La encefalitis autoinmune asociada a anticuerpos anti-LGI1 constituye una de las formas más reconocidas de encefalitis límbica inmunomediada. Esta entidad se presenta típicamente con un cuadro subagudo de crisis epilépticas focales, alteraciones conductuales y trastornos de memoria, frecuentemente acompañado de convulsiones. A diferencia de otras encefalitis autoinmunes, su asociación con neoplasias es poco frecuente, pero su reconocimiento precoz es esencial dado su buen pronóstico si se trata oportunamente. El diagnóstico se basa en la clínica característica, estudios imagenológicos compatibles, alteraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y detección de anticuerpos anti-LGI1 en suero o LCR. El tratamiento de primera línea incluye inmunoterapia basada en corticoides, inmunoglobulinas intravenosas o plasmaféresis. En casos refractarios, el uso de rituximab ha demostrado buenos resultados clínicos y menor tasa de recaídas. Este artículo resume los principales aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos de esta entidad, subrayando la importancia de un enfoque clínico temprano. Se destaca, además, que existen casos con manifestaciones clínicas altamente sugerentes donde los títulos de anticuerpos pueden ser bajos o ausentes, lo que resalta el valor de los criterios clínicos en el proceso diagnóstico.
Autoimmune encephalitis associated with anti-LGI1 antibodies is one of the most recognized forms of immune-mediated limbic encephalitis. This condition typically presents with a subacute course of focal seizures, behavioral disturbances, and memory impairment, often accompanied by faciobrachial dystonic seizures. Unlike other types of autoimmune encephalitis, its association with neoplasms is uncommon; however, early recognition is essential due to its favorable prognosis when promptly treated. Diagnosis relies on characteristic clinical features, supportive neuroimaging findings, cerebrospinal fluid abnormalities, and detection of anti-LGI1 antibodies in serum or cerebrospinal fluid. First-line treatment includes immunotherapy with corticosteroids, intravenous immunoglobulin, or plasma exchange. In refractory cases, rituximab has demonstrated positive clinical outcomes and lower relapse rates. This article summarizes the epidemiological, pathophysiological, clinical, diagnostic, and therapeutic aspects of this entity, emphasizing the importance of early clinical suspicion. Moreover, it highlights that there are cases with highly suggestive clinical manifestations where antibody titers may be low or undetectable, underscoring the critical role of clinical judgment in the diagnostic process.
La encefalitis autoinmune (EA) es un grupo de trastornos neurológicos caracterizados por inflamación del sistema nervioso central y disfunción neurológica, causadas por una respuesta inmunitaria dirigida contra antígenos neuronales1. Según el tipo de antígeno implicado, se reconocen dos formas principales: una mediada por anticuerpos dirigidos contra antígenos intracelulares, conocidos como anticuerpos onconeuronales clásicos, típicamente relacionados con síndrome paraneoplásico y mediados por linfocitos T; y otra mediada por anticuerpos contra antígenos de superficie neuronales, los cuales ejercen un efecto patogénico directo y suelen responder favorablemente al tratamiento inmunomodulador1. Esta clasificación tiene implicancias relevantes para el diagnóstico, la asociación con neoplasias sistémicas, el tratamiento y el pronóstico. En particular, la encefalitis asociada a anticuerpos anti-LGI1 —dirigidos contra antígenos de superficie— se caracteriza por una baja asociación con neoplasias, una mejor respuesta a la inmunoterapia y un pronóstico más favorable a largo plazo1.
Los principales anticuerpos involucrados en la etiopatogenia de la EA se detallan en la tabla 1.
