Tratamiento con antipsicóticos de mantenimiento del paciente adulto con diagnóstico de esquizofrenia

Resumen

Objetivos

Determinar la efectividad y seguridad de los diferentes antipsicóticos disponibles para el manejo de los pacientes adultos con diagnóstico de esquizofrenia en fase de mantenimiento. Establecer recomendaciones para la fase de mantenimiento de la enfermedad.

Método

Se elaboró una guía de práctica clínica bajo los lineamientos de la Guía Metodológica del Ministerio de Salud y Protección Social para identificar, sintetizar, evaluar la evidencia y formular recomendaciones respecto al manejo y seguimiento de los pacientes adultos con diagnóstico de esquizofrenia. Se adoptó y actualizó la evidencia de la guíaNICE 82. Se presentó la evidencia y su graduación al grupo desarrollador de la guía (GDG) para la formulación de las recomendaciones siguiendo la metodología propuesta por el abordaje GRADE.

Resultados

Se inlcuyeron 18 estudios que evaluaron la efectividad y/o seguridad de diferentes medicamentos antipsicóticos de primera y de segunda generación. En términos generales, los antipsicóticos (AP) mostraron superioridad frente a placebo en la tasa de recaídas por más de 12 meses (RR 0.59 IC95% 0.42; 0.82) y en la tasa de hospitalizaciones por más de 24 meses de seguimiento (RR 0.38 IC95% 0.27; 0.55); su uso se asocia a mayor riesgo de abandonos del tratamiento (RR 0.53 IC95% 0.46; 0.61) y de eventos adversos como ganancia de peso, distonía, síntomas extra piramidales y sedación. No se encontraron diferencias para el desenlace de re hospitalizaciones, comparaciones en la calidad de vida, síntomas negativos o aumento de peso entre AP de primera y de segunda generación. Los regímenes continuos y en dosis estándar parecen ser superiores que los regímenes intermitentes o en dosis mínimas en la disminución del riesgo de abandono del tratamiento.

Conclusión

Los pacientes adultos con diagnóstico de esquizofrenia deberían recibir tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos. La elección del medicamento dependerá del manejo de la fase aguda, la tolerancia del paciente al mismo y la presentación de eventos adversos.

Abstract

Objectives

To determine the effectiveness and security of the antipsychotics available for the management of adult patients with schizophrenia in the maintenance phase. To develop recommendations of treatment for the maintenance phase of the disease.

Methods

A clinical practice guideline was elaborated under the parameters of the Methodological Guide of the Ministerio de Salud y Protección Social to identify, synthesize and evaluate the evidence and make recommendations about the treatment and follow-up of adult patients with schizophrenia. The evidence of NICE guide 82 was adopted and updated. The evidence was presented to the Guideline Developing Group and recommendations, employing the GRADE system, were produced.

Results

18 studies were included to evaluate the effectiveness and / or safety of different antipsychotic drugs first and second generation. Overall, antipsychotics (AP) showed superiority over placebo in relapse rate over 12 months (RR 0.59 95% CI 0.42, 0.82) and hospitalization rate over 24 months of follow-up (RR 0.38 95% 0.27, 0.55); its use is associated with increased risk of treatment dropout (RR 0.53 95% CI 0.46, 0.61) and adverse events such as weight gain, dystonia, extrapyramidal symptoms and sedation. There was no difference in the outcome of re hospitalizations, comparisons on quality of life, negative symptoms or weight gain between AP first and second generation. Continuous or standard dose regimens appear to be superior to intermittent or low doses in reducing the risk of abandonment of treatment regimes.

Conclusion

Adult patients diagnosed with schizophrenia should receive maintenance treatment with antipsychotics. The medication of choice will depend on the management of the acute phase, the patient's tolerance to it and the presentation of adverse events.

