Introducción
Aunque no siempre se traducen en manifestaciones clínicas, son frecuentes las alteraciones histológicas en la pleura y en los pulmones de muchas enfermedades del tejido conectivo. Estos cambios relacionados con la enfermedad de base deben distinguirse de aquellas alteraciones producidas por el tratamiento de las mismas, como podrían ser las reacciones a fármacos o las infecciones por gérmenes oportunistas, entre otras1,2.
En las enfermedades del tejido conectivo las lesiones histológicas pueden afectar a los distintos compartimientos pleuropulmonares: pleural, vía aérea, alveolar y vascular. En ocasiones estas lesiones pueden ser difusas y dañar varios de estos compartimientos, resultando en manifestaciones clínicas, histológicas y funcionales muy variadas, según el sustrato afectado. Entre los patrones de afectación más frecuentes destacamos la pleuritis, las bronquiectasias, la bronquiolitis, la hemorragia alveolar, el daño alveolar difuso, la neumonitis intersticial, la hipertensión pulmonar y la vasculitis3.
Las vías aéreas pulmonares más distales o bronquiolos se considera que son la zona transicional entre los conductos aéreos y la zona de intercambio gaseoso del pulmón. El término bronquiolitis es un nombre genérico e inespecífico que define la inflamación de los bronquiolos. Toda inflamación conlleva una serie de acontecimientos como son el edema, la infiltración celular y posteriormente los intentos más o menos adecuados de reparación. El espectro lesional en estos casos puede incluir desde la simple inflamación bronquiolar con fibrosis peribronquial mínima hasta la completa estenosis cicatricial4,5.
En las enfermedades sistémicas la afectación de las pequeñas vías aéreas o bronquiolos presenta básicamente dos formas histológicas claramente diferenciadas, aunque en ocasiones ambas lesiones pueden coexistir en un mismo paciente. La lesión patológica que con más frecuencia provoca bronquiolitis con obstrucción del flujo aéreo de mayor gravedad es la bronquiolitis constrictiva. Esta forma histológica se traduce en un engrosamiento de la pared bronquiolar, con hipertrofia muscular, estrechamiento concéntrico de la luz bronquiolar por cicatrización de la submucosa, y en los casos más graves obliteración absoluta de la luz con fibrosis intraluminal. Existe una segunda forma de bronquiolitis conocida como bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, caracterizada por pólipos de tejido conectivo en el interior de las luces bronquiolares que habitualmente se extiende al parénquima alveolar adyacente. Ambas formas de bronquiolitis en la mayoría de los casos se van a traducir en síndromes clínicos, funcionales y radiológicos bien diferenciados con pronóstico habitualmente distinto. Además de estas dos formas de bronquiolitis, existe un raro cuadro descrito en Japón, la panbronquiolitis difusa, que además de afectar al bronquiolo también altera el espacio peribronquiolar.
El objetivo de este artículo es definir la prevalencia y las características de la bronquiolitis en las distintas enfermedades sistémicas. Se describe la afectación en el lupus eritematoso sistémico (LES), la artiritis reumatoide (AR), la esclerosis sistémica (ES), la polimiositis (PM), la dermatomiositis (DM), el síndrome de Sjögren (SS), la espondiloartritis anquilosante (EA), la granulomatosis de Wegener y la asociación de la bronquiolitis con algunos de los tratamientos utilizados en este tipo de enfermedades como la D-penicilamina y las sales de oro.
