Una de las manifestaciones del síndrome de ovario poliquístico (SOP) es la infertilidad, y hoy es la primera causa de infertilidad por anovulación, representando aproximadamente el 80% de los casos. Las alteraciones del SOP en su mayoría son tratables y el diagnóstico temprano de las pacientes mejora su pronóstico reproductivo. Pese a su alta incidencia e importancia, los mecanismos fisiopatológicos del SOP aún son relativamente desconocidos. Recientemente se han publicado recomendaciones internacionales basadas en evidencia para su tratamiento.
Infertility is one of the main manifestations of the polycystic ovary syndrome (PCOS), and to day PCOS is the main cause of anovulatory infertility accounting for 80% of the cases. The majority of PCOS causes of infertility are treatable, and early diagnosis improves the patient's fertility outcome. In spite of its incidence and importance, the physiopathological mechanisms of PCOS are still relatively unknown. Recently an international evidence base recommendation for treatment have been published.
El SOP es un conjunto de manifestaciones clínicas que pueden tener un origen fisiopatológico diverso. Esto hace difícil su estudio, diagnóstico, tratamiento y evaluación de sus repercusiones. Por lo mismo, aún no existe un consenso universalmente aceptado para su diagnóstico, pero los criterios más utilizados son los propuestos en el Consenso de Rotterdam1, que señalan que es un diagnóstico de descarte y que se deben cumplir 2 de 3 criterios para su diagnóstico: hiperandrogenismo clínico o de laboratorio; oligo-anovulación; y aspecto poliquístico de los ovarios en el ultrasonido. Aplicando esta definición, dependiendo de la combinación de criterios que presente la paciente, se reconocen 4 fenotipos de SOP. Otras sociedades presentan diferencias, entre ellas, la Sociedad de Exceso de Andrógenos sostiene que el hiperandrogenismo es indispensable para hacer el diagnóstico y el NIH no incluye el aspecto ecográfico de los ovarios en su definición.
Uno de los problemas frecuentes de las pacientes con SOP es la infertilidad. La oligo-anovulación puede estar presente hasta en un 70% de las pacientes afectadas2 y hoy el SOP es la causa del 80% de la infertilidad por anovulación. A la fecha no está claro por qué algunas mujeres con SOP ovulan y otras no3. Si bien la oligo-anovulación es la causa más estudiada, existen otras que contribuyen, o por sí solas podrían ser causantes. El objetivo de esta revisión es reunir esta data.
Algunos estudios poblacionales refieren que las mujeres con SOP tienen la misma probabilidad de concebir que las mujeres sanas, sin embargo, lo logran a edades más avanzadas, tienen un menor número de hijos y tienen más probabilidades de necesitar un tratamiento de fertilidad4,5. Estudios de cohorte sugieren que pueden normalizar su función ovulatoria después de los 35 años, probablemente debido los cambios endocrinos propios de esa edad, en que la producción de andrógenos disminuye2. Esto no significa que se las deba hacer esperar hasta que aquello ocurra. Si bien no se ha determinado el tiempo que demoran en embarazarse desde que inician exposición, se sabe que mientras antes se realiza el diagnóstico de SOP, mejor es el resultado reproductivo, lo que sugiere que la subfertilidad del SOP es tratable.
Además de la anovulación, se han descrito otras causas de infertilidad. Hay pacientes con SOP que no logran embarazarse mediante inducción de ovulación (IO) y requieren de técnicas de reproducción asistida (TRA) hasta 10 veces más que las mujeres sin SOP6. Pacientes SOP que se someten a fertilización in vitro (FIV) tienen: un mayor número de ovocitos, pero menos son de buena calidad; menores tasas de fertilización; un aumento en la fragmentación embrionaria; y menores tasas de blastulación y de implantación7. Por otra parte, una vez embarazadas, las pacientes con SOP tienen más riesgo de aborto8. Así, la calidad ovocitaria, la receptividad endometrial y otros mecanismos, también se han postulado como factores que influyen en la infertilidad del SOP. Finalmente, en el embarazo, ya sea espontáneo o secundario a un tratamiento, las pacientes con SOP presentan más complicaciones como diabetes gestacional, parto prematuro, restricción del crecimiento intrauterino y preeclampsia5,9,10.
