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Vol. 13. Núm. 1.
Páginas 49-50 (enero - marzo 2020)
Vol. 13. Núm. 1.
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Clozapina y hepatitis aguda
Clozapina and acute hepatitis
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José María Prieto de Paulaa,
Autor para correspondencia
jmpripaula@yahoo.es

Autor para correspondencia.
, Miguel Martín-Luquero Ibáñeza, Javier Martín Guerraa, Sandra Cepedello Pérezb, Silvia Franco Hidalgoc, Mario Prieto Dehesad, Miguel Martín Asenjoa
a Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, España
b Servicio de Psiquiatría, Hospital Clínico Universitario de Valladolid, Valladolid, España
c Servicio de Medicina Interna, Complejo Asistencial Universitario de Palencia, Palencia, España
d Medicina Familiar y Comunitaria, Centro de Salud Covaresa, Valladolid Oeste, Valladolid, España
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Sr. Director:

La clozapina es un antipsicótico atípico introducido en clínica a principios de los 70 e indicado en pacientes con esquizofrenia resistente a otros antipsicóticos y en los trastornos psicóticos que aparecen en la enfermedad de Parkinson en los que ha fracasado la terapia convencional.

Dada la gravedad de los efectos adversos hematológicos (neutropenia/agranulocitosis), con incidencias del 3 y 0,7%, respectivamente, y cardiovasculares (pericardiomiocarditis, enfermedad tromboembólica, arritmias o muerte súbita), recogidos en su ficha técnica1, no se ha generalizado su uso como terapia de primera línea, a pesar de su eficacia demostrada en la esquizofrenia resistente. Esto mismo ha condicionado, probablemente, que se haya prestado menor atención a otros efectos adversos. Tal es el caso de la hepatitis aguda, de predominio citolítico que, aunque muy raramente, puede conducir a necrosis hepática fulminante mortal.

Hemos revisado la bibliografía médica (MEDLINE, PubMed; palabras clave: clozapine and hepatotoxicity y/o liver enzyme elevations) y hemos constatado diversas notificaciones de toxicidad hepática. En concreto, hemos visto 2 casos en castellano, uno de los cuales recibía al menos 4 fármacos hepatotóxicos2 y el otro asentaba sobre un paciente con infección por el virus de la hepatitis C3. Por ello, nos parece de interés exponer el caso de un paciente que hemos atendido recientemente.

Varón de 49 años, con antecedentes personales de esquizofrenia para la que se había iniciado 45 días antes tratamiento con clozapina a dosis de 100mg/día, en el momento de la consulta. Consultó por ligero deterioro del estado general y molestias abdominales inespecíficas. Llevaba además tratamiento, desde 2 años atrás, con 850mg/día de metformina y 5mg/día de diazepam. La exploración física mostró como único dato anormal un índice de masa corporal de 33kg/m2. Analíticamente llamaba la atención un sistemático de sangre normal, la actividad de protrombina del 92%, aspartato aminotransferasa (AST) 314UI/l (valor normal [vn]: 2-38), alanina aminotransferasa (ALT) 808UI/l (vn: 2-41), gamma glutamil transpeptidasa (GGT) 104UI/l (vn: 7-50), lactato deshidrogenasa (LDH) 293UI/l (vn: hasta 250) y ferritina superior a 1.000ng/ml, con índice de saturación del 25%. El proteinograma, la inmunoglobulina G, la alfa-1 antitripsina, la ceruloplasmina y el cobre sérico fueron normales, y la serología frente a los virus A, B, C y E de la hepatitis, VIH, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus herpes simple I y II, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, parvovirus, Treponema y Coxiella burnetti fue negativa. Los anticuerpos antinucleares, anti-músculo liso, antimitocondriales, anti-LKM, anti-LC y anti-SLA también fueron negativos. La ecografía abdominal mostró únicamente una hiperecogenicidad hepática. Ante la sospecha de hepatitis tóxica de predominio citolítico (ALT/límite superior de normalidad [LSN]/FA/LSN>5), se suspendió la clozapina, tras lo cual fue mejorando la analítica hepática, que llegó a normalizarse a los 45 días. Desde el punto de vista psicopatológico, el paciente se mantuvo estable tras la introducción de amisulprida. La escala de causalidad de Naranjo estableció una atribución causal probable (6 puntos). El caso se notificó al Centro Regional de Farmacovigilancia de Castilla y León.

La clozapina parece provocar frecuentemente elevación asintomática de las transaminasas. Así, Hummer et al.4 la pudieron constatar hasta en el 37% de sus pacientes, en más del 60% de los cuales se habían normalizado en los 3 meses posteriores. Esto traduciría un fenómeno frecuente y, en la mayor parte de casos, transitorio. En otro trabajo se detectó elevación superior a tres veces la ALT hasta en el 15% de los ciclos de tratamiento5. Sin embargo, y aunque mucho más raramente, se ha descrito fallo hepático y muerte6,7.

A diferencia del supuesto de la agranulocitosis, no existen recomendaciones claras respecto del seguimiento de las pruebas hepáticas. La mayor parte de autores aconsejan la suspensión del fármaco ante elevaciones de transaminasas superiores a 3 veces lo normal, pero no son uniformes con la frecuencia de la determinación de las mismas. Mientras tanto, parece prudente llevar a cabo un control inicial de las pruebas hepáticas y, posteriormente, semestral o en función de los datos clínicos8.

Insistimos, una vez más, en la necesidad de ampliar el conocimiento de esta entidad; para lo cual es muy necesaria su notificación a los Centros de Farmacovigilancia correspondientes, algo que supone, por otra parte, una obligación que nos concierne a todos los profesionales.

Bibliografía
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Ficha técnica Clozapina. Revisada: febrero 2018 [consultado 13 Sep 2018] Disponible en: https://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/59547/FichaTecnica_59547.html.pdf
[2]
B. Carretero Quevedo, M. Millán Salgado.
Hepatitis tóxica por neurolépticos.
Actas Esp Psiquiatr, 39 (2010), pp. 79-80
[3]
R. Gómez Espín, J. Plaza Aniorte, H. Hallal, I. Sánchez Quiles.
Lesión hepatocelular aguda tras exposición sucesiva a clozapina y olanzapina en un paciente con hepatitis crónica C.
Gastroenterol Hepatol, 33 (2010), pp. 150-152
[4]
M. Hummer, M. Kurz, I. Kurzthaler, H. Oberbauer, C. Miller, W.W. Fleischhacker.
Hepatotoxicity of clozapine.
J Clin Psychopharmacol, 17 (1997), pp. 314-317
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I. Gaertner, K. Altendorf, A. Batra, H.J. Gaertner.
Relevance of liver enzyme elevations with four different neuroleptics: A retrospective review of 7.263 treatment courses.
J Clin Psychopharmacol, 21 (2001), pp. 215-222
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A. Chang, D.S. Krygier, N. Chatur, E.M. Yoshida.
Clozapine induced fatal fulminant hepatic failure: A case report.
Can J Gastroenterol, 23 (2009), pp. 376-378
[7]
B. Macfarlane, S. Davies, K. Mannan, R. Sarsam, D. Pariente, J. Dooley.
Fatal acute fulminant liver failure due to clozapine: A case report and review of clozapine-induced hepatotoxicity.
Gastroenterology, 112 (1997), pp. 1707-1709
[8]
S. Keane, A. Lane, T. Larkin, M. Clarke.
Management of clozapine related hepatotoxicity.
J Clin Psychopharmacol, 29 (2009), pp. 606-607
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