El concepto de downstaging del tumor se refiere a la reducción de la carga tumoral viable con el objetivo de cumplir los criterios de acceso al tratamiento quirúrgico (TH o RH). En esencia, el downstaging actúa como herramienta para seleccionar un subconjunto de pacientes con una biología tumoral favorable –que responden a los tratamientos de reducción de estadio– y cuyos resultados oncológicos se han demostrado favorables tras el TH o la RH. Al igual que en otros centros, en el nuestro se prioriza la RE como principal herramienta de downstaging por encima de otros tratamientos locoregionales como puede ser la TACE12.

El downstaging del tumor con intención de alcanzar criterios de TH se ofrece en nuestro centro a pacientes seleccionados con CHC multinodular, función hepática preservada, sin enfermedad extrahepática y que se encuentren fuera de los criterios de Up-to-7 (la suma del número de nódulos tumorales y del diámetro en centímetros del nódulo tumoral de mayor tamaño es menor o igual que siete). Bajo esta modalidad de tratamiento, la RE ofrece tasas de downstaging a TH de alrededor de entre 50 y 60%. Los resultados oncológicos posteriores son excelentes, observándose en los pacientes a los que se les redujo hasta criterios de Milán una supervivencia post-TH a cinco años de 78%, una tasa similar a la de los pacientes que inicialmente cumplen estos criterios y no necesitan una reducción de estadio13.

La RE tiene grandes aplicaciones cuando se quiere utilizar para downstaging con intención de lograr una RH posterior. La capacidad tumoricida de la RE permite, en pacientes con tumores hepáticos primarios y secundarios, reducir el tamaño tumoral de lesiones que se encuentran próximos a estructuras vasculares o biliares (fig. 2). Cuando estos tumores afectan a estas estructuras de manera bilobar o cercanas a la bifurcación del hilio hepático, se consideran en su mayoría irresecables. En estos pacientes, la RE ha demostrado lograr altas tasas de respuesta tumoral significativa (alcanzando entre 60 y 90% de respuestas completas radiológicas) y control de la enfermedad permitiendo realizar una resección R0 posterior4,14.

Figura 2.

Paciente de 69 años con hepatocarcinoma binodular. No enfermedad a distancia. Función hepática conservada. Se aprecian dos lesiones en la resonancia magnética en segmentos VII y VIII (A). En imágenes A1b y A1c se aprecia que la lesión del segmento VIII está en contacto con la vena suprahepática derecha. Esto, unido al hecho de que el remanente hepático tras una hepatectomía derecha sería de 30% (A2), hicieron que se plantease la realización de una RE con la doble finalidad de downstaging e hipertrofia del remanente hepático. En el estudio PET-90Y (B) tras la administración por la arteria hepática derecha de 1,5 GBq de 90Y-microesferas de resina, se comprobó la adecuada llegada del tratamiento a las lesiones tumorales (dosis absorbida media de 185 Gy) y al tejido no tumoral hepático derecho (dosis absorbida media de 76 Gy; V30 56%). A los cinco meses de la radioembolización se comprobó (C1) la separación de la lesión del VIII de la vena adyacente (C1b y C1c), junto a una adecuada hipertrofia del remanente (C2). El paciente fue tratado mediante hepatectomía derecha laparoscópica (no requirió transfusión; tres días de ingreso). En la fecha de la última revisión (72 meses tras la cirugía), el paciente seguía vivo y libre de enfermedad.

(0,36MB).

En pacientes con tumores resecables con alto riesgo biológico tumoral que precisan una RH mayor o extendida, la RE segmentaria se puede aplicar con intención de reducir el tamaño tumoral. Esta modalidad permite valorar la respuesta local y la evolución de la enfermedad a la vez que facilita la realización de hepatectomías menos extensas, un factor especialmente útil en pacientes con metástasis de cáncer colorrectal (mCCR) (fig. 3). Esto conlleva una disminución del riesgo de complicaciones asociadas a la extensión de la hepatectomía, así como un ahorro de parénquima hepático. En estos casos, la planificación de la RE debe ser lo más selectiva posible, con la finalidad de generar respuesta tumoral a la vez que se preserva la máxima cantidad de parénquima hepático no tumoral posible, permitiendo que la potencial resección sea más segura.

Figura 3.