Mecanismos relacionados a la infertilidad en el SOPBases genéticas: Madres, padres, hermano/as e hijo/as de pacientes con SOP tienen mayor riesgo de tener SOP o alteraciones fenotípicas y metabólicas relacionadas11,12. Estudios de genes candidatos y de asociación de genoma completo, han descrito más de 19 loci genéticos, la mayoría relacionados a funciones neuroendocrinas, metabólicas y reproductivas13,14. Algunos polimorfismos comunes incluyen: DENND1A, THADA, FSHR, INS-VNTR y LHR.
Epigenética: El patrón de herencia del SOP no es mendeliano y existe evidencia sobre la importancia de la epigenética en su patogénesis. En modelos animales, la exposición a andrógenos en el útero produce alteraciones estructurales y funcionales, similares a las manifestaciones del SOP en humanos3,15.
Disfunción neuroendocrina: Se caracteriza por un aumento en la frecuencia y amplitud de los pulsos de hormona luteinizante (LH), aumentando sus niveles plasmáticos y el índice LH/FSH. La causa de esta disfunción no está clara, se ha postulado una alteración primaria en el generador de pulsos de hormona liberadora de Gonadotropina (GnRh), pero también se ha descrito defectos en el circuito de las kisspeptinas y, más recientemente, ha tomado fuerza la teoría de una alteración de la retroalimentación negativa de estrógenos y progesterona causada por el hiperandrogenismo16.
Hiperandrogenismo: El aumento en la secreción de LH estimula la producción de andrógenos ováricos, pero, además, células de la Teca (CT) de pacientes con SOP, producen más andrógenos que los controles en respuesta a dicho estímulo y mantienen una hipersecreción persistente in vitro, lo que sugiere un defecto intrínseco de ellas17.
La insulina (hiperinsulinismo), es el estímulo extra ovárico más importante del hiperandrogenismo del SOP. Normalmente estimula la producción de andrógenos en CT, pero en mujeres SOP el estímulo es mayor y sinérgico con el de LH. Por otra parte, la insulina aumenta la biodisponibilidad de IGF-1 y 2, los cuales también estimulan la síntesis de andrógenos ováricos17.
Las CT de mujeres con SOP, ovulatorio y anovulatorio, tienen un defecto genético de la enzima P450c17 (codificado por el gen CYP17) que causa un aumento de su actividad. La P450c17 juega un rol esencial en la síntesis de andrógenos y también participa en el metabolismo de la glucosa, por lo que se ha postulado que este sólo defecto podría explicar el hiperandrogenismo y la IR del SOP8.
Por último, un 15 a 45% de las mujeres con SOP tienen niveles discretamente elevados de andrógenos adrenales (deshidroepiandrosterona sulfato, DHEA-S). Al parecer, esto tendría un componente genético y podría deberse a una respuesta adrenal aumentada al estímulo de adrenocorticotropina (ACTH) o a una mayor secreción de ACTH debido a una alteración en su regulación18.
El exceso de andrógenos estimula el desarrollo de folículos primordiales del ovario19, y en diversas condiciones fisiopatológicas de la mujer, como la hiperplasia suprarrenal congénita (HSRC), tumores productores de andrógenos y la administración exógena, se observa un incremento similar al del SOP. Por otra parte, el aumento de andrógenos en el fluido folicular altera el desarrollo de la competencia del ovocito, bloqueando el reinicio de la meiosis, promoviendo alteraciones mitocondriales, aumentando el estrés oxidativo y alterando el metabolismo de lípidos dentro del ovocito6.