Bronquiolitis
Bronquiolitis constrictiva (BC)
La etiología de esta entidad es desconocida, si bien se ha asociado a la inhalación de humos o tóxicos, y puede aparecer tras un trasplante, tras patología infecciosa, como reacción a fármacos, tras aspiración, asociada al síndrome de Stevens-Johnson o a enfermedades del tejido conectivo (tabla 1). El diagnóstico clínico de la BC es, a menudo, difícil. La presencia de síntomas como la tos o la disnea son manifestaciones inespecíficas. La BC suele expresarse funcionalmente como un trastorno obstructivo. La radiografía de tórax puede ser normal o evidenciar signos de hiperinsuflación. En la tomografía axial computarizada (TAC) de alta resolución se puede observar un engrosamiento de la pared bronquiolar o bien dilatación de los bronquiolos proximales, como signo indirecto, y la coexistencia de áreas de atenuación disminuida y aumentada llamada «perfusión en mosaico». En el recuento celular del lavado broncoalveolar (LBA) puede existir predominio de polimorfonucleares. Algunos autores sugieren la posibilidad de establecer el diagnóstico clínico de BC y evitar la biopsia pulmonar ante cuadros obstructivos no reversibles y progresivos, de evolución rápida, en ausencia de otra causa de obstrucción, que presenten en el recuento celular del LBA más de un 25% de neutrófilos6. Para el diagnóstico de certeza se requiere la obtención de material histológico mediante biopsia por vía transbronquial o a cielo abierto. Se recomienda como tratamiento prednisona a una dosis de 1 mg/kg de peso al día para, posteriormente, continuarlo durante 1 o 2 años con dosis decrecientes y preferiblemente en días alternos. En aquellos pacientes que no responden al tratamiento se deberá valorar el uso de fármacos más potentes como ciclofosfamida. El pronóstico dependerá de la agresividad de la enfermedad y de la precocidad en establecer el diagnóstico. Sin embargo, en general no parece ser favorable ya que el tratamiento suele instaurarse en fases avanzadas de la enfermedad.
Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO)
Como en la BC, se desconoce la etiología. Se ha asociado a infecciones, a la toma de fármacos, a radioterapia, a síndrome mielodisplásico, a linfoma, a tiroiditis crónica, a cirrosis hepática, a síndrome de Sweet, a enfermedad inflamatoria intestinal y a enfermedades del tejido conectivo (tabla 1). La BONO es un síndrome que se caracteriza por un inicio seudogripal con tos, fiebre, disnea y ocasionalmente pérdida de peso. En la BONO es frecuente hallar leucocitosis y elevación de la velocidad de sedimentación globular (VSG). En la radiografía de tórax se comprueban infiltrados periféricos alveolares migratorios y en la TAC de alta resolución se observan opacidades de 3-10 mm de diámetro que corresponden a bronquiolos obliterados rodeados de neumonía organizada. Funcionalmente, se suele expresar como trastorno restrictivo o combinado (restrictivo-obstructivo) con disminución de la capacidad de difusión, y el estudio citológico del LBA también suele mostrar celularidad aumentada de predominio linfocitario. Generalmente se requiere para el diagnóstico la confirmación histológica, al igual que para el diagnóstico de la BC clásica, con biopsia transbronquial o con biopsia pulmonar a cielo abierto. A diferencia de las formas idiopáticas de la BONO, la respuesta al tratamiento con corticoides u otros fármacos inmunosupresores suele ser bueno pero no tan favorable7.
Panbronquiolitis difusa (PBD)
Se trata de un cuadro especial de bronquiolitis descrito en Japón. Si bien se desconoce la etiología de este proceso, se han aportado casos en una misma familia. En el análisis del HLA se aprecia un predominio del HLA B54, antígeno específico de la raza oriental8,9. Este síndrome afecta predominantemente a varones entre la cuarta y quinta década de la vida. Los pacientes presentan manifestaciones de sinusitis crónica que preceden a los síntomas respiratorios. La tos crónica y expectoración son los síntomas respiratorios más frecuentes. En la analítica de sangre se puede observar aceleración en la VSG, incremento en la proteína C reactiva y leucocitosis. El factor reumatoide a menudo es positivo así como la determinación de crioaglutininas. En la radiografía de tórax se pueden observar infiltrados nodulares de unos 2 mm de diámetro, mal delimitados, que afectan de forma predominante a ambas bases. En el estudio de la función pulmonar generalmente se aprecia un trastorno ventilatorio obstructivo, no obstante cuando la enfermedad progresa se añade un componente restrictivo. Las lesiones histológicas se caracterizan por bronquiolitis y peribronquiolitis. El pronóstico del cuadro clínico no es satisfactorio. La evolución de la enfermedad depende de la extensión y gravedad del componente inflamatorio y de las infecciones en las vías respiratorias. Parece que un tratamiento a largo plazo con eritromicina (20 meses) ha demostrado una mejoría en los síntomas subjetivos (tos, expectoración y disnea) y objetivos (alteraciones radiológicas y funcionales)10.