Paciente con carcinoma de recto estadio IV por metástasis única que afecta los segmentos centrales IVa, IVb y VIII tratada con quimioterapia neoadyuvante (FOLFOXIRI) con respuesta minor (A). Con la intención de reducir el tamaño tumoral (que requería cirugía hepática extrema) y como test del tiempo (primario no resecado y comportamiento tumoral incierto), se valora al paciente como candidato a RE. La SPECT/TC tras la inyección de MAA a través de las arterias segmentaria del VIII y accesoria de la hepática izquierda (B) muestra el adecuado acceso al tejido tumoral, con llegada a parte del tejido no tumoral pero con preservación de todos los segmentos hepáticos posteriores. Se administran 2,3 GBq de 90Y-microesferas de resina. El estudio dosimétrico en el PET de 90Y (C) calcula una dosis absorbida media en el tumor de 120 Gy y en el tejido no tumoral de 74,7 Gy. El estudio de resonancia magnética ocho meses después de la RE (D) muestra una reducción significativa del tamaño tumoral, lo que permite realizar una hepatectomía central laparoscópica (E) con mínima pérdida de sangre e ingreso de tres días. El paciente sigue vivo 72 meses después de la RE y ha permanecido libre de enfermedad tumoral hepática 54 meses tras la cirugía (presentó lesión metastásica en el segmento V/VIII que fue nuevamente resecada).

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Cuando el principal objetivo de la RE es una reducción del tamaño tumoral, idealmente la infusión de las microesferas debe hacerse de forma selectiva en la/s arteria/s segmentaria/s o subsegmentaria/s de la que depende el tumor. De esta manera, la radiación administrada al tumor es máxima consiguiendo una mayor necrosis y una consecuente disminución de la masa tumoral. Cuando el estudio angiográfico y la SPECT/TC-MAA confirman la posibilidad de administrar el tratamiento casi de manera exclusiva al tumor o como mucho a dos segmentos hepáticos en los que se sitúa este, la finalidad del tratamiento será administrar una dosis tumoricida o ablativa de los segmentos (segmentectomía rádica). Sin embargo, cuando por la localización del/os tumor/es, no sea posible una administración selectiva de la RE, se ha de tener en cuenta en gran medida la dosis que recibirá el tejido no tumoral, lo que en ocasiones condicionará la dosis absorbida por el tumor e incluso la idoneidad del paciente como candidato a RE.

Como se ha comentado previamente, dependiendo del tipo de esferas empleadas, las dosis absorbidas que se deben emplear pueden ser significativamente diferentes. En el caso de las esferas de vidrio, el estudio LEGACY demostró en un subconjunto de pacientes en los que se relacionó la dosis con la respuesta patológica de la pieza resecada o trasplantada, que cuando la dosis absorbida en el volumen hepático que incluía al tumor era superior a 400 Gy, se encontraba necrosis patológica completa4. Este valor está respaldado por un estudio fase 2, en el que los investigadores encontraron una diferencia significativa en la dosis absorbida de los respondedores frente a los no respondedores (490 Gy vs. 275 Gy)15. Estos valores se refieren al cálculo unicompartimental, en el que únicamente se tiene en cuenta el volumen de tejido hepático que va a recibir la dosis, sin distinguir entre la dosis absorbida por el tumor y por el tejido no tumoral. Sin embargo, actualmente se recomienda el empleo de la dosimetría multicompartimental (que hace distinción entre las dosis recibida por cada uno de estos compartimentos tisulares) personalizada, ya que permite la optimización del tratamiento. Por ello, se ha de tener en cuenta que la dosis absorbida por el tejido tumoral óptima establecida para este tipo de esferas es de > 200 Gy16.

En el caso de las esferas de resina, la dosis recomendada hasta el momento para conseguir respuesta tumoral es > 100-120 Gy, mientras que para producir una ablación de los segmentos en los que se localiza el tumor, de > 150 Gy. No obstante, es importante precisar que este último valor se definió a partir de la experiencia de los distintos autores implicados en las recomendaciones internacionales para este tipo de esferas, ya que en ese momento no se disponía de suficiente evidencia científica17. Sin embargo, recientemente se ha publicado un estudio que al comparar la eficacia, seguridad y dosimetría de ambas esferas de 90Y para producir una segmentectomía rádica, determinaba que el umbral medio de dosis absorbida por tumor capaz de predecir la respuesta objetiva y completa del tumor fue, respectivamente, de 176 Gy y 247 Gy para resina y de 290 Gy y 481 Gy para vidrio18.

En el caso de las esferas de 166Ho, la recomendación actual es prescribir una dosis absorbida por tumor > 150 Gy en el caso del HCC y > 90 Gy para las metástasis de tumor colorrectal (mCCR)3. Sin embargo, hasta el momento no se dispone de resultados que permitan establecer límites dosimétricos para estas esferas en la segmentectomía rádica.