Tipos de anticuerpos involucrados en la etiopatogenia de la EA. Elaboración propia basada en Graus F et al.2
| Anticuerpos contra antígenos de la superficie celular | Anticuerpos contra antígenos intracelulares |
|---|---|
| Anti-NMDAR (receptor de N-metil-D-aspartato)Anti-LGI1 (proteína inactivada por glioma, rica en leucina tipo 1)Anti-AMPAR (receptor de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico)Anti-GABA tipo B (receptor de ácido gamma-aminobutírico tipo B)Anti-GABA tipo A (receptor ácido gamma-aminobutírico tipo A)Anti-DPPX (proteína similar a la dipeptidil peptidasa tipo 6) | ANNA-1 (Anti-Hu)Anti-Ma2ANNA-2 (Anti-Ri) (antineuronal nuclear tipo 2)Anti-CV2/CRMP5 (colapsina 5)Anti-GAD65 (glutamato descarboxilasa 65kDa) |
A pesar de ser una entidad infrecuente, el número de casos reportados ha aumentado en los últimos años, lo que se atribuye a una mayor sospecha clínica y al acceso a estudios de detección de autoanticuerpos, especialmente en países desarrollados, donde se estima una incidencia de 5 a 10 casos por cada 100 000 habitantes por año1,2.
Históricamente, las encefalitis infecciosas eran las más reconocidas, no obstante, en los últimos 20 años se han descrito múltiples autoanticuerpos dirigidos a los dominios extracelulares de las proteínas neurogliales en pacientes con encefalitis1. Incluso, el Proyecto de Encefalitis de California en 2012 reportó que en personas menores de 30 años la encefalitis por anticuerpos contra el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR) era más común que cualquier otra causa viral conocida3. La EA ha sido tradicionalmente considerada un diagnóstico de descarte. Sin embargo, con el desarrollo de criterios diagnósticos específicos, cada vez resulta más evidente que la EA debe ser incluida activamente en el diagnóstico diferencial desde etapas tempranas.
Se caracteriza por síntomas neurológicos de presentación subaguda, como déficit de memoria, alteración del estado mental y síntomas psiquiátricos, asociados además a déficit focal, convulsiones, pudiendo tener pleocitosis y alteraciones en la resonancia magnética (RM)1. Dentro de las formas de presentación clínica se encuentra la encefalitis límbica; un síndrome neurológico caracterizado por un proceso inflamatorio que afecta predominantemente las estructuras del sistema límbico, como el hipocampo, la amígdala y la corteza orbitofrontal. Clínicamente, se manifiesta con alteraciones de memoria reciente, cambios conductuales o psiquiátricos, crisis epilépticas focales y, en algunos casos, disfunción autonómica.
Para el diagnóstico de una probable EA, en 2016 The Lancet Neurology publicó ciertos criterios que consideran la presentación clínica, estudio de líquido cefalorraquídeo, RM de cerebro y exclusión de otras causas2. Estos criterios adicionalmente consideran el diagnóstico definitivo de encefalitis límbica y el diagnóstico probable de EA con anticuerpos negativos (tabla 2). Si bien estos criterios tienen elevada sensibilidad y especificidad, existen presentaciones atípicas que no cumplen con los criterios convencionales. La relación entre la clínica y los anticuerpos es fundamental y ha tomado mucha relevancia en correspondencia a falsos positivos de anticuerpos.
Criterios diagnósticos propuestos para encefalitis autoinmune Adaptado de: Graus F et al.2 RM: resonancia magnética; Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR); EEG: electroencefalograma; LCR: líquido cefalorraquídeo
| Categoría diagnóstica | Criterios clínicos |
|---|---|
| Posible EA | - Inicio subagudo (<3 meses) con alteraciones de memoria, síntomas psiquiátricos o cambios del nivel de conciencia.- Al menos uno: déficit neurológico focal, convulsiones sin causa evidente, pleocitosis en LCR (>5 leucocitos/mm3), o hallazgos sugestivos en RM.- Exclusión de otras etiologías probables. |
| EA límbica definitiva | - Inicio subagudo (<3 meses) con síntomas compatibles con afectación límbica (memoria, convulsiones, síntomas psiquiátricos).- Anomalías bilaterales en lóbulos temporales mediales en RM (T2/FLAIR)- Al menos uno: pleocitosis en LCR o EEG con alteraciones temporales (ondas lentas o actividad epiléptica).- Exclusión de otras causas. |
| EA probable seronegativa | - Inicio subagudo (<3 meses) con alteraciones cognitivas o psiquiátricas.- Exclusión de síndromes autoinmunes bien definidos. - Ausencia de autoanticuerpos conocidos en suero y LCR+al menos dos de los siguientes:• Hallazgos sugestivos en RM• Alteraciones inmunológicas en LCR (pleocitosis, bandas oligoclonales, índice IgG/albúmina elevado)• Biopsia cerebral con infiltrado inflamatorio- Exclusión de otras etiologías. |
Este artículo se centrará en la variante de EA mediada por anticuerpo contra antígenos de superficie, en particular la aquella asociada a anticuerpos anti-LGI1. Se revisará el mecanismo fisiopatológico involucrado, la presentación clínica, tratamiento y consideraciones pronósticas de esta entidad.