Alteraciones metabólicas: Las pacientes con SOP, independiente de su IMC, tienen hasta un 80% insulino resistencia periférica (IR) e hiperinsulinemia. La hiperinsulinemia induce hiperandrogenismo ovárico y adrenal por varios mecanismos: aumenta la secreción de gonadotropinas, amplifica la acción de las gonadotropinas en el ovario, e inhibe la producción de la proteína ligante de andrógenos (Sex Hormone Binding Globulin, SHBG, por sus siglas en inglés) en el hígado, con lo que aumenta la fracción libre y actividad biológica de los andrógenos. Se cree que la causa serían alteraciones de la señalización posreceptor y una disfunción de la célula β-pancreática20.
En células de la granulosa (CG) de mujeres sanas, con SOP ovulatorio y SOP anovulatorio, la presencia de insulina estimula la producción de estradiol (E2) y progesterona (P4). En conjunto con hormona foliculoestimulante (FSH) dicha producción aumenta, pero especialmente en las pacientes con SOP anovulatorio, sugiriendo un rol de la insulina en la esteroidogénesis aumentada de ese fenotipo SOP. En presencia de insulina, la FSH induce la expresión de receptores de LH, interviene en la expresión de genes relacionados con la división celular y regula la expresión de transportadores de glucosa, alterando así el metabolismo energético folicular. Por estos mecanismos, la insulina causa luteinización prematura, arresto folicular e hiperandrogenismo. La baja de peso y la normalización de los niveles de insulina pueden reanudar la ovulación en pacientes con SOP21–23.
Alteraciones tempranas del desarrollo folicular: Mediante histología, se ha demostrado que el número total de folículos primordiales es igual en mujeres sanas y con SOP, pero en el SOP hay un aumento de folículos primarios y secundarios detenidos en su desarrollo. Estos folículos en arresto son viables, continúan respondiendo al estímulo con gonadotropinas y mantienen su esteroidogénesis24,25. La causa de estas alteraciones tempranas es multifactorial26,27.
Varios factores de crecimiento de la familia del “Transforming Growth Factor-beta” (TGF-β), como la hormona anti-mülleriana (AMH), son necesarios para el crecimiento y desarrollo folicular. La AMH es secretada por CG de folículos pre antrales y antrales pequeños, y ejerce un rol inhibitorio del reclutamiento de los folículos primordiales. En pacientes SOP, la producción de AMH se encuentra disminuida en estas etapas tempranas, favoreciendo el aumento en el pool de folículos en crecimiento, sin embargo, en etapas más avanzadas, su producción aumenta y es mayor que en controles26–28.
Otros miembros de la familia del TGF-β como GDF9 y BMP15 también han sido relacionados a la fisiopatología del SOP. Modelos animales SOP, con una reducción de la expresión de estos factores desde la etapa de folículo primario, posteriormente tuvieron oligo-anovulación29. Estudios en tejido ovárico de mujeres SOP versus controles, también demostraron una expresión menor de GDF9 y BMP1530. Por último, se ha descrito la presencia de algunas mutaciones del gen de GDF9 en mujeres con SOP y no en controles31.
Detención prematura del desarrollo o arresto folicular: El incremento característico en la actividad de la secreción pulsátil de GnRH del SOP, y el consiguiente aumento relativo de LH/FSH, podría contribuir a la génesis del arresto folicular. La disminución relativa del estímulo de FSH podría ser insuficiente para la selección folicular.
Algunos estudios in vitro, han demostrado una respuesta inapropiada de las CG de pacientes con SOP anovulatorio, las que responden al estímulo con FSH produciendo una mayor cantidad de estrógenos, pero por un menor período de tiempo. Se ha propuesto que la insulina, estrógenos y andrógenos, podrían tener un rol en esta respuesta exagerada, y que los niveles plasmáticos de estrógenos permanentemente elevados, mediante retroalimentación negativa a la secreción de FSH, perpetúan el ciclo. Incluso cuando se produce el arresto y la degeneración del folículo, las CG persisten activas17.
