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Vol. 31. Núm. 4.
Páginas 199-204 (Abril 2004)
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Aspectos farmacoeconómicos del tratamiento de la artritis reumatoide con infliximab. Importancia del tratamiento precoz
Pharmacoeconomic features of Infliximab treatment for rheumatoid arthritis. Importance of early treatment
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J. Gratacós Masmitjàa
a Servicio de Reumatog??a. Hospital Parc Taul??. Sabadell. Barcelona. Espa??a.
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Infliximab (Remicade®) es un anticuerpo monoclonal quimérico que bloquea de forma selectiva el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Su eficacia y su seguridad han sido demostradas en los ensayos clínicos realizados en artritis reumatoide1-4, espondilitis anquilosante5, enfermedad de Crohn6,7 y enfermedad de Crohn fistulizante8,9, así como en los ensayos clínicos realizados en otras enfermedades inflamatorias mediadas por mecanismos inmunes como la artritis psoriásica10 y la psoriasis11.

En el estudio ATTRACT1-3, el infliximab asociado a metotrexato demostró ser un tratamiento significativamente más eficaz que el metotrexato solo, y todo ello con un buen perfil de seguridad a 2 años. En dicho estudio, el 50% de los pacientes alcanzaron una respuesta del American College of Rheumatology (ACR) 20, y el 28% de los pacientes, un ACR 50. El tratamiento consiguió además reducir la discapacidad física de los pacientes valorada por el Health Assessment Questionnaire (HAQ) en 4 décimas, cifra ésta muy por encima de las 2 décimas que se considera clínicamente significativo, así como detener la progresión del daño articular valorada por el índice radiológico de Sharp modificado por Van der Heijde (vdH-sm)12. Estos resultados de eficacia se han confirmado con la experiencia posmarketing en el estudio BIOBADASER13, en el que la tasa de retirada anual de infliximab es inferior al 10% (siendo sólo de un 30% los casos por ineficacia). En el BIOBADESER13 y en los datos de posmarketing de los que dispone el laboratorio14, se han podido comprobar, además, los excelentes datos de seguridad apuntados por los ensayos terapéuticos. En este sentido, sólo un 10% de los pacientes con artritis reumatoide tratados con infliximab presentaron algún acontecimiento adverso grave, de los cuales el 80% de ellos fueron infecciones. En cuanto a las infecciones por tuberculosis, que al inicio de la introducción en España del tratamiento con infliximab constituyeron un potencial problema sanitario, desde la aplicación de las medidas de diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis latente por la Agencia Española del Medicamento a partir de 2001, su tasa de incidencia se ha reducido drásticamente, y desde entonces sólo ha aparecido un caso. Finalmente, citar que la tasa de mortalidad acumulada desde la introducción mundial de esta terapia en 1998 se ha situado en 86 casos/100.000 pacientes/año14.

De lo expuesto anteriormente se deduce, sin duda ninguna, que la terapia combinada de infliximab y metotrexato es eficaz y segura en el tratamiento de la artritis reumatoide refractaria a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Sin embargo, quedan aún diversas cuestiones importantes pendientes de resolver. Se trata, sin duda, de un tratamiento más caro que los FAME convencionales usados para el tratamiento de la artritis reumatoide. Por tanto, ¿este incremento de coste es asumible por la sociedad española? En resumen, ¿la terapia combinada con infliximab y metotrexato es coste-efectiva comparada con los FAME convencionales en el tratamiento de los pacientes con artritis reumatoide en España? Existen actualmente en nuestro país otras dos alternativas de terapias anti-TNF comercializadas: el etanercept (Embrel®) y el adalimumab (Humira®), todas ellas con eficacia probada y con características farmacológicas y costes diferentes del infliximab. ¿La combinación de infliximab más metotrexato es una terapia anti-TNF más cara que las otras alternativas disponibles? La artritis reumatoide es un reumatismo crónico con altas tasas de morbilidad. Cada vez parece más claro que la instauración de un tratamiento eficaz de forma precoz es esencial y puede cambiar el curso evolutivo de la enfermedad a la vez que reducir de forma significativa los costes socioeconómicos15. ¿La combinación infliximab más metotrexato es una alternativa terapéutica más eficaz que los FAME convencionales en el tratamiento de la artritis reumatoide de reciente inicio?

¿La terapia combinada con infliximab más metotrexato es coste-efectiva comparada con los FAME convencionales en el tratamiento de los pacientes con artritis reumatoide en España?

