La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia entre las personas mayores. La enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (EAIP) se ha definido como una demencia debido a EA que se presenta antes de la edad arbitrariamente establecida de 65 años. De los pacientes con EA precoz, 50% debutan con síntomas atípicos y muestran alteraciones neuropsicológicas diferentes de aquellos pacientes que debutan más tarde. Estas atipias conllevan un retraso en el diagnóstico y en el inicio del tratamiento.
MétodosSeleccionamos retrospectivamente 359 pacientes con diagnóstico de probable demencia por EA. Subdividimos a los pacientes en tres grupos atendiendo a la edad de aparición de la enfermedad: EAIP, menores de 65 años; EA de inicio tardío (EAIT; entre 65 y 80); y EA de inicio muy tardío (EAIMT; definido como edad de inicio mayor de 80 años) y comparamos sus resultados neuropsicológicos.
ResultadosLos pacientes de EA con una edad de inicio más joven puntuaron peor en atención, función ejecutiva y habilidades visuoespaciales, mientras que los pacientes de mayor edad puntuaron peor en tareas de memoria y lenguaje. Los pacientes de inicio muy tardío se diferenciaron de los de inicio tardío en un mayor deterioro de la fluidez semántica y la denominación.
ConclusiónAunque la edad de 65 años podría corresponder a un punto de separación arbitrario entre la forma precoz y la forma de inicio más tardío de la EA, nuestro estudio demuestra que existen diferencias significativas entre estos grupos desde un punto de vista neuropsicológico. Sin embargo, estas diferencias parecen seguir una tendencia lineal con la edad, en lugar de representar cuadros clínicos fundamentalmente distintos.
Early-onset Alzheimer's disease (EOAD) has been defined as a dementia due to AD presenting before the arbitrarily established age of 65 (as opposed to late-onset Alzheimer's disease or LOAD). There is still little research about other age sub-groups, the use of so-called senile dementia has been banished, usually including it within the late-onset Alzheimer's dementia. To the extent of our knowledge, there are no studies comparing the neuropsychological features of very-late-onset patients with early and late-onset ones.
MethodsWe retrospectively selected 359 patients with a diagnosis of probable AD dementia. We subdivided patients into three groups attending to the age of onset of the disease: early-onset AD (EOAD; younger than 65 years old), late-onset AD (LOAD; between 65 and 80) and very-late-onset AD (VLOAD; defined here as onset age older than 80), and then we compared their neuropsychological results.
ResultsAD patients with a younger age at onset scored worse on attention, executive function and visuospatial skills, while older-onset patients scored worse in memory tasks and language. Patients with a very-late-onset differed from the late-onset ones in a greater impairment of semantic fluency and naming.
ConclusionAlthough the point of separation between EOAD and later-onset forms of EA at the age of 65 is an arbitrary one, our study shows that there are significant differences between these groups from a neuropsychological point of view. However, these differences do seem to follow a linear trend with age, rather than representing fundamentally distinct clinical pictures.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia. La enfermedad de Alzheimer de inicio precoz (EAIP) se ha definido como una demencia debido a EA que se presenta antes de la edad arbitrariamente establecida de 65 años. De los pacientes con EAIP, 50% debutan con síntomas atípicos y muestran alteraciones neuropsicológicas diferentes de aquellos pacientes que debutan más tarde. Estas atipias conllevan un retraso en el diagnóstico y en el inicio del tratamiento. Curiosamente, Alois Alzheimer hizo la primera descripción de un paciente con demencia en 1907, sobre una mujer de 51 años que presentó un cuadro clínico atípico para EA. La investigación ha encontrado posteriormente de forma bastante consistente que, de hecho, los pacientes más jóvenes tienden a presentar con más frecuencia síntomas atípicos1–4. Además, los pacientes de que debutan con EA de forma más temprana típica tienen un perfil neuropsicológico distinto, rindiendo peor que las personas mayores en lenguaje5, funciones ejecutivas6, tareas visuoespaciales5,6 y praxis7-9. La mayoría de los estudios, que describen las diferencias de presentación clínica antes descritas, concluyen que estas están asociadas a la edad de presentación de la enfermedad. Siendo los pacientes más jóvenes (< 65 años) los que debutan de forma atípica, mientras que los pacientes más tardíos (> 65 años) debutan de forma más típica, es decir, amnésica10,11. Es más, un tercio de los pacientes con EAIP tienen una presentación atípica respecto a 6% de pacientes con EA de inicio tardío2,10. Asimismo, la mayoría de los estudios coinciden en atribuir a la EA de inicio precoz un curso más agresivo7,9,12.