EPIDEMIOLOGÍALa encefalitis asociada a anticuerpos anti-LGI1 representa la segunda forma más frecuente de encefalitis autoinmune, después de la asociada a anticuerpos anti-NMDAR. Se reporta comúnmente en pacientes mayores de 40 años, con una edad media de presentación en la sexta década de vida. Es más común en hombres que en mujeres, en general en una proporción 2:14.
A diferencia de otras variantes, su relación con patologías oncológicas es poco común, reportándose en solo un 10% de los casos. Las neoplasias más comúnmente relacionadas son los timomas, no obstante, también se han descrito casos asociados a cáncer de tiroides, mama y pulmón5.
Por otra parte, es ampliamente reconocida la asociación de las encefalitis autoinmunes con otras enfermedades autoinmunes, en particular en algunas variantes, como las asociadas a anticuerpos anti-NMDAR o anti-LGI1. Se han descrito casos individuales y series de casos que muestran coexistencia con patologías como tiroiditis de Hashimoto, lesiones mucocutáneas tipo vitiligo y pénfigo bulloso, entre otras6.
ETIOPATOGENIALa proteína LGI1 pertenece a la familia de LGI, compuesta por glicoproteínas con un dominio de repetición rico en leucina (LRR) y un dominio de epitempina (EPTP), que influyen en diversos aspectos del desarrollo y la fisiología del sistema nervioso7. La proteína LGI1 tiene un rol importante en la regulación de la sinapsis neuronal excitatoria, principalmente al estar asociada a la formación de un complejo molecular importante en la transmisión sináptica. La proteína LGI1 se une a nivel presináptico con ADAM23 (proteína 23 que contiene el dominio de desintegrina A y metaloproteinasa) y a nivel postsináptico con ADAM22, regulando el canal de potasio dependiente de voltaje (VGKC) y el receptor AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico), respectivamente8. Tras la unión de los anticuerpos anti-LGI1 con esta proteína, se ha observado una alteración en la expresión de estos canales iónicos, resultando finalmente en hiperexcitabilidad neuronal.
CUADRO CLÍNICOSe caracteriza por un cuadro de encefalitis límbica de curso subagudo, generalmente menor a tres meses, con frecuencia asociado a crisis epilépticas. Entre estas, destacan las distonías faciobraquiales (DFB), las cuales se manifiestan como episodios súbitos de 1 a 3 segundos, consistentes en hipertonía predominantemente distal del brazo, habitualmente acompañada de compromiso facial y, en ocasiones, crural. Estas crisis pueden ocurrir de forma espontánea o ser inducidas por el movimiento, se presentan de manera unilateral, bilateral o alternante. Es común observar una postura distónica al final de cada episodio. Las DFB pueden anteceder al desarrollo de la encefalitis por semanas o incluso meses9,10. Estas pueden o no estar relacionadas con crisis focales o generalizadas11. Los pacientes, adicionalmente, pueden presentar alteraciones conductuales, las cuales pueden constituir el primer síntoma o desarrollarse durante el curso de la enfermedad. Estas van desde cambios conductuales como agresividad y agitación, hasta psicosis, alucinaciones visuales, alteraciones del ánimo o catatonía12.
Las alteraciones cognitivas son muy frecuentes, siendo la pérdida de memoria anterógrada una de las más comunes. La atención, velocidad de procesamiento, orientación, funciones ejecutivas y fluencia verbal son otros dominios que pueden estar afectados13.