Dado que los recursos sanitarios son limitados, no estamos precisamente delante de una cuestión insignificante. Los estudios farmacoeconómicos sirven para valorar lo que cuesta obtener una determinada mejoría en la salud de unos enfermos con la introducción de un nuevo tratamiento. Concretamente, los estudios de coste-efectividad sirven para establecer el incremento de costes que comporta la mejoría de salud obtenida por los pacientes tras la introducción de un nuevo tratamiento, más caro, pero supuestamente más eficaz, que los tratamientos previamente existentes. Los resultados de estos estudios suelen darse en euros (costes), por unidades de salud, que suelen expresarse en años de vida ganados ajustados por calidad de vida (AVAC). De forma convencional se asume en España que un tratamiento nuevo es coste-efectivo, respecto a una alternativa preexistente, si

el coste incremental de esta nueva alternativa terapéutica es igual o inferior a 30.000 euros por AVAC16.

Para intentar responder a la cuestión planteada inicialmente sobre si el infliximab más metotrexato era coste-efectivo con respecto al metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide en España, se ha diseñado un estudio de coste-efectividad adaptando el modelo estadístico de Markov (modelo ampliamente aceptado y validado para evaluar los costes en el tratamiento de procesos crónicos) previamente utilizado por Wong et al17 en la población de artritis reumatoide en Estados Unidos, a la población con artritis reumatoide en España. El modelo se desarrolló con un horizonte temporal de toda la vida (proyectando teóricamente los datos a toda la vida esperada de los pacientes con artritis reumatoide). En la tabla 1 se especifican los datos utilizados para desarrollar el estudio de coste-efectividad y las fuentes de donde se han obtenido. Es de destacar que las características clínico-demográficas de los pacientes con artritis reumatoide en España, así como el consumo de recursos sociosanitarios que los pacientes gastan dependiendo de la gravedad y discapacidad de la enfermedad (valorada por HAQ), se ha obtenido de una revisión aleatoria de más de 100 historias clínicas de pacientes con artritis reumatoide visitados en diferentes hospitales de la geografía española.

Los resultados preliminares de este estudio aceptados en el congreso EULAR de Berlín 200418 mostraron que la población española con artritis reumatoide en un 77% de casos son mujeres con una edad media de 57,8 años. La media de duración de la artritis reumatoide fue de 10 años, y el peso medio, de 68,8 kg por paciente. El coste incremental de la alternativa infliximab más metotrexato frente a metotrexato solo, teniendo en cuenta sólo los costes directos y aplicando un descuento del 3% anual (descuento habitualmente aceptado para resultados diferidos en el tiempo), fue de 30.189 euros por 1,1 AVAC. Ello representa un coste incremental de 27.600 euros por AVAC. Si en el análisis introducimos los costes indirectos en una proporción equitativa de 1/1 respecto a los costes directos, según se desprende de los datos más aceptados en la literatura19,20, el coste incremental fue de 16.514 euros por 1,1 AVAC, lo que corresponde a 14.500 euros por AVAC. Todas estas cifras se sitúan por debajo de los 30.000 euros por AVAC, hecho que demuestra por primera vez en España que una terapia anti-TNF, concretamente infliximab más metotrexato, es coste-efectiva en el tratamiento de la artritis reumatoide. Además, si comparamos estos resultados con los obtenidos en otros tratamientos, infliximab más metotrexato no resulta relativamente más caro que otras alternativas terapéuticas habitualmente aceptadas en diferentes enfermedades17. Finalmente se procedió a un análisis de sensibilidad, escogiendo los valores extremos obtenidos en la revisión clínica de las historias de pacientes con artritis reumatoide, para las siguientes variables: edad (20-70 años), sexo (0-100% mujeres), peso (40-100,5 kg), variación de costes (50-150%) y tasa de descuento anual (0-5%). El resultado en todos los supuestos analizados puso de manifiesto que la combinación infliximab y metotrexato era coste-efectiva respecto a metotrexato en la población española con artritis reumatoide, lo que confirma los resultados del caso tipo y demuestra la robustez del estudio desarrollado. En este sentido, infliximab más metotrexato es la primera terapia anti-TNF que ha demostrado ser en España coste-efectiva en el tratamiento de la artritis reumatoide. Los datos obtenidos deben ayudar a la hora de establecer estrategias sociosanitarias por parte de los gestores sociosanitarios, a la vez que refuerzan, a la luz de los datos económicos obtenidos, la indicación terapéutica de tratamiento con infliximab más metotrexato en los pacientes con artritis reumatoide que lo precisen.

¿La combinación de infliximab y metotrexato es una terapia anti-TNF más cara en el tratamiento de la artritis reumatoide que las otras alternativas terapéuticas anti-TNF disponibles?