Se han realizado diversos estudios neuropatológicos para describir las diferencias neuropatológicas entre el de inicio Alzheimer precoz y el tardío. Lo que está descrito, a grandes rasgos, es que los pacientes con EAIP presentan una mayor densidad de patología tipo Alzheimer, es decir, mayor densidad de placas seniles7 y de ovillos neurofibrilares13-15, asociando una mayor pérdida neuronal frente a los pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (EAIT). Además, se ha descrito que los pacientes de inicio precoz presentan una mayor afectación del neocórtex, lo que puede estar en relación con la mayor afectación y agresividad que presentan los pacientes que inician a una edad más temprana.
Existen diferencias significativas en el metabolismo cerebral de los pacientes con EA en función de la edad de presentación de la enfermedad. En un estudio realizado por nuestro grupo y presentado en la Sociedad Española de Neurología (2017), concluimos que tal y cómo está descrito en la bibliografía5,15–18 los pacientes con EA precoz muestran un hipometabolismo parietal al compararlos con el grupo tardío y con el muy-tardío, respetando los lóbulos temporales e hipocampos. Los pacientes del grupo tardío y los del grupo muy tardío presentaban un marcado hipometabolismo en temporales y especialmente en hipocampos respecto al grupo precoz, sin encontrarse diferencias significativas entre ellos.
La realidad es que la mayoría de los estudios concluyen que la edad de 65 años se estableció de forma arbitraria, y que no hay datos sobre las diferencias neuropsicológicas de los pacientes que debutan en una edad mucho más avanzada. En esa línea un estudio ha sugerido que un límite de edad de inicio de 70 años sería más preciso para distinguir la EA de inicio precoz y tardío7. Sin embargo, todavía hay poca investigación sobre otros subgrupos de edad. Dado el envejecimiento de la población está emergiendo un nuevo grupo etario comprendido desde los 80 hasta los 100 años de edad, denominado como «the oldest-old individuals»19–21. Por este motivo, está habiendo un interés creciente en estudiar la demencia en los ancianos, con grandes estudios que se están diseñando y llevando a cabo en los últimos años en pacientes y sujetos sanos de más de 8021, 9022 o incluso de más de 100 años de edad. Pero hasta donde sabemos, no existen estudios que comparen las características neuropsicológicas de pacientes que debutan de forma muy tardía frente a pacientes de inicio precoz y tardío. Por tanto, es interesante determinar las características distintivas de la enfermedad en estos pacientes de inicio más tardío, en los «oldest-old».
Nuestra hipótesis principal es que los pacientes diagnosticados de EA presentan diferencias neuropsicológicas en función de la edad de presentación de la enfermedad y, por tanto, el objetivo principal de este estudio es evaluar las diferencias neuropsicológicas entre pacientes con diagnóstico de EA en función de la edad de debut de la enfermedad. Como objetivos secundarios se pretende evaluar si dividir a los pacientes en tres grupos es suficiente para describir todas las diferencias neuropsicológicas que dependen de la edad de presentación de la enfermedad, y valorar, en concreto, si los pacientes mayores de 80 años (oldest-old) presentan unos resultados neuropsicológicos diferentes a los pacientes más jóvenes.
Material y métodosMuestraSe reclutaron 359 pacientes con diagnóstico de EA probable de la unidad de memoria de una clínica terciaria de Navarra. Todos los pacientes cumplían criterios de EA probable siguiendo la clasificación de la NIAA-201123.
El diagnóstico se estableció por un especialista de neurología. Para ello se realizó el siguiente esquema:
En una primera consulta se obtiene la historia clínica, con los antecedentes personales y familiares, así como el tratamiento habitual. Se recoge la anamnesis y se realiza una exploración neurológica completa, incluyendo un test cognitivo inicial (Mini-Mental State Examination [MMSE]).