A medida que progresa la enfermedad, se presentan trastornos del sueño, con alteración de la arquitectura del sueño, caracterizada por una disminución o ausencia de las fases REM y N3. También pueden observarse insomnio, hipersomnia, alteraciones conductuales del sueño REM, movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño, agripnia excitata y apnea obstructiva del sueño, entre otros14.
Aunque con menor frecuencia, la disautonomía y las polineuropatías también han sido descritas en la literatura13. Otro hallazgo relevante que puede contribuir al diagnóstico son las alteraciones hidroelectrolíticas, siendo la hiponatremia la más frecuente10.
En un estudio retrospectivo, Qiao et al. analizaron a 117 pacientes diagnosticados con EA, observando que la clínica más frecuente de aquellos pacientes con anticuerpos anti-LGI1 fueron las convulsiones (87,2%), seguidas por alteraciones cognitivas (70,1%) e insomnio (52,1%)15. En cuanto al tipo de convulsiones; en esta misma cohorte aproximadamente un 36% se presentó con convulsiones distónicas faciobraquiales, un 35% con convulsiones focales y un 16,2% con convulsiones tónico-clónico generalizadas.
DIAGNÓSTICOEl diagnóstico de la encefalitis autoinmune (EA) se basa en la correlación entre el cuadro clínico y la detección de anticuerpos específicos, especialmente en pacientes con manifestaciones características como crisis epilépticas y alteraciones cognitivas o conductuales. Los estudios complementarios incluyen el análisis del LCR, electroencefalograma (EEG) y neuroimágenes. El LCR puede ser normal en aproximadamente el 30-40% de los casos o mostrar alteraciones leves, como pleocitosis discreta (frecuentemente entre 5 y 20 células/μL, con predominio linfocitario), elevación moderada de proteínas, aumento del índice índice IgG/Albúmina y, en algunos casos, presencia de bandas oligoclonales.
El electroencefalograma (EEG) suele ser inespecífico y puede evidenciar enlentecimiento difuso o focal, o bien actividad epileptiforme focal. Es importante considerar que la mayoría de los pacientes con DFB no presentan actividad epileptiforme11.
En la resonancia magnética (RM) cerebral, los hallazgos más característicos de encefalitis límbica incluyen hiperintensidades en regiones mesiotemporales, particularmente en hipocampo y amígdala, observables en secuencias FLAIR o T216,17. En pacientes con DFB, puede observarse hiperintensidad en ganglios basales, principalmente en el putamen y globo pálido, tanto en T1 como en T2, de forma uni o bilateral18. No obstante, en hasta un 15% de los casos, la imagen puede ser normal o no concluyente. En tales situaciones, el uso de tomografía por emisión de positrones (PET/CT) puede aportar mayor sensibilidad diagnóstica, revelando hipometabolismo o hipermetabolismo en regiones límbicas.
La polisomnografía puede ser útil para detectar las alteraciones del sueño previamente descritas14.
Además, es fundamental la búsqueda dirigida de anticuerpos anti-LGI1 en suero y/o líquido cefalorraquídeo (LCR) para confirmar el diagnóstico. Cabe destacar que la hiponatremia, secundaria a secreción inadecuada de hormona antidiurética, se presenta en aproximadamente un 65% de los pacientes con encefalitis asociada a anti-LGI110, siendo un hallazgo de apoyo útil en el contexto clínico.
TRATAMIENTOEl tratamiento debe iniciarse de forma empírica una vez descartadas otras causas. No se recomienda esperar la confirmación serológica, ya que el retraso en el inicio de la terapia se ha asociado a un peor pronóstico1,5.
Para el tratamiento de la encefalitis anti-LGI1 se ha establecido como manejo de primera línea el uso de inmunoterapia, la cual consiste en dosis elevadas de esteroides endovenosos como la metilprednisolona; inmunoglobulinas endovenosas y/o plasmaféresis5,8. La inmunoterapia desempeña un papel clave principalmente en el tratamiento de las convulsiones, las que suelen mejorar más rápido que los síntomas cognitivos, además de tener un rol en evitar el progreso de la enfermedad5,19.