Bronquiolitis en las enfermedades sistémicas
Lupus eritematoso sistémico
Es una enfermedad inflamatoria de etiología desconocida con predilección por el sexo femenino en la que los pacientes presentan anticuerpos contra varios antígenos del núcleo celular. Los anticuerpos y los inmunocomplejos que se forman parecen ser los responsables de la mayoría de las manifestaciones clínicas11. Puede existir afectación de la piel, de las articulaciones, de los riñones, del sistema nervioso, de las serosas del aparato digestivo, del aparato cardiocirculatorio y del aparato respiratorio.
El aparato respiratorio se afecta más en el LES que en otras enfermedades del colágeno12 y esta afectación incluye a todos los componentes del sistema respiratorio13 (vías aéreas superiores, parénquima pulmonar, vasos pulmonares, pleura y músculos respiratorios). Alrededor del 50% de pacientes con LES presentan manifestaciones pleuropulmonares13. Parece ser que la afectación pulmonar empeora el pronóstico de estos pacientes al asociarse con un mayor riesgo de muerte14.
La patología pleural es la manifestación respiratoria más prevalente en los pacientes con LES15. Otras manifestaciones pulmonares son la neumonía infecciosa, la neumonitis lúpica, la hemorragia alveolar, la fibrosis difusa, la afectación de la musculatura respiratoria, la hipertensión pulmonar, el trom boembolismo pulmonar, la BC y la BONO.
La BC es poco frecuente en el LES; se han descrito algunos casos de BC en pacientes con LES y AR asociada que han presentado un mal pronóstico con una mala respuesta al tratamiento16. También se han descrito pacientes con BONO que presentaban un cuadro seudogripal, fiebre, tos y disnea, e infiltrados intersticiales con trastorno respiratorio restrictivo17. En un caso el pronóstico fue satisfactorio tras instaurar tratamiento con glucocorticoides (60 mg diarios) y en otro caso incluso añadiendo ciclofosfamida el paciente falleció17. Min et al describieron 2 casos de LES y BONO con un pronóstico más favorable tras la instauración de tratamiento con corticoides18. Otsuka et al aportaron el caso de un paciente con LES con anticuerpos antifosfolípidos y BONO comprobada con biopsia transbronquial, y sugirieron que la presencia de anticuerpos antifosfolípidos pudiera estar implicada en la patogenia de la BONO19. Probablemente la BC y la BONO en el LES están infradiagnosticadas y fácilmente se confunden con otras formas de afectación pulmonar asociadas al LES20. Recientemente se ha descrito un caso de LES secundario a la toma de un fármaco, carbamacepina, que cursó con BONO21.
Artritis reumatoide
La AR es una enfermedad sistémica que se caracteriza por la presencia de artritis simétrica. Suele aparecer en la cuarta o quinta década de la vida y afecta preferentemente a mujeres. Las manifestaciones pleuropulmonares son frecuentes y más comunes en varones. Las manifestaciones respiratorias más habituales son el derrame pleural y la enfermedad difusa pulmonar7.
La BC en la AR fue descrita inicialmente en 1977 por Geddes et al22. Se ha asociado la aparición de BC al tratamiento con penicilamina22,23, sales de oro24-26 y al síndrome de Sjögren22. La presencia de IgG e IgM en el plasma y en las paredes alveolares sugiere que un mecanismo inmunológico podría estar involucrado en la patogenia de la BC27,28. Se han practicado estudios con antígenos de histocompatibilidad en adultos con BC que indican que la presencia de los antígenos B40 y DR1 es mayor en los pacientes con AR que en los casos de BC idiopática; los antígenos A3 y B5 estaban ausentes en ambos subgrupos pudiendo esto sugerir que la expresión de éstos pudiera proteger del desarrollo de la BC29.