En el proceso diagnóstico se realiza una analítica sanguínea de despistaje de demencias potencialmente reversibles que incluía: hemograma, perfil tiroideo, perfil hepático y renal, vitamina B12, ácido fólico y VDRL. Además, se realiza una resonancia magnética (RM) cerebral, para descartar otros potenciales procesos causales de la demencia y valorar el patrón de atrofia cerebral, y una evaluación neuropsicológica para confirmar el deterioro cognitivo y establecer la forma de presentación de la enfermedad.
- •
Cirugía cerebral previa
- •
Patología oncológica activa
- •
Daño cerebral adquirido
- •
Patología psiquiátrica mayor
- •
Consumo de drogas que pudiera influir en el resultado de la valoración cognitiva
Se dividió a los pacientes en tres grupos en función de la edad de diagnóstico de la enfermedad:
Grupo 1: Pacientes EAIP. Es decir, pacientes con EA diagnosticada antes de los 65 años.
Grupo 2: Pacientes con EAIT, diagnosticada entre los 65 y los 79 años.
Grupo 3: Pacientes con EA de inicio muy tardío (EAIMT), diagnosticada después de los 79 años.
El estudio se realizó conforme la declaración de Helsinki. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para que sus datos clínicos fueran usados con fines de investigación.
Evaluación neuropsicológicaUna neuropsicóloga con experiencia realizó las evaluaciones. Durante aproximadamente una hora se realizó un estudio neuropsicológico a todos los pacientes.
La evaluación constaba de las siguientes partes:
Para la evaluación de la función cognitiva global se empleó el resultado del MMSE24.
La valoración funcional se realizó con la Interview for Deterioration in Daily Living in Dementia scale (IDDD), a un informador25.
Los síntomas depresivos se evaluaron con la Geriatric Depression Rating Scale (GDS)26.
Los síntomas de demencia se clasificaron en función de la Blessed Dementia Scale (BDS)27.
La memoria verbal y visual se evalúo empleando la lista de palabras del Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease (CERAD) y los dibujos del CERAD, respectivamente28.
Para la memoria inmediata y la memoria de trabajo se emplearon los subtest de dígitos directos e indirectos del WAIS-III, respectivamente29.
Para la atención y las funciones ejecutivas se empleó la fluencia verbal (fonética y semántica), el test de Stroop, el subtest de dígitos directos e indirectos y la parte A y B del Trail Making Test (TMT)30,15.
El lenguaje se evaluó mediante el test de denominación de Boston y los test de fluencia verbal (semántica y fonética, con animales y palabras en un minuto)27.
Para la evaluación de las praxias constructivas se emplearon los dibujos del CERAD17.
Se ha empleado el software STATA (versión 12, StataCorp, USA) para el análisis estadístico de los datos.
Para el estudio demográfico de los datos de los pacientes se ha realizado una t de Student para muestras independientes. Se han realizado test de χ2 cuando ha sido necesario. Se ha realizado un ANOVA para el análisis de los datos entre grupos en función de la edad. Se ha realizado un test de Bonferroni post hoc para determinar en qué grupo de los tres se encontraban las diferencias estadísticamente significativas de los resultados de test de ANOVA.
Todos los resultados se ajustaron por sexo, puntuación del MMSE y escolaridad. Para todos los análisis, el nivel de significación se marcó en una p<0,05.
ResultadosResultados demográficos (tabla 1)Características demográficas en función de la edad de presentación de la enfermedad
| Total | EAIP(< 65) | EAIT(65-79) | EAIMT(> 79) | p | |
|---|---|---|---|---|---|
| n (%) | 359 | 47 (13,33%) | 244 (67,78%) | 68 (18,89%) | |
| Edadmedia (DE) | 73,06 (7,44) | 59,62 (4,29) | 73,13 (4,00) | 82,70 (2,57) | < 0,0001 |
| SexoMujer (%) | 222 (61,84%) | 30 (63,83%) | 153 (62,70%) | 39 (57,35%) | 0,692 |
| MMSEmedia (DE) | 19,3 (4,23) | 18,91 (4,38) | 19,69 (4,20) | 18,63 (4,16) | 0,146 |
| BDSmedia (DE) | 11,29 (5,19) | 10,05 (5,57) | 11,15 (4,97) | 12,82 (5,55) | 0,02* |
| IDDDmedia(DE) | 44,73 (9,34) | 43,54 (9,56) | 44,01 (7,89) | 48,58 (13,08) | 0,04* |
| GDSmedia (DE) | (0-24) | 9,14 (5,71) | 7,90 (5,16) | 5,83 (3,62) | 0,004* |
| Primarios | 229 (63,79%) | 30 (63,83%) | 159 (65,16%) | 40 (58,82%) | 0,907 |
| Secundarios | 44 (12,26%) | 6 (12,77%) | 28 (11,48%) | 10 (14,71%) | 0,907 |
| Superiores | 86 (23,96%) | 11 (23,40%) | 57 (23,36%) | 18 (26,47%) | 0,907 |
MMSE: Mini-Mental State Examination; DE: desviación estándar; GDS: Geriatric Depression Rating Scale; BDS: Blessed's Dementia Scale; IDDD: Interview for Deterioration in Daily Living; EAIP: enfermedad de Alzheimer de inicio precoz; EAIT: enfermedad de Alzheimer de inicio tardío; EAIMT: enfermedad de Alzheimer de inicio muy tardío.