Introducción

La esquizofrenia es una enfermedad crónica con un patrón de recaídas durante la vida¹; estas se asocian con peor pronóstico clínico, deterioro funcional y una peor respuesta al tratamiento². En relación con la carga de la enfermedad, se estima que la esquizofrenia genera discapacidad entre moderada y severa en más del 25% de los pacientes diagnosticados, encontrándose dentro de las diez enfermedades que causan más discapacidad³. Adicionalmente la carga emocional y económica para sus cuidadores podría representar un costo social considerable⁴. Es por estas razones que se hace necesaria la implementación de intervenciones terapéuticas farmacológicas y no farmacológicas de forma temprana que apunten a la máxima recuperación y a la disminución de la carga de enfermedad para los pacientes, sus cuidadores y la sociedad.

Entre los factores asociados a las recaídas de la enfermedad, se han descrito: menor tiempo con el diagnóstico, presencia de conductas violentas, uso de estabilizadores del ánimo y el abuso de sustancias psicoactivas; como factores protectores para recaídas se encuentran: buen funcionamiento social y cognoscitivo y uso de antipsicóticos (AP)^5,6. Se ha dicho que hasta el 20% de los pacientes después de un primer episodio psicótico no recaerán y que el 80% restante lo hará en un lapso de cinco años, siendo la suspensión de la medicación el factor asociado más importante para este fenómeno². A pesar de que un grupo de personas con esquizofrenia puede presentar un curso crónico de síntomas activos, en algunas cohortes con quince años de seguimiento se ha reportado la presencia de un solo episodio en el 12% de los sujetos y remisión completa de síntomas hasta en un 27% de los participantes¹.

Por el curso clínico, se puede considerar la posibilidad que la respuesta de los pacientes a la medicación no sea siempre completa. Se ha afirmado que dicha respuesta tiende a ser mejor en los primeros años de la enfermedad y que en algunas ocasiones la presencia de síntomas no interfiere en el proceso de recuperación³. Por otro lado, es de esperarse que exista variabilidad en el tratamiento farmacológico durante la vida del individuo, pues es bastante frecuente que se realicen cambios en la medicación formulada³. Adicionalmente, entre las enfermedades mentales, el diagnóstico de esquizofrenia es el principal predictor de polifarmacia⁷; se ha documentado que los pacientes inician el manejo de su condición con una prescripción única y esta cambia o se adicionan otros AP en el 18% de los casos durante los primeros dos años de tratamiento⁸; sin embargo, esta cifra podría alcanzar hasta el 50% durante el transcurso de la enfermedad en algunas prácticas clínicas⁹ y hasta el 70% cuando se incluyen estabilizadores del ánimo, antidepresivos o ansiolíticos a los AP prescritos¹⁰. Dentro de los motivos posibles para el uso de esquemas adicionales se encuentran: ausencia de respuesta a los AP, presentación de efectos adversos o de síntomas afectivos, ausencia de introspección y conductas violentas, entre otros.

La alta variabilidad observada en el curso del manejo farmacológico de la enfermedad, la ausencia de información respecto al tiempo que es necesario continuar la terapia cuando un paciente ha estado libre de crisis dado que los estudios publicados sobre la fase de mantenimiento varían en duración de seguimiento entre seis meses y cuatro años³, y la falta de conocimiento sobre los predictores específicos que indiquen cuáles pacientes se beneficiarían del uso continuo de la medicación, llevan a la necesidad de evaluar la efectividad de las intervenciones disponibles en modalidad de mantenimiento de los pacientes con esquizofrenia y del tiempo de continuación de la terapia en los pacientes libres de crisis. Con el fin mejorar las cifras en la prevención de las exacerbaciones de los síntomas psicóticos y para mantener al paciente con la mejor calidad de vida posible, se formuló la siguiente pregunta para el desarrollo de las recomendaciones basadas en evidencia sobre el tratamiento psicofarmacológico para el mantenimiento del paciente adulto con esquizofrenia:¿Para los pacientes con esquizofrenia en la fase de mantenimiento (poscrisis o estabilización y estable) cuál es el antipsicótico que mejor previene la exacerbación de los síntomas psicóticos o recurrencia?

