria1 y un 10% de los medicamentos que se prescriben en los mismos en Cataluña2. El ulcus péptico (UP) es una de las afecciones digestivas más prevalentes entre la población de los países desarrollados y origen de una parte importante de los costes de los servicios sanitarios. Se calcula que más de un 10% de la población española ha presentado o presentará la afección en algún momento de su vida3. En Estados Unidos el UP se asocia a un coste superior a 6.000 millones de dólares anuales4,5.
El papel exacto que en esta afección desempeña la infección por Helicobacter pylori (HP) continúa siendo difícil de establecer. No obstante, la asociación entre UP y HP parece fuera de toda duda, ya que más de un 90% de los pacientes con ulcus duodenal (UD) y el 80% de aquellos con ulcus gástrico (UG) están infectados por HP6,7. El tratamiento clásico del UP solo con fármacos antisecretores y sin incluir fármacos erradicadores parece completamente superado, según la evidencia existente8-10, aunque por otra parte existe notable variabilidad en la práctica clínica de su abordaje terapéutico11.
Todavía existen interrogantes en el manejo de esta afección que abarcan desde la identificación de las combinaciones de fármacos más efectivas y eficientes12-14 a la idoneidad de plantear estrategias de tratamiento empíricas de erradicación del HP o basadas en la confirmación de su presencia mediante pruebas diagnósticas específicas15-17 de alta sensibilidad y especificidad18-21. En este contexto, y dada la alta asociación entre UP y HP, es necesario plantear una evaluación de los efectos sobre la salud y sobre los recursos de las posibles estrategias de manejo y tratamiento de esta afección, combinando la consideración del uso o no de métodos diagnósticos y las distintas combinaciones de fármacos a usar.
El objetivo del presente estudio fue la realización de una evaluación económica de 3 estrategias de diagnóstico y tratamiento del UP asociado a HP, y conocer qué combinación de fármacos es la más eficaz y eficiente para la estrategia que resultara más coste-efectiva.
Métodos
Pacientes
La evaluación económica realizada en este estudio está referida a pacientes que demandan atención médica en el nivel asistencial primario por un brote agudo de UP. Se evalúan los costes y efectos sobre la salud de diferentes estrategias de manejo de dicho brote en una cohorte hipotética de pacientes adultos (>18 años) con UP sintomático confirmado endoscópicamente y no asociado a consumo de fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE).
Estrategias de manejo del UP
Se compararon los efectos sobre la salud y los recursos de tres posibles estrategias de manejo del UP en atención primaria:
1. Alternativa diagnóstico-tratamiento-diagnóstico (DTD): supone realizar una evaluación mediante el test del aliento de la presencia de HP en el paciente con UP y administrar el tratamiento erradicador en caso positivo. Después del tratamiento volver a evaluar la presencia de HP para confirmar o no la erradicación.
2. Alternativa diagnóstico-tratamiento (DT): supone realizar una evaluación mediante el test del aliento de la presencia de HP en el paciente con UP y administrar el tratamiento erradicador en caso positivo. No se vuelve a evaluar la presencia de HP para confirmar la erradicación.
3. Alternativa no diagnóstico-tratamiento o empírica (E): supone administrar tratamiento erradicador sin confirmar la presencia de HP en pacientes con UP y no confirmar la erradicación al final del tratamiento.
Una vez identificado el escenario de gestión con mejor relación coste-efectividad de entre los tres descritos, se realizó un segundo análisis en el que se compararon los costes y los resultados de las combinaciones farmacológicas para las cuales se identificó una eficacia erradicadora superior al 80% de acuerdo con lo recomendado por el European Helicobacter pylori Study Group8.
Diseño del estudio
Se realizó una evaluación económica completa del tipo coste-efectividad mediante una modelización de los diferentes escenarios de gestión de la patología a comparar.