Generalmente los pacientes con AR y BC tienen factor reumatoide positivo. Incluso se ha descrito el caso de un paciente con BC y factor reumatoide positivo como primera manifestación de AR30. En los casos descritos es poco frecuente la presencia de fiebre y pérdida de peso. La radiografía de tórax habitualmente es normal o con signos de hiperinsuflación, y en la TAC de alta resolución se evidencian áreas de hiperinsuflación que se acentúan en la espiración, como ya se ha comentado. En las primeras series descritas de BC en pacientes con AR se aportaba un empeoramiento agudo o subagudo con ineficacia del tratamiento. Harochi et al observan en su serie de pacientes con AR un pronóstico satisfactorio tras la administración de eritromicina31. El tratamiento de la BC en pacientes con AR es anecdótico, dado el reducido número de casos aportado, pero parece que la combinación prednisolona y azatioprina o prednisolona y ciclofosfamida intravenosa estabilizan al paciente32,33.
La BONO se presenta con los síntomas inespecíficos ya mencionados, de tos y disnea que a menudo se acompañan de fiebre y pérdida de peso34. En una serie de 40 pacientes con AR a los que se practicó biopsia pulmonar a cielo abierto la BONO fue la segunda enfermedad respiratoria más frecuente35. Parece ser que el pronóstico de los pacientes con BONO y AR no es bueno36 y peor que el de los pacientes con BONO idiopática37. Al practicar la autopsia se puede observar en algunos casos la presencia de alveolitis fibrosante concomitante que ha llegado a cuestionar si la BONO es un estadio inicial que precede a la alveolitis fibrosante o si son dos procesos que coexisten36. El tratamiento que se administra es prednisona a dosis de 1-1,5 mg/kg/día7, en caso de no mejorar o de intolerancia a los corticoides se puede intentar un tratamiento alternativo con ciclofosfamida33,36.
Se ha sugerido que la panbronquiolitis difusa, síndrome de etiología desconocida descrito en Japón, podría ser otra manifestación de la AR8-10.
Síndrome de Sjögren (SS)
El SS es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología desconocida y de patogenia autoinmune38, que se define por la asociación de xerostomía y queratoconjuntivitis. Cuando se asocia a otra enfermedad sistémica se emplea el término de SS secundario. Habitualmente se presenta en mujeres alrededor de la cuarta o quinta década de la vida. El síndrome se caracteriza por la proliferación linfocítica e infiltración glandular y extraglandular. En la mayoría de pacientes el infiltrado se confina en las glándulas lacrimales y salivales, y sólo un 5-10% de pacientes presentan infiltración extraglandular39. Se trata de una enfermedad en principio benigna pero que puede malignizar.
La asociación más frecuente del SS secundario es con la AR, si bien puede acompañar al LES, PM, ES y cirrosis biliar primaria40.
La afectación pulmonar en el SS varía según las series y su aparición oscila entre un 9 y un 90%41,42. La utilización de la TAC de alta resolución43 y del LBA44 ha incrementado el diagnóstico de enfermedad pulmonar en pacientes con síntomas muy leves e incluso en ausencia de síntomas respiratorios.
Las manifestaciones respiratorias más frecuentes son la xerotráquea, la obstrucción de las vías aéreas, las bronquiectasias, enfermedad difusa pulmonar (sobre todo en el SS primario), linfoma y seudolinfoma y, más raramente, enfermedad pleural.
Generalmente la BC aparece en el SS secundario, asociado a AR. Se han publicado pocas series que aporten la asociación de BC a SS primario y secundario45,46.
Tampoco hay muchos casos descritos de BONO y SS; Matteson et al describieron el caso de un paciente que precisó altas dosis de corticoides para su remisión47.