En este caso estamos también ante una cuestión importante. Actualmente, con la indicación terapéutica aceptada para la artritis reumatoide se hallan comercializados 3 fármacos: infliximab (Remicade®), etanercept (Embrel®) y adalimumab (Humira®). Se trata de fármacos muy caros, y la información de que disponemos sobre sus costes suele ser bastante dispar. En este sentido, y para intentar responder a la cuestión planteada como título de este apartado, se ha realizado un estudio con un horizonte temporal de 2 años, analizando y comparando los costes directos de las 3 alternativas terapéuticas disponibles, infliximab (3 mg/kg de peso en infusión intravenosa cada 8 semanas tras la terapia de inducción) más metotrexato; etanercept (25 mg por vía subcutánea 2 veces por semana), y adalimumab (50 mg por vía subcutánea 2 veces al mes), en los siguientes escenarios: a) caso tipo (media de la población), obtenido de la revisión de historias clínicas de pacientes con artritis reumatoide (mujer con artritis reumatoide de 68,8 kg); b) pacientes con peso superior a 68,8 kg, y c) pacientes que por falta de eficacia precisan incrementar las dosis o la frecuencia de las infusiones de infliximab. En este caso el análisis se ha realizado siguiendo la normativa vigente de los consensos con terapias anti-TNF para la artritis reumatoide20, es decir, incrementar la dosis de 3 a 5 mg/kg de peso y/o la frecuencia de las infusiones de cada 8 a cada 6 semanas, ante la constatación de falta de eficacia a partir de la semana 16 de tratamiento (tras la fase de inducción).

Con el análisis de todos estos escenarios se pueden valorar los costes de los diferentes tratamientos en la mayor parte del espectro terapéutico habitualmente observado en la práctica clínica. En la tabla 2 se exponen los costes directos analizados, así como su valor monetario según la base de datos SOIKOS. Es de destacar que el precio farmacéutico de cada una de las alternativas terapéuticas se corresponde en cada caso al precio mínimo vigente para uso hospitalario. Los resultados (tabla 3) ponen de manifiesto que la alternativa metotrexato más infliximab, a dosis de 3 mg/kg cada 8 semanas, resulta sensiblemente de menor coste que las otras 2 alternativas terapéuticas para el caso tipo, y para todos los pacientes hasta 100 kg de peso. La alternativa infliximab más metotrexato a dosis de 3 mg/kg de peso cada 6 semanas es también de menor coste que las otras 2 alternativas terapéuticas para la media de la población con artritis reumatoide (caso tipo), y para todos los individuos de hasta 77 kg de peso. Finalmente, a dosis de 5 mg/kg cada 8 semanas, infliximab más metotrexato es un tratamiento también de menor coste para la media de población (caso tipo) que las otras 2 alternativas terapéuticas anti-TNF comercializadas, y esto es especialmente significativo después del primer año de tratamiento. El estudio realizado no observó, en ninguno de los escenarios clínicos analizados, diferencias significativas entre las 2 otras opciones estudiadas (etanercept y adalimumab).

En este estudio no se incluyen, sin embargo, variables como costes indirectos o falta de optimización de los viales de infliximab, que podrían modificar los resultados expuestos. En cuanto a los costes indirectos, sólo las horas laborales perdidas (por las especiales características del tratamiento con infliximab, de administración intravenosa lenta) podrían diferenciar las 3 alternativas terapéuticas y aconsejar un análisis alternativo de costes. En este sentido cabe destacar, sin embargo, que sólo el 30% de pacientes con artritis reumatoide mantienen un trabajo remunerado22. Finalmente, la falta de hospital de día, o de la posibilidad de tratar simultáneamente a varios pacientes, podría conducir a la no optimización de viales, que tendría importancia en pacientes con artritis reumatoide de más de 70 kg de peso.

¿La combinación infliximab más metotrexato es una alternativa terapéutica más eficaz que el tratamiento con FAME en las artritis reumatoides de reciente inicio?

Para responder esta cuestión se diseñó el estudio ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of RA of Early Onset). Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado en el que se incluyeron pacientes con artritis reumatoide activa con una duración de la enfermedad de más de 3 meses y menos de 3 años desde el diagnóstico. En el estudio, en el que participaron 125 centros de Norteamérica y de Europa, se incluyeron 1.049 pacientes, lo que lo convierte en el estudio más amplio nunca realizado en artritis reumatoide de inicio.

Los pacientes se aleatorizaron en 3 alternativas terapéuticas: a) infliximab, 3 mg/kg + metotrexato; b) infliximab, 6 mg/kg + metotrexato, y c) placebo + metotrexato en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas hasta la semana 46. El tratamiento con metotrexato por vía oral consistió en un escalado rápido de dosis a partir de 7,5 mg/semana hasta alcanzar la dosis de 15 mg/semana en la semana 5 y la dosis de 20 mg/semana en la semana 8. Aunque el estudio hace referencia a artritis reumatoide de reciente inicio, observando las características clínicas y radiológicas de los pacientes incluidos (80% erosiones), probablemente sería más adecuado hablar de artritis reumatoide de corta evolución.