Si por el contrario, debido a la localización de las lesiones tumorales no es posible realizar una RE selectiva y previsiblemente el volumen a tratar será alrededor de los dos tercios del volumen hepático total, se ha de tener en cuenta la dosis absorbida que recibirá el tejido hepático no tumoral para evitar toxicidad hepática secundaria al tratamiento. Esta situación, menos habitual que la anterior, se podría encontrar en el contexto del uso de la RE como downstaging de la enfermedad con intención de alcanzar criterios de TH, o como se verá en el apartado 3, cuando el objetivo principal es el control de la enfermedad pero no es posible acceder de una manera selectiva al tumor. Para las esferas de vidrio, la recomendación es que la dosis absorbida media que reciba el tejido no tumoral total (tratado y no tratado) sea < 75 Gy (rango de 50-90 Gy) o < 120 Gy en el tejido sano tratado en aquellos pacientes con características similares a los incluidos en el estudio DOSISPHERE (Child-Pugh A, lesiones grandes y con al menos 30% de la reserva hepática preservada)3. En aquellos pacientes en los que para no sobrepasar estos límites en el tejido sano, no sea posible que el tejido tumoral reciba al menos 200 Gy (205 Gy en el caso de invasión macrovascular) deben considerarse otras alternativas terapéuticas16. Dado que estos umbrales se han establecido en su mayoría en pacientes cirróticos con CHC, pueden considerarse seguros también para pacientes con tumores distintos al CHC. Sin embargo, se requiere especial precaución en pacientes con CCi con cirrosis subyacente y después de la quimioterapia3. Respecto a las esferas de resina, las recomendación aceptada es que el tejido no tumoral reciba < 40 Gy, reduciéndose a < 30 Gy en pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia o que presenten función hepática comprometida. Al igual que para las esferas de vidrio, si estas limitaciones no permiten administrar una actividad suficiente para que el tejido tumoral reciba > 100 Gy, deberían considerarse terapias alternativas a la RE17. En el caso de las esferas de 166Ho, los valores aceptados en el tejido sano unilobar se sitúan < 60 Gy, considerándose al paciente como candidato a RE solo si es posible conseguir que el tejido tumoral reciba > 150 Gy (para HCC y CCI) o > 90 Gy (para mCRC)3.

En ocasiones, la contraindicación de la cirugía se debe a la infiltración de estas estructuras sumado a la ausencia de un FRH adecuado. En estos casos, la planificación juega un papel crucial, debiéndose combinar la aplicación de la RE de forma selectiva al tumor junto con la aplicación lobar. De este modo, se logra así en el mismo paciente una respuesta tumoral efectiva favoreciendo al mismo tiempo la atrofia del lóbulo tratado y la hipertrofia contralateral. Esta técnica mixta de administración, conocida como lobectomía rádica modificada, combina una administración selectiva dirigida al tumor y otra lobar dirigida al tejido sano. De esta manera, es posible alcanzar la dosis tumoricida establecida para cada tipo de microesferas, sin sobrepasar los límites recomendados como seguros para el tejido sano19.

Por último, la RE también parece ser útil como tratamiento de downstaging a cirugía laparoscópica. Este concepto novedoso, nunca publicado en la literatura, se basa en los beneficios que la cirugía hepática laparoscópica ha mostrado sobre la abierta. El abordaje laparoscópico ha demostrado una superioridad frente al abierto en resultado intraoperatorios y de morbimortalidad así como una asociación con mejores resultados oncológicos a largo plazo20–22. De esta manera, en pacientes en los que se plantea una hepatectomía mayor extendida abierta –por la necesidad de resección vascular o biliar y posterior anastomosis vascular o hepaticoyeyunostomía–, la RE permite en ocasiones reducir el tamaño tumoral, liberar estas estructuras pudiendo así realizar una cirugía menos extensa por vía laparoscópica asegurando un adecuado control local de la enfermedad y facilitando un tiempo para confirmar ausencia de progresión de la enfermedad. En nuestro centro hemos utilizado esta indicación de RE en cuatro pacientes hasta el momento. Los resultados en los cuatro han sido satisfactorios y las cirugías se realizaron por vía laparoscópica con excelentes resultados.