Polimiositis y dermatomiositis
La PM es una miopatía inflamatoria idiopática con manifestaciones sistémicas mediada por mecanismos autoinmunes y celulares. Las manifestaciones sistémicas y en particular la afectación pulmonar incrementa el riesgo de mortalidad. Afecta preferentemente a niños y a mujeres de edad media, y cuando se presenta en ancianos debe sospecharse la existencia de una neoplasia oculta. Las manifestaciones pleuropulmonares de la PM pueden preceder a la miopatía inflamatoria o aparecer de forma simultánea. Las enfermedades respiratorias más frecuentes son la neumonía por aspiración, la disfunción de la musculatura respiratoria (incluida la disfunción del diafragma), la hipertensión pulmonar, la enfermedad difusa pulmonar y la BONO.
No existen, según nuestros datos, casos descritos en la literatura de BC aislada en pacientes con PM/DM, y muy pocos casos de BONO. Sin embargo, Ikezol et al, en el análisis de una serie de pacientes con PM/DM al emplear la TAC de alta resolución en el estudio de patología respiratoria en la PM, hallaron lesiones compatibles con BONO en un número no despreciable de casos48. Sorprendentemente, en una serie la BONO aparecía con mayor frecuencia que la alveolitis fibrosante y se asociaba a un mejor pronóstico49. Imasaki et al aportaron el caso de una paciente con PM y SS secundario que desarrolló BONO en el curso de su enfermedad50. En nuestro país Falga et al describieron un caso de PM precedida por varios episodios de BONO51. Takayasshi et al también aportaron un caso confirmado con biopsia de un paciente con BONO que precedió en un año a las manifestaciones de PM, la evolución de ambos pacientes fue satisfactoria tras el tratamiento con corticoides52. Existe una buena respuesta con glucocorticoides solos aunque a veces se requiere la asociación a tratamiento inmunosupresor como azatioprina o ciclofosfamida53,54. Al igual que sucede en la AR, los pacientes con enfermedad pulmonar difusa secundaria a BONO tienen un pronóstico más satisfactorio que los que presentan alveolitis fibrosante, lo que sugiere la necesidad de obtener el diagnóstico histológico para una mejor evaluación del paciente. No obstante, no hay consenso en cuanto a si se debe proceder a la práctica de biopsia pulmonar pues se han descrito casos de distrés respiratorio tras la prueba55.
Esclerosis sistémica
La ES es una enfermedad de origen desconocido caracterizada por la síntesis y depósito excesivo de los componentes del tejido conjuntivo expresado en forma de fibrosis tisular y por alteraciones estructurales del lecho vascular de varios órganos. Afecta sobre todo a la piel, el tubo digestivo, el pulmón, el corazón y el riñón. Es más frecuente en mujeres. La afectación pulmonar aumenta el riesgo de mortalidad en estos pacientes56. Parece ser que los pacientes con ES que presentan anticuerpos anticentrómero y antihistona tienen incrementado el riesgo de presentar enfermedad pulmonar o vascular grave57. Las manifestaciones pulmonares son la fibrosis pulmonar (80%)58 y la hipertensión pulmonar (50%)56, cáncer de pulmón, BC59 y BONO60. Existen pocos casos en los que se haya probado con biopsia la existencia de BC y BONO. Se ha descrito, al igual que en la AR, un caso de BONO probablemente asociada al tratamiento con D-penicilamina61. Se aportó un caso de un paciente con una variante de ES, la esclerosis sistémica limitada, con BONO; en este caso el paciente mejoró tras el tratamiento con corticoides y empeoró tras su cese62. Otro caso mejoró al administrar corticoides y ciclofosfamida63,64.
Espondiloartritis anquilosante
La EA es una enfermedad inflamatoria del raquis, que afecta en todos los casos las articulaciones sacroilíacas y en menor grado las articulaciones periféricas, que evoluciona hacia la anquilosis y tiende a la cronicidad. Es más frecuente en varones. La etiología de este proceso es desconocida. El 90% de los pacientes presentan el antígeno de histocompatibilidad HLA B27 positivo. La afectación pulmonar en la EA es a menudo asintomática, y generalmente se observa una alteración de la mecánica respiratoria que puede causar alteración en las pruebas respiratorias de los pacientes. La fibrosis apical bilateral y la cavitación son excepcionales. La afectación de las pequeñas vías aéreas es muy poco común en la EA; Turner et al describieron un caso de BONO asociado a la EA65.