Los objetivos del estudio fueron evaluar la eficacia y la seguridad de la combinación de infliximab más metotrexato (como terapia de primera línea) comparado con metotrexato solo (como prototipo de FAME con el mejor ratio de eficacia/seguridad dentro de este grupo de fármacos), en el tratamiento de la artritis reumatoide de corta evolución en pacientes que no habían recibido metotrexato.

Las variables principales analizadas fueron: a) la respuesta clínica valorada por el porcentaje de respuesta del ACR-N (transformación continua de la variable dicotómica de respuesta del ACR)23, así como respuesta ACR clásica y reducción del índice de DAS (Disease Activity Score); b) la discapacidad física valorada por el HAQ, y c) el daño estructural determinado por el cambio en la puntuación en el índice radiológico de vdH-sm. Los resultados preliminares presentados en el último congreso europeo de reumatología, celebrado en Lisboa4, pueden resumirse en:

1. Mejoría significativa de la respuesta clínica de los grupos en tratamiento con infliximab más metotrexato respecto al metotrexato solo en todas las variables analizadas (tabla 4). Cabe destacar que el 14% de los pacientes tratados con infliximab + metotrexato alcanzó un ACR 90 comparado con sólo un 7% de los pacientes que se trataron con metotrexato (4).

2. Mejoría significativa de la discapacidad de los grupos en tratamiento con infliximab más metotrexato respecto al metotrexato, tanto en valores absolutos como cuando se analizó el porcentaje de individuos con una reducción clínicamente significativa (>= 0,25 del índice del HAQ) de su discapacidad (76% frente al 65%; p < 0,001).

3. Reducción significativa de los grupos en tratamiento con infliximab más metotrexato respecto al metotrexato, de la progresión del daño estructural tanto por lo que hace referencia a las erosiones como al pinzamiento articular (índice de vdH-sm). En este aspecto es de destacar que, a pesar de que la mediana de la progresión en el daño estructural para los pacientes que recibieron sólo metotrexato fue tan sólo de 0,43 en la semana 54, una amplia cohorte de pacientes en este grupo mostró un empeoramiento muy rápido en la destrucción articular que se puede observar cuando se realiza el análisis intercuartil. Estos datos contrastan con lo que sucede en los grupos en tratamiento con infliximab más metotrexato y que muestran unas medianas de 0 con unos intercuartiles muy estrechos, lo que apoya no sólo una reducción sino una detención del daño estructural en estos pacientes (fig. 1).

Figura 1. Daño articular valorado por el índice de Sharp modificado por Van der Heijde (vdH-sm) entre el inicio y la semana 54. Datos expresados en mediana e intercuartiles. Tomada de Smolen et al4.

 

4. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron las infecciones respiratorias, las náuseas, la cefalea, la sinusitis y la faringitis. Las reacciones infusionales se presentaron en el 18% de los pacientes tratados con infliximab + metotrexato comparado con el 7% en los que sólo recibieron metotrexato; menos del 1% fueron graves. Los acontecimientos adversos graves se observaron en el 14% de los pacientes en los grupos infliximab + metotrexato comparado con el 11% en el grupo metotrexato, y estas diferencias no fueron significativas.

A la vista de estos resultados, los autores concluyen que la combinación de infliximab + metotrexato como fármaco de primera línea en pacientes con artritis reumatoide de corta evolución es más efectiva que el metotrexato solo, ya que fue superior en todas la variables analizadas. El estudio ASPIRE sugiere, además, que la instauración precoz de infliximab más metotrexato reduce significativamente la discapacidad y el daño estructural de los pacientes con artritis reumatoide.

Conclusiones generales

Infliximab más metotrexato constituye una alternativa terapéutica coste-efectiva en el tratamiento de la artritis reumatoide en España. En este sentido, la administración de este tratamiento en pacientes que cumplan criterios para su utilización (consensos de terapias anti-TNF) está plenamente justificada, incluso desde el punto de vista económico.

Infliximab más metotrexato no constituye una terapia anti-TNF más cara que las otras opciones terapéuticas disponibles (etanercept, adalimumab). La elección del tipo de terapia anti-TNF dependerá de cada paciente y de una serie de condicionantes (peso, dosis...). En este sentido, sin embargo, infliximab más metotrexato se ha mostrado incluso sensiblemente de menor coste que las otras dos alternativas anti-TNF en un buen número de escenarios clínicos.

El tratamiento con infliximab más metotrexato se ha mostrado más eficaz que el metotrexato, no sólo en el control clínico, sino también en evitar la progresión de la discapacidad y daño articular, en las artritis reumatoides de reciente inicio, y todo ello con unos perfiles de seguridad muy aceptables. La instauración de este tratamiento de forma precoz podría ayudar a modificar la historia natural de la artritis reumatoide.

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