No se han objetivado diferencias significativas entre los tres grupos estudiados en relación con la escolaridad, el sexo y la puntuación en el MMSE, por lo que se puede decir que la muestra es homogénea y que no hay diferencias significativas demográficas entre los tres.
Obviamente, hay una diferencia significativa en la edad de diagnóstico de la enfermedad, ya que se trata de la variable en función de la que se han creado los grupos.
Además de la diferencia significativa en la edad, se objetiva una diferencia significativa en la GDS, en la IDDD y en la BDS.
Los pacientes con EAIP estaban más deprimidos que los pacientes con EAIT, y los pacientes con EAIT estaban más deprimidos que los pacientes con EAIMT.
En relación con la escala IDDD de interferencia con las actividades de la vida diaria, los pacientes con inicio muy tardío de la enfermedad tenían una mayor interferencia que los que habían debutado tardíamente, y estos a su vez, tenían una mayor interferencia con las actividades de la vida diaria que los que habían debutado de una manera precoz.
Esta misma relación se objetiva con la escala de demencia (BDS): los pacientes que debutaron tardíamente puntuaron más en la escala BDS que los que debutaron en una edad intermedia, mientras que estos puntuaron más que los que debutaron en una edad precoz.
Resultados neuropsicológicos (tabla 2)Perfiles neuropsicológicos en función de la edad de presentación de la enfermedad
| EAIPn = 47 | EAITn = 244 | EAIMTn = 68 | p | |
|---|---|---|---|---|
| Dígitos (de) | 6,85 (0,58) | 9,24 (0,28) | 9,05 (0,60) | 0,0013a |
| Copia figura 1 (DE) | 8,12 (0,37) | 9,16 (0,16) | 8,87 (0,31) | 0,0317a |
| Copia figura 2 (DE) | 6,61 (0,47) | 7,92 (0,20) | 8,24 (0,40) | 0,0202a |
| Recuerdo figura 1 (DE) | 0,91 (0,30) | 0,52 (0,13) | 0,84 (0,25) | 0,3098 |
| Recuerdo figura 2 (DE) | 0,72 (0,18) | 0,31 (0,08) | 0,37 (0,16) | 0,1152 |
| Palabras 1 min (DE) | 8,17 (0,62) | 7,73 (0,28) | 7,40 (0,54) | 0,6374 |
| Animales 1 min (DE) | 8,90 (0,52) | 8,28 (0,23) | 7,07 (0,45) | 0,0181b |
| Recuerdo total (DE) | 20,68 (2,07) | 17,26 (0,88) | 13,82 (1,76) | 0,0405c |
| Boston (DE) | 38,21 (1,79) | 31,84 (0,76) | 25,45 (1,55) | < 0,001d |
| Stroop P (DE) | 34,01(1,55) | 37,77 (0,68) | 38,50 (1,42) | 0,0607 |
| Stroop C (DE) | 25,71(1,22) | 29,80 (0,54) | 28,64 (1,14) | 0,0095a |
| Stroop P-C (DE) | 23,92(1,50) | 32,95 (0,66) | 30,37 (1,40) | < 0,001e |
| Stroop T (DE) | 37,21 (1,41) | 39,01 (0,64) | 37,06 (1,34) | < 0,001a |
| Raven | 15,38 (1,04) | 16,52 (0,46) | 15,34 (0,99) | 0,3971 |
| TMT A (DE) | 146,81 (12,64) | 130,86 (5,34) | 124,02 (11,47) | 0,3884 |
| TMT B (DE) | 224,21 (20,90) | 220,32 (8,76) | 231,44 (18,61) | 0,8613 |
| ADAS 1 (DE) | 1,89 (0,16) | 1,70 (0,07) | 1,74 (0,15) | 0,5539 |
| ADAS 2 (DE) | 3,16 (0,20) | 2,66 (0,089) | 2,54 (0,19) | 0,6234 |
| ADAS 3 (DE) | 3,41 (0,24) | 3,41 (0,11) | 3,18 (0,23) | 0,6445 |
| ADAS recall (DE) | 0,39 (0,11) | 0,20 (0,05) | 0,10 (0,10) | 0,1605 |
| ADAS recognition (DE) | 5,02 (0,59) | 3,63 (0,26) | 3,23 (0,55) | 0,0603 |