Granulomatosis de Wegener
La GW es una vasculitis granulomatosa necrosante que afecta las vías respiratorias superiores e inferiores y los glomérulos renales. También se pueden desarrollar lesiones de vasculitis en pequeños vasos de cualquier otra localización anatómica. La etiología es desconocida. No se ha comprobado predisposición genética ni asociación con antígenos de histocompatibilidad.
Existe afectación de las vías aéreas superiores en un 90% de los pacientes con sinusitis y rinitis. En los pulmones se observan alteraciones radiológicas en la mayoría de los pacientes en forma de infiltrados múltiples o nódulos con tendencia a la cavitación. Menos frecuentemente puede aparecer derrame pleural. Uner et al, en un estudio clinico patológico de 16 pacientes, hallaron lesiones compatibles con BONO que representaban el hallazgo histológico más frecuente66.
Bronquiolitis en el tratamiento de las enfermedades sistémicas
La terapia con sales de oro (crisoterapia) se ha utilizado desde 1920 en pacientes con AR y artropatía psoriásica. La asociación entre la aparición de BC o BONO en estos pacientes puede ser consecuencia de la medicación administrada sin poder descartar que esté implicada la propia patología de base. La relación temporal entre la detección de la BC y el comienzo de la terapia con el tratamiento puede sugerir que la asociación no es meramente coincidente.
La BC aparecida tras tratamiento con sales de oro parece ser en algunos casos resistente al tratamiento con glucocorticoides, requiriendo la administración de otros inmunosupresores como la ciclofosfamida.
El pronóstico de los pacientes que desarrollan BONO tras la administración de sales de oro es favorable con tratamiento esteroide67.
La D-penicilamina es un producto de la hidrólisis de la penicilina. La D-penicilamina es un conocido quelante del cobre, zinc, mercurio, y tiene propiedades antiinflamatorias por lo que se ha utilizado en el tratamiento de la AR refractaria y ocasionalmente en la ES. Se utiliza tambien en la enfermedad de Wilson y en la cirrosis biliar primaria. La afectación pulmonar tras la administración de D-penicilamina consiste en neumonitis pulmonar difusa, síndrome de Goodpasture-like y BC68. En los primeros 20 casos publicados la BC se manifestó en menos de un año de comenzar la terapia. Aunque la patogenia se desconoce parece que la D-penicilamina podría tener un efecto formador de colágeno69. Las alteraciones histológicas de la BC asociadas a la penicilamina son similares a las observadas en otros casos de BC. El tratamiento con glucocorticoides no es suficiente precisando la asociación a inmunosupresores para obtener respuesta30.
La BC y BONO son dos síndromes con claras diferencias radiológicas, funcionales y anatomopatológicas. Aunque ambos se pueden producir de modo aislado, en ocasiones son secundarios o aparecen asociados a otros procesos, como a ciertas enfermedades sistémicas o a alguno de los tratamientos empleados en éstas. Probablemente sea la AR la enfermedad que más comúnmente se complica con BC o BONO.
La baja prevalencia de la bronquiolitis en las enfermedades sistémicas probablemente sea un reflejo de la dificultad en hacer el diagnóstico cuando la enfermedad es ligera o moderada.
Ante un paciente con una enfermedad sistémica y con manifestaciones respiratorias deben practicarse las exploraciones oportunas para establecer un diagnóstico temprano. El retraso en el diagnóstico de la bronquiolitis conlleva a un peor pronóstico con respuesta desfavorable al tratamiento. Deben instaurarse corticoides y, si no hay respuesta o están contraindicados, citostáticos (azatioprina o ciclofosfamida). Si el paciente estuviera en tratamiento con sales de oro o D-penicilamina, el primer paso sería retirar dichos fármacos ya que hay evidencias suficientes que también los implican como posibles causantes de las bronquiolitis.