Metodología

Para la realización de la guía de práctica clínica para el diagnóstico, tratamiento e inicio de la rehabilitación psicosocial de los adultos con esquizofrenia(GPC) se utilizaron los pasos propuestos en la Guía Metodológica para la elaboración de Guías de Práctica Clínica y Evaluaciones Económicas en el Sistema General de Seguridad Social en Salud colombiano. La metodología detallada de la elaboración de la GPC se encuentra en el documento de soporte disponible la página web del Ministerio de Salud y Protección Social (http://www.minsalud.gov.co)¹¹.

Para el desarrollo de las recomendaciones basadas en la evidencia sobre el tratamiento psicofarmacológico para el mantenimiento del paciente adulto con esquizofrenia, se elaboró un protocolo de revisión sistemática de la literatura que se detalla a continuación.

Búsqueda y selección de la literatura

Se realizó un proceso general de búsqueda de guías de práctica clínica sobre la evaluación y el tratamiento del adulto con diagnóstico de esquizofrenia. El proceso incluyó una búsqueda exhaustiva en diferentes fuentes de guías, una tamización y una evaluación de calidad. Para el desarrollo de la GPC completa se tomó como base la guíaNICE 82³. Para esta pregunta clínica se utilizó la evidencia utilizada para la formulación de la recomendación relacionada con esta pregunta de la guía misma guía².

Se condujo una búsqueda sistemática de la literatura en PubMed, Embase, BVS y Cochrane para identificar estudios que actualizaran la búsqueda de evidencia realizada por la guía fuente² y que identificó las publicaciones relevantes. De acuerdo con la guía metodológica, se buscaron en una primera fase revisiones sistemáticas de la literatura que actualizaran la revisión sistemática de la guía fuente y en una segunda fase se procedió a realizar búsquedas para la actualización de las revisiones sistemáticas seleccionadas. Se llevó a cabo una búsqueda de novo para la asenapina y para otras comparaciones directas que no fueron tenidas en cuenta en los metaanálisis. Para la búsqueda de efectos adversos se hizo una búsqueda complementaria de estudios observacionales. Se realizó una selección pareada de los títulos relevantes a ser apreciados para decidir sobre su inclusión o exclusión. La fecha de la última búsqueda fue junio de 2013.

Los criterios de inclusión tenidos en cuenta para la actualizaciòn de la evidencia fueron: metaanálisis, RSL, ensayos clínicos aleatorizados y estudios de cohortes (para los desenlaces de efectos adversos) que evaluaran la efectividad o seguridad de: Amisulprida, aripiprazol, asenapina, clorpromazina, clozapina, haloperidol, levomepromazina, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, sulpiride, trifluoperazina, ziprasidona y zotepina, comparados con placebo o entre ellos, en pacientes adultos con diagnóstico de esquizofrenia y con resultados de seguimiento a largo plazo (mayor a 24 semanas) o conducidos con pacientes en fase de mantenimiento en pacientes con fase aguda resuelta. Los desenlaces críticos tenidos en cuenta fueron: recaídas o recurrencias, hospitalizaciones o rehospitalizaciones y efectos adversos. Se consideraron ùnicamente artículos escritos en español, inglés o francés.

No fueron incluidos estudios que incluyeran pacientes con diagnóstico de trastorno afectivo bipolar, psicosis afectivas, demencias, o reportes conjuntos de pacientes con diferentes diagnósticos psiquiátricos (salvo trastorno esquizoafectivo o esquizofreniforme), de mujeres embarazadas, de pacientes con diagnóstico de esquizofrenia de inicio muy tardío (mayores de 65) y artículos que trataran específicamente sobre esquizofrenia y consumo de sustancias.