ADAS: Alzheimer's Disease Assessment Scale; DE: desviación estándar; EAIP: enfermedad de Alzheimer de inicio precoz; EAIT: enfermedad de Alzheimer de inicio tardío; EAIMT: enfermedad de Alzheimer de inicio muy tardío; TMT: Trail Making Test.
En la evaluación neuropsicológica por áreas las diferencias estadísticas encontradas fueron las siguientes:
Memoria inmediata y de trabajoLos pacientes con EAIP puntuaron peor que los pacientes de inicio tardío y los pacientes de inicio muy tardío en el test de dígitos, objetivándose por tanto una mayor alteración en la memoria de trabajo y en la concentración en este grupo de pacientes.
Memoria a corto plazoLos pacientes con EAIMT puntuaron peor que los pacientes de inicio tardío en el recuerdo total de la lista de palabras del CERAD. Se objetivó una tendencia similar, aunque no fue significativa, en el recuerdo del Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS) y en el reconocimiento posterior de palabras.
Funciones ejecutivas y atenciónLos pacientes con EA precoz puntuaron mejor que los pacientes que debutaron de forma tardía en el test de Stroop.
Por otro lado, los pacientes con un inicio muy tardío puntuaron peor que los otros dos grupos en el test de fluencia semántica en un minuto.
Los resultados del TMT no fueron significativos, aunque se objetiva una tendencia a que los pacientes que debutan más tarde puntúen peor en este test.
LenguajeEn relación con el test de Boston se puede decir los pacientes que debutan muy tardíamente puntúan peor en denominación que los que debutan tardíamente y estos a su vez puntúan peor que los debutan precozmente.
Praxias constructivasLos pacientes con EAIP puntuaron peor en la copia de dibujos que los pacientes con EAIT, de forma estadísticamente significativa.
Teniendo en cuenta los resultados significativos se analizó la correlación lineal entre los resultados de los test y la edad, objetivándose una tendencia lineal entre los mismos:
Los pacientes con una EAIP puntuaban peor en dígitos (p = 0,0013), en TMT (p = 0,3884) y en la copia de figuras (p = 0,0317), mientras que los pacientes con un inicio de la enfermedad más tardía puntuaban peor en memoria total (p = 0,0405) y el test de Stroop (< 0,001) (fig. 1).
Desde el punto de vista del lenguaje se objetiva también una correlación lineal entre la anomia (medida por el test de denominación del Boston) y la edad de presentación de la enfermedad (p<0,001) (fig. 2).
Discusión
Aunque el punto de separación de la EAIP y las formas tardías de EA en la edad de 65 años es arbitrario, nuestro estudio muestra que existen diferencias significativas entre estos grupos desde un punto de vista neuropsicológico.
Este trabajo está en línea con investigaciones previas3,6 al concluir que los pacientes más jóvenes rinden peor en capacidad constructiva y función ejecutiva, puntuando peor en atención7 y en tareas de memoria de trabajo31. Esto sería consistente con la mayor atrofia temporoparietal y occipital descrita en los pacientes de inicio más precoz6.