Una luteinización prematura también pudiese ser causante del arresto folicular. Las CG responden al estímulo con LH incluso en los folículos antrales pequeños32. Como ya se mencionó, la expresión del receptor de LH está aumentada en la granulosa de pacientes con SOP, lo que puede ser secundario a la hiperinsulinemia o hiperandrogenemia. In vitro, la secreción de P4 en respuesta al estímulo con LH, está individualmente aumentada26.
En pacientes con SOP se han encontrado concentraciones plasmáticas de AMH hasta 18 veces mayores que en controles. Además, estos niveles son más altos en las pacientes con SOP anovulatorio que ovulatorio28. Fisiológicamente, la AMH bloquea la secreción de FSH hipotalámica y la acción de aromatasa ovárica, impidiendo la ovulación multifolicular en mujeres sanas, pero, por otra parte, para que un folículo alcance la dominancia los niveles de AMH deben disminuir33. Se ha demostrado, que la exacerbación del efecto de AMH produce oligo o anovulación, reduciendo la sensibilidad del folículo al estímulo con FSH y bloqueando la acción de aromatasa FSH dependiente, lo que, a su vez, aumenta el hiperandrogenismo6,34. La hipersecreción de AMH también aumenta la pulsatilidad de GnRH aumentando la secreción de LH, contribuyendo a la producción de andrógenos ováricos. Por último, estudios muestran una respuesta diferenciada a AMH en los folículos de pacientes con SOP hiperandrogénico, versus mujeres con ovarios de morfología poliquística, versus controles, donde el hiperandrogenismo perpetuaría la secreción de AMH favoreciendo la detención del desarrollo folicular35.
Inflamación crónica: Diversos parámetros inflamatorios se encuentran discretamente elevados en las pacientes con SOP: el recuento de leucocitos, proteína C reactiva (PCR), IL-6, IL-18 y TNF-α. No se sabe si son causa o consecuencia del SOP, la IR o la obesidad, como tampoco está claro su significado36. También se han descrito mutaciones y una disfunción mitocondrial en pacientes con SOP. Las pacientes con SOP tienen en sus folículos una función, estructura y expresión genética mitocondrial distinta a los controles, lo que puede afectar el desarrollo folicular y la fertilización del ovocito37.
Competencia/calidad ovocitaria: Estudios del fluido folicular (microambiente en que se desarrollará el ovocito) muestran que hay una expresión diferenciada de sus componentes en pacientes con SOP, los que incluyen factores de crecimiento, metabolitos y fragmentos de RNA no codificante proveniente de vesículas extracelulares, entre otros38,39. Todos estos factores pueden afectar el desarrollo ovocitario, pero también pueden ser reflejo de las alteraciones del proceso de la foliculogénesis y probables mecanismos compensatorios. Aún no se conoce su relación exacta con la competencia/calidad ovocitaria6.
Aborto recurrente: Se ha descrito una incidencia de SOP entre 30 y 80% entre las mujeres con aborto recurrente8. Se ha demostrado que la causa de estos abortos no está dada por un mayor número de aneuploidías40 y, aunque la etiología no está clara, parece ser multifactorial, incluyendo: hipersecreción de LH, hiperandrogenemia, IR, obesidad, alteración de la foliculogénesis y efectos secundarios de las TRA8. En mujeres con ciclos regulares, niveles de LH elevados en la fase folicular se asociaron a un mayor número de abortos. El efecto de LH sobre aborto recurrente no está claro, pero podría deberse a una maduración precoz del ovocito, una alteración de la esteroidogénesis, o alteraciones endometriales que afecten la receptividad. Estudios clínicos con supresión de gonadotropinas previo a TRA, son incongruentes en cuanto a sus resultados41,42.