Evaluación y selección de estudios individuales

Una vez seleccionados los estudios relevantes, teniendo en cuenta los criterios de inclusión descritos anteriormente, cada documento fue sometido a una evaluación del riesgo de sesgo utilizando el instrumento SIGN de apreciación crítica¹². Dicha evaluación fue realizada por dos evaluadores de manera independiente, y los desacuerdos fueron resueltos por consenso o por un tercer revisor. Solamente fueron incluidos los estudios con calificaciones de “aceptable” o “alta calidad”.

Evaluación de la calidad de la evidencia y formulación de recomendaciones

Una vez se seleccionaron los artículos que deberían ser inlcuidos para basar la formulación de las recomendaciones, se dio paso a la síntesis de la información y a la consolidación del cuerpo de la evidencia disponible para cada uno de los desenlaces considerados como críticos por el grupo desarrollador (GDG); posteriormente, se pasó a evaluar la calidad de la evidencia para cada desenlace utilizando para esto el abordaje GRADE, y teniendo en cuenta los siguientes criterios: Diseño del estudio y riesgo de sesgo, inconsistencia, presencia de evidencia indirecta, imprecisión en los estimativos y sesgo de publicación¹³.

El resumen de los hallazgos y la calificación de la evidencia para cada desenlace en cada una de las comparaciones abordadas, fueron presentados en una reunión al GDG, en conjunto con un borrador de las recomendaciones, que fueron definidas y graduadas en fortaleza a partir de las siguientes consideraciones: calidad de la evidencia, balance entre beneficios y riesgos, consumo de recursos y valores y preferencias de los pacientes (el grupo contaba con delegados de Asociación Colombiana de Personas con Esquizofrenia y sus Familiares). En caso de no contar con evidenciaque basara la recomendación, o en caso de que esta fuera de muy baja calidad, se establecieron las recomendaciones y su fortaleza por consenso.

Para facilitar la lectura del artículo e interpretación de las recomendaciones, se utilizarán las siguientes convenciones:

Recomendación fuerte a favor de la intervención	↑↑
Recomendación débil a favor de la intervención	↑
Recomendación débil en contra de la intervención	↓
Recomendación fuerte en contra de la intervención	↓↓
Punto de buena práctica	√
Por consenso de expertos	CE

Resultados

En la figura 1 se ilustran los resultados del proceso de búsqueda y selección de los estudios para actualizar el cuerpo de la evidencia que sirvió de base para la formulación de recomendaciones. El detalle de los artículos incluidos y excluidos puede ser consultado en el documento completo de la guía en la página del Ministerio de Salud y Protección Social (gpc.minsalud.gov.co)¹⁴.

Figura 1.

Resultados del proceso de búsqueda y selección de estudios.

Descripción de los hallazgos y calidad de la evidencia^a

En los estudios incluidos, el GDG encontró evidencia sobre la efectividad y seguridad de los medicamentos comparados con placebo y entre ellos y respecto a las formas de prescripciòn de la medicación. A continuación se presentan los hallazgos principales.

AP comparados con placebo

Se incluyó solamente un metaanálisis que comparaba los efectos de los AP de manera general con placebo¹⁵. La comparación incluyó AP en forma de administración oral y parenteral, con seguimientos entre 3 meses y 3 años en pacientes ambulatorios yhospitalizados. La calidad de la evidencia para los diferentres desenlaces es variable y se presenta de manera detallada en la tabla 1. Se encontró que el uso de AP previene las recaídas desde los 3 meses y hasta por más de 12 meses, aunque también aumenta el riesgo de abandono del tratamiento. Adicionalmente parece prevenir las hospitalizaciones durante un tiempo de seguimiento de 24 meses y asociarse amayor riesgo de ganancia de peso. Con una baja calidad de la evidencia se encontró que su uso se asocia con la aparición de distonía, mayor uso de medicamentos antiparkinsonianos y sedación. Los resultados para riesgo de suicidio, abandono por efectos adversos, mejoría en la calidad de vida, acatisia, mortalidad por otras causas y reporte de empleo no fueron concluyentes.