Para realizar dicha modelización se construyeron 3 modelos de Markov22 que representan otras tantas estrategias de manejo del UP planteadas (DTD, DT y E). En las figuras 1 y 2 se representan los modelos DTD y E, respectivamente. Los modelos de Markov son una representación matemática de la evolución de una patología aplicada a una cohorte hipotética de pacientes. Para representar dicha evolución, se definen unos estados de salud (posibles estadios de la patología) donde puede situarse un paciente. Al transcurrir un período de tiempo predefinido (ciclo markoviano), los pacientes en un determinado estado pueden pasar a otro estado o permanecer en el inicial en función de una probabilidad, denominada probabilidad de transición. El modelo de Markov, aunque conceptualmente es más complicado que el análisis de decisiones clínicas basado en árbol de decisiones, se prefirió por el hecho de que la enfermedad ulcerosa es una afección que puede recidivar, y estos modelos permiten realizar simulaciones de procesos recursivos.
Perspectiva del estudio
El análisis se ha realizado desde la perspectiva del financiador sanitario público, y por ello únicamente se han considerado los costes directos sanitarios asociados a las estrategias evaluadas.
Horizonte temporal del estudio
Se eligieron 3 períodos de seguimiento simulado mediante modelización de 1, 5 y 10 años, a efectos de estimar la influencia del tiempo de seguimiento en la relación coste-efectividad de las estrategias evaluadas. Los costes y efectos de cada alternativa que se producen después del primer año se ajustaron mediante una tasa de descuento del 5%.
Efectos sobre la salud
Los principales resultados en salud, entendidos como objetivos fundamentales de la terapéutica de la UP, que se consideraron relevantes en el análisis fueron los siguientes:
Curación del episodio agudo de úlcera. Expresado en días libres de síntomas por paciente como el indicador final de resultado. Se calcularon de la siguiente manera: (n.º pacientes * [días totales de observación días con síntomas]).
Erradicación del HP. No presencia de HP a las 4 semanas de finalizado el tratamiento según el indicador: porcentaje de pacientes entre los que se erradicó el HP del total de pacientes tratados.
Recidivas. Reaparición de los síntomas a partir de las 4 semanas de la curación. Se consideró la tasa anual de recidivas de los pacientes totales al inicio del período y también separadamente para pacientes con HP (HP+) y sin HP (HP-).
Reinfección. Adquisición de una nueva infección por HP en pacientes en los que se había erradicado la bacteria según la tasa anual de reinfección y expresado en forma de porcentaje de individuos que adquieren una nueva infección por HP después de haber sido tratados con éxito con la terapia erradicadora.
La eficacia clínica de los tratamientos erradicadores se obtuvo a partir de la realización de una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados23. En el análisis inicial se utilizó un único valor para las 3 estrategias comparadas de probabilidad de curación y erradicación (95% y 90%). Las probabilidades utilizadas de curación, erradicación, reinfección y recidiva se muestran en la tabla 1. La probabilidad de erradicación para el segundo tratamiento en los casos de los pacientes cuyo primer tratamiento no hubiera erradicado el HP, se consideró siempre de 0,84, valor mínimo del intervalo de confianza de la triple terapia clásica (TTC)23.
Para el segundo análisis, los valores relativos a la eficacia de cada una de las 5 combinaciones de fármacos incluidas fueron obtenidos a través de una revisión sistemática de la literatura entre 1988 y abril de 1998, que incluyó 77 ensayos clínicos23 (tabla 1).
Efectos sobre los recursos
Se consideraron únicamente los costes directos del tratamiento farmacológico, la prueba del aliento y las visitas médicas relacionadas con el UP. En la tabla 2 se especifica el consumo de recursos médicos asociados a cada uno de los estados de salud para los 3 modelos analizados. El coste medio de las combinaciones de fármacos se obtuvo del Catálogo de Prestaciones Farmacéuticas del Colegio Oficial de Farmacéuticos28, y fue para la terapia con omeprazol (O), 9.968 pts.; para la triple terapia clásica (TTC), 3.220 pts.; para O+TTC, 8.240 pts.; para O+amoxicilina (A)+claritromicina (C), 12.544 pts.; para lanzoprazol (L)+A+C, 12.138 pts.; para O+ metronidazol (M)+C, 11.732 pts., y para ranitidina de mantenimiento durante 4 semanas, 3.638 pts. El coste de las visitas médicas (2.829 pts.) y de la prueba del aliento (10.000 pts.) se obtuvieron de las tarifas oficiales del Servei Català de la Salut de 199729.