Los niveles de testosterona también se encuentran más elevados en mujeres con aborto recurrente independiente si tienen PCO43 y, estudios in vitro, demostraron una alteración del crecimiento y desarrollo endometrial ante la exposición a testosterona. Además, en estudios histológicos e in vitro, los niveles de testosterona afectan negativamente la expresión de HOXA10, gen esencial para la receptividad endometrial44. Otros estudios en el tejido endometrial de mujeres con SOP, también revelan una disminución tanto de HOXA 10, como HOXA11 y el factor inhibidor de leucemia, todos relacionados con la receptividad endometrial45.
La hiperinsulinemia, directa o indirectamente, y la obesidad per se, también afectan la incidencia de aborto, y se sabe que su control disminuye la incidencia de aborto temprano46.
Disruptores endocrinos: Factores ambientales también pueden alterar la regulación del eje hipotálamo-hipófisis. Aunque es difícil aislar estos factores, existen estudios que sugieren que algunos de ellos podrían contribuir al desarrollo de la infertilidad del SOP47.
TratamientoEl tratamiento de la infertilidad en el SOP incluye: cambios de estilos de vida, terapias farmacológicas para la IO, cirugía, TRA y maduración in vitro de ovocitos (MIV)48.
Así como en todas las mujeres, se debe optimizar los factores de riesgo modificables que alteran la fertilidad, los resultados de las TRA y el embarazo. IMC, índice cintura cadera, tabaquismo, consumo de alcohol, uso de fármacos y drogas recreacionales, tratamiento de las infecciones de transmisión sexual, estado nutricional, suplementación con ácido fólico, niveles de vitamina D, salud dental y salud mental. Del mismo modo, no debe omitirse el estudio del factor masculino y otras causas de infertilidad48.
El control de la obesidad y los factores metabólicos es de suma importancia en el tratamiento de la infertilidad del SOP, ya que están íntimamente ligados a su fisiopatología. Los cambios a estilos de vida saludables deben constituir la primera línea de tratamiento, ya sea de manera aislada o en conjunto con otras intervenciones. Todas las mujeres con SOP, con o sin sobrepeso, se benefician de esta intervención. En las mujeres SOP con sobrepeso, una disminución de un 5% del peso corporal total ha demostrado beneficios metabólicos, sicológicos y reproductivos. No existe evidencia para recomendar una dieta por sobre otra, o un tipo de ejercicio por sobre otro, pero los programas más estructurados y monitoreados, son más efectivos que el simple consejo. Las metas deben ser realistas y se debe mantener una postura respetuosa frente a la paciente cuando se realiza consejería sobre estilos de vida48.
El uso de metformina en pacientes con SOP ha demostrado restituir la ciclicidad y reanudar la ovulación. Su uso concomitante en pacientes con tratamientos de inducción de ovulación o TRA resulta en mejores tasas de embarazo, recién nacidos vivos y menores tasas de síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Además, el uso de metformina en las pacientes SOP durante el embarazo reduce el riesgo de aborto, parto prematuro, síndrome hipertensivo del embarazo, diabetes gestacional y restricción de crecimiento intrauterino49.
El uso de inositoles (mio/quiro inositol) en pacientes con SOP ha tenido efectos metabólicos beneficiosos, sin embargo, su uso en el tratamiento de infertilidad ya sea como adjunto a IO o a TRA aún es experimental50.
El uso de fármacos para bajar de peso se considera experimental y no existe evidencia para recomendar la cirugía bariátrica como parte del tratamiento de la infertilidad en el SOP50.
Inducción de ovulación (IO)La IO es un tratamiento que se realiza en pacientes con infertilidad de origen ovulatorio, y tiene como fin lograr la ovulación. Si no hay otras causales de infertilidad, el objetivo debe ser lograr la ovulación monofolicular y la reproducción de un ciclo normal. Independiente de la técnica utilizada, se recomienda un control seriado, para suspender el ciclo en caso de una respuesta exagerada, evitando así el riesgo de embarazo múltiple51.