Nuestros resultados también son consistentes con los anteriores6,18, aunque no con otros7, mostrando que los pacientes mayores tienen más problemas mnésicos que los más jóvenes. También hemos encontrado que los pacientes mayores tienen un mayor deterioro del lenguaje; los pacientes con inicio muy tardío (oldest-old) puntúan significativamente peor en tareas de memoria verbal, en las habilidades de denominación y en la fluidez semántica.
Previamente se han publicado resultados contradictorios a este respecto: algunos atribuyen peores puntuaciones en el lenguaje a los pacientes más jóvenes7,8, mientras que otros no encontraron diferencias entre grupos de inicio precoz y tardío6. Un estudio previo encontró peores puntuaciones en denominación en pacientes mayores, pero sin diferencias en la fluidez semántica7. Estas discrepancias pueden deberse en parte a la inclusión o exclusión de pacientes con afasia progresiva primaria como parte del grupo de deterioro cognitivo de inicio precoz.
Curiosamente, hemos encontrado una tendencia inversamente lineal entre la edad de presentación y la capacidad de denominación; esto podría estar en relación con que las diferencias neuropsicológicas en función de la edad se presentan como un continuo y no corresponden con un límite estricto de edad, como ya se ha sugerido en trabajos anteriores7.
Nuestro estudio también objetiva que la edad más avanzada a la hora de presentación de los síntomas está asociada a un mayor deterioro funcional. Esto también está en línea con estudios previos10 y podría explicarse por una mayor reserva cognitiva en los pacientes jóvenes, lo que podría ayudar a compensar deterioro cognitivo y mantener un nivel funcional superior. Además, podría tener que ver con la interferencia de otras comorbilidades relacionadas con el envejecimiento en pacientes más mayores.
Por otro lado, los pacientes con un inicio más joven muestran más signos de depresión que los mayores, lo que podría explicarse por los mayores cambios en el estilo de vida que conlleva el diagnóstico a una edad más temprana y activa. Resultados similares a estos han sido publicados previamente32, aunque otros no encuentran diferencias entre grupos en la prevalencia de síntomas neuropsiquiátricos33, o incluso encuentran una menor prevalencia en pacientes más jóvenes34. Sin embargo, unas tasas más altas de depresión y una mayor conciencia de la enfermedad en pacientes más jóvenes se han asociado con un mayor riesgo de suicidio12, lo que destaca la importancia especial de la detección precoz de este tipo de síntomas en este grupo etario.
Una limitación de nuestro estudio es el tamaño reducido de los grupos de edades temprana y muy tardía, lo que puede dificultar la generalización de los resultados, si bien el hecho de que estén en la línea de lo publicado previamente apoya el que las asociaciones observadas no correspondan a una asociación casual en nuestra muestra. Por otro lado, la valoración neuropsicológica en nuestro estudio utilizaba una batería breve, por lo que en el futuro podría ser interesante ampliar esta comparación con más pruebas que evalúen más en profundidad la función visoperceptiva, las praxias y otros aspectos del lenguaje, ya que parece claro que son áreas de afectación diferencial en los distintos grupos de edad. Por último, sería interesante realizar más estudios dirigidos a confirmar estos datos, incluyendo biomarcadores de EA en los estudios complementarios.
ConclusionesPor tanto, se puede concluir que la edad de presentación de la EA va a condicionar los síntomas de presentación. Los pacientes más jóvenes debutarán con síntomas no amnésicos, presentarán más problemas en las funciones ejecutivas, en las habilidades visuoespaciales y en las praxias. Mientras que los pacientes mayores debutarán con mayor alteración mnésica y mayor problema de denominación por confrontación. Hemos encontrado una tendencia lineal en la que a más edad más problemas de denominación. Los pacientes que debutan precozmente presentan más síntomas de depresión asociada a la enfermedad que los que debutan más tarde. Desde el punto de vista de la repercusión funcional se puede concluir que existe una mayor repercusión cuanto más tarde se debuta con la enfermedad. Estas diferencias parecen seguir una tendencia lineal con la edad, en lugar de representar cuadros clínicos fundamentalmente distintos.
Es preciso realizar más estudios en pacientes mayores de 80 años para consolidar los resultados encontrados en este estudio.
FinanciaciónEsta investigación fue llevada a cabo sin ningún respaldo financiero externo.
Conflicto de interesesNo existen conflictos de interés que puedan influir en la objetividad de este estudio.