Razón coste-efectividad
Se calculó la razón coste-efectividad media en términos del coste (en pts.) por día libre de síntomas. La estrategia con un menor coste por día libre de síntomas se considera la más eficiente.
Análisis de sensibilidad
Se realizó un análisis de sensibilidad de los parámetros cuya variación se consideró que podía afectar a los resultados del análisis básico o aquellos parámetros sometidos a mucha incertidumbre, caso de la probabilidad de recidiva, probabilidad de reinfección, probabilidad de erradicación en la segunda línea de tratamiento y la tasa de descuento.
Los valores mínimo y máximo de las probabilidades de erradicación de HP y curación del UP se obtuvieron de los intervalos de confianza de cada tratamiento; los rangos de probabilidad de reinfección y recidiva tomaron de la literatura; los rangos de coste de los tratamientos se obtuvieron a partir de las pautas y duraciones mínimas y máximas de los ensayos clínicos analizados; los rangos de costes de visitas y pruebas diagnósticas se establecieron a partir de las variaciones del valor básico de las tarifas, y el valor mínimo y máximo de la tasa de descuento se fijo en 0 y 6%.
Análisis de las estrategias combinadas de tratamiento farmacológico
El análisis coste-efectividad de las combinaciones farmacológicas se llevó a cabo sólo sobre la estrategia diagnóstico-terapéutica más eficiente de entre las tres inicialmente comparadas (DTD, DT y E) y para aquellas combinaciones que superaron el mínimo de erradicación del 80% de acuerdo con las recomendaciones del European Helicobacter pylori Study Group8. En concreto, las combinaciones de fármacos incluidas fueron:
TTC (subcitrato de bismuto, M y T).
O+TTC.
O+A+C.
L+A+C.
O+M+C.
Se incluyó también en la comparación de combinaciones farmacológicas la opción exclusivamente antisecretora con O como terapia de referencia.
Resultados
Comparación de estrategias
En la tabla 3 se muestran los resultados básicos de la comparación de los modelos de las diferentes estrategias del manejo del UP con horizontes temporales de 1, 5 y 10 años de seguimiento. La efectividad de la estrategia empírica es prácticamente igual a la de las estrategias diagnósticas y supone un ahorro muy importante de costes que oscila de 15.000 a 39.000 pts. por paciente tratado. Esta ventaja del tratamiento empírico se mantiene incluso cuando se utilizan valores de sensibilidad y especificidad máximos (100% en ambos casos) y valores mínimos de prevalencia y coste de la prueba diagnóstica (80% y 5.000 pts., respectivamente), es decir, el escenario más favorable posible para las estrategias diagnósticas. Aunque la efectividad es prácticamente igual en todas las estrategias, la empírica supone un ahorro de costes de 10.000-21.000 pts. por paciente tratado. Cuando el escenario estudiado es aquel que favorece más a la estrategia empírica, las diferencias en costes aumentan hasta valores de más de 100.000 pts. adicionales por cada paciente tratado respecto a la estrategia diagnóstica (datos no mostrados).
El análisis de sensibilidad según los meses de tratamiento muestra que las diferencias en el coste por día libre de síntomas entre las estrategias evaluadas, aunque disminuyen a partir de los 5-6 años de seguimiento, continúan siendo favorables a la estrategia empírica en todos los casos.
Comparación de opciones de tratamiento
Una vez comprobada la ventaja de la estrategia empírica respecto de las estrategias diagnósticas, se realizó un análisis coste-efectividad comparando las 6 opciones terapéuticas (5 asociaciones de fármacos erradicadores más una opción de referencia compuesta sólo de tratamiento antisecretor) consideradas en el modelo de manejo empírico de los pacientes.