El citrato de clomifeno (CC), un modulador selectivo del receptor de estrógeno, era la primera línea para la IO de pacientes con infertilidad por anovulación. Sin embargo, pese a las altas tasas de ovulación, las tasas de embarazo no eran tan buenas, probablemente debido a sus acciones anti-estrogénicas en el endometrio y moco cervical. El letrozol, un inhibidor de aromatasa, se considera hoy la primera línea para IO en pacientes con SOP. La probabilidad de ovular, y de lograr un recién nacido vivo puede aumentar de un 30 a un 60% en comparación con CC. Además, la falla de la IO y la tasa de embarazos múltiples también son menores49.
La IO con gonadotropinas, logra mejores tasas de embarazo y de recién nacidos por ciclo y cumulativo que los anti-estrógenos orales. Pueden usarse como segunda línea o incluso como primera línea si se cuenta con la experiencia, la paciente es debidamente informada acerca de los mayores costos, la necesidad de monitorización exhaustiva y las posibles complicaciones relacionadas a la ovulación multifolicular. El protocolo “low dose step up” es el más recomendado para evitar el SHO en las pacientes con SOP, debido a la hiperrespuesta de sus CG a la FSH52.
El drilling ovárico también puede ser considerado una segunda línea de tratamiento, con resultados similares a los obtenidos en 3-6 ciclos de IO48, y algunos estudios sugieren, que su efecto podría perdurar en el tiempo53. El mecanismo de acción parece ser la modificación del ambiente interno del ovario, lo que reanudaría la ovulación. Tiene menos riesgo de SHO, pero tiene otros riesgos y costos relacionados al procedimiento.
Las TRA se debe utilizar sólo cuando la IO ha fracasado, o cuando existen otras causas de infertilidad que lo justifiquen. En pacientes con SOP, se deben considerar varios factores de la fisiopatología para elegir el mejor esquema de estimulación ovárica controlada (EOC), que permita los mejores resultados, pero minimice el riesgo de SHO. Según guías internacionales basadas en evidencia publicadas recientemente48, se recomiendan los esquemas de GnRH antagonistas, pues requieren de un menor número de días y menor dosis total de gonadotropinas. Respecto del tipo de FSH a utilizar, no existe evidencia que favorezca un preparado específico. La adición de LH no debe ser rutinaria. La maduración final se debería gatillar con GnRH análogos en lugar de gonadotropina coriónica humana (hCG). Otra alternativa, es la congelación total y transferencia embrionaria diferida o, en último caso, la MIV en que los complejos cumulo-ovocitarios se recolectan inmaduros, en ciclos no estimulados o estimulados sin uso de gatillante, y son cultivados y madurados in vitro. En centros con experiencia, los resultados podrían acercarse a los obtenidos con la congelación total y transferencia diferida48.
SíntesisEl SOP es la endocrinopatía más frecuente en mujeres de edad fértil. Una de sus repercusiones es la infertilidad y es responsable del 80% de la infertilidad por anovulación. Múltiples mecanismos han sido descritos como parte de su fisiopatología. Todos estos mecanismos están interrelacionados y participan de un verdadero “círculo vicioso”, donde cada uno de ellos, en especial las alteraciones metabólicas, puede afectar negativamente la fertilidad y resultado reproductivo de la mujer. La infertilidad del SOP en la mayoría de los casos es tratable, y el diagnóstico precoz mejora los resultados reproductivos de la mujer. La primera línea de tratamiento deben ser los cambios en estilo de vida y manejo metabólico, que por sí solos pueden reestablecer la ovulación. La inducción de ovulación con fármacos orales, gonadotropinas y el drilling ovárico son efectivos como primera o segunda línea de tratamiento. Las TRA deben reservarse a casos en que han fallado o existen otras causas de infertilidad. Se deben extremar las medidas para evitar el SHO. Hoy existen nuevas guías internacionales que pretenden orientar hacia el estudio y manejo de la infertilidad del SOP, pero a su vez, hacen patente la necesidad de seguir estudiando la fisiopatología de esta enfermedad.
Declaración de conflicto de interésLa autora declara no tener conflictos de intereses.