El tratamiento de primera línea debe administrarse dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de los síntomas y la respuesta debe monitorearse durante 10 a 14 días después del inicio del este, mediante escalas clínicas8. En el caso de una asociación con una patología oncológica se debe considerar dentro de la primera línea del tratamiento, el manejo dirigido del tumor5,20.
La terapia de segunda línea se indica en casos refractarios o como tratamiento de mantención para evitar recaídas. Se sugiere iniciar en las primeras etapas de la enfermedad. Dentro de las opciones terapéuticas utilizadas destacan: rituximab, micofenolato, ciclofosfamida y azatioprina. Particularmente, el uso de rituximab se asocia a mejores resultados clínicos y menor tasa de recaídas. El uso de ciclofosfamida se reserva en los casos donde no se disponga de rituximab o en aquellos pacientes que no respondan al tratamiento con este, dado que presenta mayor riesgo de toxicidad y no se recomienda en pacientes pediátricos5,8.
Se ha descrito una tercera línea de tratamiento, constituido por bortezomib y tocilizumab. Sin embargo, los resultados no son concluyentes8.
En un estudio multicéntrico publicado en la revista Neuropsychiatric Disease and Treatment se realizó seguimiento a pacientes con EA y se describe que las recaídas pueden llegar a ser frecuentes. El tiempo que transcurre desde el diagnóstico hasta la primera recaída es variable en la literatura, lo cual va desde meses a años15. Asimismo, a los pacientes se les realizaron múltiples seguimientos para evaluar la respuesta al tratamiento, de manera que en el último realizado se informó una mediana de puntuación de mRS (Modified Rankin Scale) de 1 (RIC 1-2) para la cohorte total. Además, se informa que la secuela más dominante fue el deterioro de la memoria (61%), seguida de los síntomas psiquiátricos (7%), otras convulsiones (6%) y convulsiones faciobraquiales distónicas (2%). Un 24% de los pacientes no reportaron ninguna secuela15.
PRONÓSTICOLa mayoría de los pacientes con encefalitis autoinmune asociada a anticuerpos anti-LGI1 presenta una evolución monofásica, seguida de una recuperación lenta. Se describe un pronóstico de frecuentes secuelas las cuales son mayoritariamente cognitivas debido al daño estructural y la atrofia del hipocampo17. Estudios de seguimiento revelan que solo un tercio de los pacientes vuelven a sus actividades diarias previas a la enfermedad, incluso habiendo tenido una recuperación completa del estado funcional5. Se describen recaídas entre un 13 a 23% que ocurren posterior a los 2 años generalmente. El uso de rituximab ha mostrado beneficios19.
Si bien se ha descrito que el pronóstico depende de las características demográficas y de la intensidad de la síntesis intratecal de anticuerpos anti-LGI1, en un análisis univariado solo se identificaron tres factores asociados a un mal pronóstico: edad avanzada (p=0,03), mayor puntuación en la mRS (Modified Rankin Scale) al inicio (p<0,001) y estatus epiléptico (p=0,02)21.
Como se mencionó anteriormente, el inicio precoz del tratamiento es fundamental para el pronóstico de la enfermedad, ya que entre los principales predictores de déficits cognitivos se incluyen el retraso en el inicio de la terapia y una mayor gravedad clínica.
CONCLUSIÓNLa encefalitis por anticuerpos anti-LGI1 es un subtipo de encefalitis autoinmune, mediada por anticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie neuronal, lo que explica su buena respuesta a la inmunoterapia. Clínicamente, se presenta como una encefalitis límbica de curso subagudo, con crisis epilépticas —frecuentemente focales— al inicio o tras un cuadro de trastorno de memoria, desorientación y alteraciones del sueño, compatible con una demencia rápidamente progresiva. Ante este conjunto de manifestaciones, se debe sospechar el diagnóstico, completar el estudio e iniciar el tratamiento oportunamente, incluso antes de la confirmación serológica, con el fin de prevenir secuelas cognitivas.
Conflictos de interésLos autores declaran no tener conflictos e intereses.
FinanciamientoLos autores declaran no haber recibido financiamiento para la redacción de este manuscrito.