23259 - EXPLORANDO EL PAPEL DE LAS REPETICIONES CAG EN LOS GENES HTT, ATXN1 Y ATXN2 EN LA ARQUITECTURA GENÉTICA DE LOS TRASTORNOS MENTALES: ESQUIZOFRENIA Y TRASTORNO BIPOLAR
1Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias. Hospital Universitario Central de Asturias; 2Laboratorio de Genética Molecular. Asociación Parkinson Asturias; 3Servicio de Neurología. Hospital Universitario Central de Asturias. Instituto de Investigación del Principado de Asturias; 4Servicio de Genética. Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias; 5Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitari i Politècnic La Fe; 6Servicio de Psiquiatría. Hospital Universitari Mútua de Terrassa; 7CIBERSAM. Parc Sanitari Sant Joan de Déu; 8Servicio de Psiquiatría. Universidad de Oviedo; 9Servicio de Genética. Hospital Universitario Central de Asturias. Instituto de Investigación del Principado de Asturias.
Objetivos: Explorar el papel de las repeticiones CAG en los genes HTT, ATXN1 y ATXN2 como modificadores del riesgo, la progresión clínica y el deterioro cognitivo en pacientes con esquizofrenia (SCH) y trastorno bipolar (TBP).
Material y métodos: Se analizaron 1.634 individuos: 234 con SCH, 330 con TBP y 1.070 controles. Se genotiparon los alelos CAG en los genes HTT, ATXN1 y ATXN2 mediante PCR fluorescente y electroforesis capilar. Se definieron alelos intermedios (IA) y se realizaron comparaciones entre grupos clínicos, análisis de regresión logística, modelos lineales y de supervivencia, y enriquecimiento funcional con Enrichr-KG.
Resultados: Los alelos intermedios en HTT y ATXN1 fueron más frecuentes en pacientes con TBP que en controles (p = 0,038 y p = 0,033). En pacientes con TBP, la presencia de alelos intermedios en ATXN2 se asoció con una menor duración de enfermedad (p = 0,005) y con tendencia a mayor edad de inicio. El deterioro cognitivo en TBP se asoció con mayor número de repeticiones CAG en HTT y ATXN2. Los portadores de IA en ATXN1 presentaron mayor frecuencia de deterioro cognitivo (p = 0,026). El análisis multivariante confirmó la relevancia de los alelos intermedios en ATXN1 y ATXN2 como predictores de diagnóstico y progresión clínica. El análisis funcional reveló una convergencia entre estos genes y rutas sinápticas y de regulación del ARN implicadas en trastornos neuropsiquiátricos.
Conclusión: Los alelos intermedios en HTT, ATXN1 y ATXN2 podrían actuar como modificadores genéticos en SCH y TBP, influyendo en el riesgo, la edad de inicio, el deterioro cognitivo y la progresión clínica.