En la tabla 4 se muestra que cualquiera de las opciones erradicadoras es claramente más efectiva y menos cara que la opción antisecretora. De estos resultados también se desprende que las combinaciones de 3 fármacos erradicadores (TTC), ya sean asociados o no con un antisecretor como el O (cuádruple terapia), obtienen una relación de coste-efectividad inferior a las combinaciones de un antisecretor con 2 antibióticos, debido principalmente a su menor coste de tratamiento. Cabe destacar que, dadas las pequeñas diferencias en efectividad entre las distintas combinaciones erradicadoras (tasas de erradicación del 80-90%, valores de intención de tratar), la eficiencia relativa entre ellas depende fundamentalmente del coste de los fármacos.
En referencia a la comparación de las opciones erradicadoras respecto a la opción antisecretora, las diferencias son muy favorables a la erradicación. Sea cual fuera la opción analizada, las diferencias se acentúan a medida que se alarga el período de seguimiento/simulación, mientras que las diferencias entre las opciones erradicadoras disminuyen con el tiempo. El análisis de sensibilidad de la variable meses de seguimiento en el escenario básico de la comparación de opciones de tratamientos mostró que, cuando se alarga el período de seguimiento, las diferencias en coste por día libre de síntomas entre las opciones erradicadoras son menores.
El análisis de sensibilidad de otras variables del modelo, como la probabilidad de recidivas, reinfección y tasa de descuento, confirma estos resultados con variaciones irrelevantes en casi todos los casos, destacando que a tasas de recidiva más altas, las opciones erradicadoras obtienen aún mejores resultados que el antisecretor solo respecto al análisis base, mientras que, al revés, cuando la reinfección es más alta, la opción no erradicadora se aproxima (aunque no significativamente) a las erradicadoras (datos no mostrados).
Discusión
Diversos estudios constatan las ventajas, en efectividad y en ahorro de costes, de la erradicación respecto del tratamiento sintomático o de mantenimiento con antisecretores en pacientes con UP asociados a HP4,5,16,30-36. El presente estudio, que confirma una vez más este hecho, muestra además que el tratamiento erradicador administrado sin la determinación previa de la presencia de HP obtiene unos beneficios en salud equivalentes a las estrategias alternativas de tratamiento basadas en los resultados de la determinación de HP, y un ahorro en los costes sanitarios directos de hasta un 80%. Esto puede tener importantes implicaciones en atención primaria de salud, donde no siempre se cuenta con los medios diagnósticos adecuados para detectar la presencia de HP. Además, el presente estudio muestra, a partir de la información de los ensayos clínicos controlados, una superior eficacia y eficiencia (menor razón coste-efectividad) del tratamiento del UP con la TTC de subcitrato de bismuto, M y T asociado o no a O.
La razón de efectividad entre las estrategias diagnósticas y la empírica es prácticamente constante e igual a uno en cualquier horizonte temporal estudiado; sin embargo, con los costes no sucede lo mismo, ya que es hasta 5 veces más caro para el sistema sanitario el uso de la estrategia con diagnóstico que la estrategia empírica, lo que hace que la razón coste-efectividad (coste por día libre de síntomas) conserve esta misma relación. Traducido al lenguaje económico sanitario, significaría que con la quinta parte de los recursos a invertir utilizando los métodos diagnósticos para el manejo del UP asociado al HP, se conseguiría la misma efectividad si se emplease el método empírico.
Estas conclusiones son robustas y permanecen inalterables a los diferentes supuestos cuantitativos evaluados en un análisis de escenarios y al análisis de sensibilidad de diversas variables. Cabe destacar en este sentido que la eventual utilización de pruebas diagnósticas baratas que tuvieran el máximo nivel de sensibilidad y/o especificidad no alteraría de manera relevante el coste diario del tratamiento para los pacientes. De manera similar, las variaciones que se obtendrían en caso de conseguir una segunda opción de tratamiento erradicador (tratamiento de segunda línea) que llegara a un 99% de éxitos no variaría de manera trascendente el coste diario de tratamiento para los pacientes, se haya utilizado el modelo empírico o uno de los 2 modelos diagnósticos. Este dato parece indicar que la incidencia de resistencias secundarias antibióticas en los resultados del análisis podría ser poco importante.