Para evitar la insuficiencia hepática tras la RH, se debe asegurar que el FRH alcance un mínimo de hasta 40% del volumen hepático total en pacientes con cirrosis hepática o tratamiento quimioterápico previo y de entre 20-30% en aquellos pacientes con un hígado sano. En nuestro centro, en aquellos pacientes con tumores hepáticos candidatos a RH en los que el FRH sería insuficiente según estos criterios, optamos mayoritariamente por la RE lobar por encima de otros tratamientos (como la embolización portal o la asociación de bipartición hepática con ligadura portal para hepatectomía en 2 tiempos [ALPPS]) cuando existe un alto riesgo biológico o en el contexto de un hígado cirrótico. Cuando la intención es producir una hipertrofia compensatoria del FRH, la RE a través de una de las ramas arteriales hepáticas principales ha demostrado la capacidad de alcanzar una atrofia significativa del lóbulo hepático tratado, así como tasas de aumento de volumen contralateral de entre 20 y más de 100% con respecto al volumen inicial5. Esta respuesta se alcanza tanto en hígados sanos como cirróticos, y además no es solo volumétrica, ya que con la RE lobar también se consiguen cambios en la función metabólica hepática del FRH, algo que no se ha demostrado con otras técnicas de hipertrofia en cirugía hepática23,24. Una característica diferencial de los cambios volumétricos producidos por la RE es que se producen de manera más lenta que utilizando otras técnicas de inducción de hipertrofia. A diferencia de las técnicas basadas en la embolización o ligadura de la vena porta, la hipertrofia compensatoria máxima tras la RE tarda en alcanzarse entre seis y nueve meses25. Desde nuestra experiencia, esto es una ventaja ya que permite valorar la respuesta tumoral, la progresión de la hipertrofia y, sobre todo, aporta un valioso periodo para observar la evolución de la enfermedad (test del tiempo). Así pues, se puede valorar la agresividad del tumor identificando la progresión local en el hígado no tratado o la progresión extrahepática. De esta manera, se evita en algunos pacientes una RH que no aportaría beneficio en la supervivencia permitiendo reevaluar la enfermedad y buscar otros tratamientos más adecuados para mejorar el pronóstico.

En el caso de generación de hipertrofia compensatoria contralateral mediante RE, también llamada lobectomía rádica, los valores dosimétricos están especialmente enfocados al tejido hepático no tumoral. Para las esferas de vidrio, se recomienda que la dosis absorbida en el tejido no tumoral tratado sea ≥ 88 Gy (< 75 Gy en el tejido hepático no tumoral tratado y no tratado). En el caso de las esferas de resina, la dosis absorbida prescrita en el tejido no tumoral tratado se recomienda que sea > 70 Gy17. No obstante, el estudio retrospectivo de Grisanti et al. encontró que, para las esferas de resina, no solo era importante esta dosis absorbida media, sino cómo de uniforme es la distribución de la radiación en el parénquima sano. Así, cuando la mitad del volumen sano tratado recibía al menos 30 Gy (V30), el FRH aumentaba a ≥ 40%, con mayor precisión entre los pacientes con FRH de inicio < 30%26. Con el fin de establecer la dosis máxima tolerada absorbida por el hígado sano de microesferas de 166Ho en pacientes con HCC que reciben lobectomía rádica como puente a la cirugía, se está llevando a cabo un estudio prospectivo cuyo reclutamiento finalizará en 202427.

Hay determinadas circunstancias en las que el objetivo de tratamiento local no es tanto lograr una reducción del tamaño tumoral, sino exclusivamente un control local sin otras exigencias. La RE ha demostrado una tasa de detención de la progresión tumoral de más del 90% y una estabilización de la enfermedad a nivel hepático de entre 75-100%4. Esta capacidad de control de la enfermedad y detención de la progresión es especialmente relevante en dos situaciones previas a la cirugía hepática. En pacientes candidatos a RH que presentan tumores hepáticos primarios gigantes, con valores altos de biomarcadores o aquellos tumores primarios que experimentan una recidiva precoz tras tratamientos previos, la RE ofrece una estabilización de la enfermedad mientras se valora la respuesta o la progresión local. Estas características también son aplicables a tumores secundarios con alto riesgo de progresión extrahepática o peritoneal, especialmente en los pacientes con metástasis de cáncer colorrectal refractarios a quimioterapia estándar o en los que el debut de la enfermedad fue en forma de perforación o cuya afectación ganglionar locorregional del tumor primario fuera extensa. En estos pacientes, la RE aporta un control local de la enfermedad, ofreciendo de forma segura un valioso tiempo para valorar la evolución de la enfermedad extrahepática antes de proceder a la cirugía hepática.

Por otro lado, en pacientes candidatos a trasplante cuyo tiempo en lista se prevea prolongado o cuyo riesgo de progresión sea elevado, esta capacidad de control de la enfermedad la utilizamos como una terapia puente hasta recibir el TH13. En pacientes candidatos a TH la progresión del CHC es una de las principales causas de salida de la lista de espera («dropout»). La RE es especialmente útil en estos pacientes, ya que ha demostrado en ensayos clínicos unas tasas de aproximadamente 90% de éxito como terapia puente al trasplante28. La RE ha demostrado que prolonga el tiempo hasta la progresión con una mediana mayor a 26 meses y que reduce el abandono de la lista de espera en comparación con la TACE28.

En este escenario de control de la enfermedad, la planificación dosimétrica vendrá definida (al igual que en el apartado de downstaging), de la posibilidad de administrar un tratamiento selectivo (y por tanto con finalidad tumoricida o ablativa) o no (en el que el volumen de tejido no tumoral tratado determinará el límite de actividad a administrar)