En referencia al análisis de la eficacia de distintas combinaciones de fármacos basado en la evidencia existente, cabe destacar que cualquier tratamiento que obtenga tasas de erradicación superiores al 80% obtiene unos resultados de efectividad (días libres de síntomas) muy similares, lo que hace que sean las variaciones en los costes de cada una de estas terapias las que explican las diferencias relativas en la eficiencia. La opción de tratamiento antisecretor se muestra, como ya ha sucedido en otros estudios similares, con valores de efectividad más bajos y costes más altos que cualquier combinación de tratamientos erradicadores.
En el presente estudio los tratamientos basados en la TTC (con o sin antisecretor asociado) obtienen los mejores resultados de coste-efectividad, seguidas de cerca por las combinaciones de 2 antibióticos y un inhibidor de la bomba de protones (sobre todo en el caso de O asociado a C y M/A). De todos modos, cabe considerar que los datos de eficacia se han obtenido de ensayos clínicos controlados (análisis por intención de tratar) y que la TTC, dada la complejidad de la pauta y la probable mayor incidencia de efectos secundarios, pudiera tener en condiciones reales menores tasas de erradicación debido a superiores tasas de incumplimiento terapéutico9, aunque parece no existir suficiente evidencia de este hecho37. En este sentido, se puede mencionar que estudios recientes en nuestro entorno en condiciones de práctica clínica real han mostrado tasas de cumplimiento terapéutico con TTC+O por encima del 97%38, y en una comparación directa en un estudio de intervención realizado en el ámbito de la atención primaria en Zaragoza con 91 pacientes se observó que la TTC+O y la O+A+C obtenían resultados de efectividad, efectos adversos y cumplimiento terapéutico equivalentes39.
Por otra parte, se puede observar que en la medida que aumenta el período de estudio disminuyen las diferencias absolutas entre las diferentes terapias, a excepción del O solo, que se mantiene notablemente diferenciado del resto, lo que coincide con lo que han expuesto otros autores31,36,40,41. Estos resultados permanecen inalterables en el análisis de sensibilidad.
La información sobre la efectividad en condiciones de práctica clínica de las opciones de tratamiento erradicador es muy escasa. Un aspecto a tener en cuenta en estos tipos de modelos es la presentación de resistencias a ciertos antibióticos, los cuales con frecuencia se incrementan con el tiempo. Este es el caso señalado por Van der Wouden42, en el que se observó que las tasas de resistencia al M, del HP, entre los años 1993-1996 pasaron de un 7% a un 32% en los Países Bajos. Por otro lado, no está muy clara la relación entre el incremento de resistencias al antibiótico y la disminución de la eficacia de tratamientos basados en asociaciones de hasta 4 fármacos diferentes37-39. En cualquier caso, la importancia de las resistencias ha de ser tenida en cuenta y evaluada en estudios epidemiológicos locales que establezcan valores de resistencia poblacionales para diferentes áreas geográficas. Esto debe aportar información adicional a los médicos de atención primaria que tratan a pacientes con ulcera gastroduodenal, y que tienen diversas combinaciones de fármacos disponibles, de los cuales la evidencia científica actual parece apuntar que presentan una efectividad equivalente en condiciones experimentales, tal y como se han demostrado en el estudio. En este sentido, cabe mencionar que a pesar de que la estrategia que incluye la comprobación de la erradicación del HP postratamiento es la menos coste-efectiva, no se puede rechazar en todos los casos, dado que podría ser la única forma de estudiar el incremento de resistencias antibióticas (y su influencia sobre la efectividad de diversas asociaciones de fármacos) en diferentes regiones geográficas.
En conclusión, la estrategia de manejo del UP empírica resulta tan eficaz como la diagnóstica con costes radicalmente más bajos para el sistema sanitario; la TTC (con o sin O) es la más eficaz y eficiente para tratar el HP, aunque las opciones O+M+C, O+A+C y L+A+C también obtienen tasas de erradicación elevadas, y la aplicación del tratamiento individualizado en atención primaria debe tener en cuenta además las preferencias del paciente, las resistencias antibióticas en diferentes zonas geográficas, los efectos adversos y el cumplimiento del tratamiento en condiciones de práctica clínica.
Los interesados en conseguir información sobre los modelos Markov pueden dirigirse al primer autor del artículo.