Tabla 1.

Resumen de la evidencia de los desenlaces para la comparación entre AP en general frente a placebo para el tratamiento de mantenimiento de los adultos con esquizofrenia

Desenlace	Número de estudios	Número de participantes	Tamaño del efecto(IC 95%)	Calidad
Recaída a los 3 meses	36	3.942	RR: 0,30(0,24; 0,38)^a	⊕⊕⊕⊕ Alta
Recaída entre los 4 y 6 meses	40	5.258	RR: 0,35(0,3; 0,42)^a	⊕⊕⊕⊕ Alta
Recaída entre los 7 y 12 meses	24	2.669	RR: 0,41(0,34; 0,49)^a	⊕⊕⊕⊕ Alta
Recaída a más de 12 meses	6	811	RR: 0,59(0.42; 0,82)	⊕⊕⊕⊕ Alta
Recaída de 3 a más de 12 meses	62	6.392	RR: 0,35(0,29; 0,41)^a	⊕⊕⊕⊕ Alta
Tasa de hospitalización de 1 a 24 meses	16	2.009	RR: 0,38(0,27; 0,55)	⊕⊕⊕⊖ Moderada
Acatisia de 3 a 12 meses	12	2..026	RR: 1,75(0,87; 3,51)	⊕⊖⊖⊖ Muy baja
Distonía de 3 a 12 meses	6	824	RR: 1,89(1,05; 3,41)	⊕⊕⊖⊖ Baja
Uso de antiparkinsonianos de 4 a 12 meses	7	1.317	RR: 1,40(1,03; 1,89)	⊕⊖⊖⊖ Baja
Sedación de 4 a 12 meses	10	2.146	RR: 1,50(1,22; 1,84)	⊕⊖⊖⊖ Baja
Ganancia de peso de 4 a 12 meses	10	2.321	RR: 2,07(1,31; 3,25)	⊕⊕⊕⊖ Moderada
Suicidio de 3 a 12 meses	8	1.941	RR: 0,34(0,04; 3,28)	⊕⊕⊖⊖ Baja
Abandono por cualquier causa de 1 a 36 meses^b	47	4.718	RR: 0,53(0,46; 0,61)	⊕⊕⊕⊕ Alta
Abandono por efectos adversos de 1 a 36 meses^b	43	4.333	RR: 1,16(0,7; 1,91)	⊕⊕⊕⊖Moderada
Mortalidad por otras causas de 4 a 12 meses^b	12	2.401	RR: 1,24(0,39; 3,97)	⊕⊖⊖⊖ Muy baja
Estatus ocupacional: empleo de 7 a 12 meses^b	2	259	RR: 0,96(0,75; 1,23)	⊕⊕⊖⊖ Baja

Fuente de evidencia: Leucht 2012¹⁵.

Abreviaturas: IC: intervalo de confianza,RR: Riesgo relativo.

Recaída: Definido por los estudios originales o por un deterioro en el estado mental que requiere tratamiento adicional.

a

: Gran tamaño del efecto (RR por debajo de 0,5).

b

: Desenlace importante pero no crítico para la toma de decisiones.

Se identificó un experimento clínico aleatorizado conducido por Kane y colaboradores¹⁶, que evaluó la efectividad de la asenapina comparada con placebo en un seguimiento de 26 semanas. La asenapina mostró diferencias significativas frente a placebo en la disminución de recaídas y riesgo de descontinuación de la medicación por cualquier causa, con una moderada calidad de la evidencia. Así mismo, la asenapina muestra mayor riesgo de aumento de peso frente a placebo, pero con una baja calidad de evidencia.

AP de primera generación comparados con AP de segunda generación

Recaída

Se incluyeron los resultados de dos metaanálisis que comparaban los AP de primera con los de segunda generación^17–19. En la tabla 2 se resumen los resultados sobre el riesgo de recaída de las comparaciones que evaluaban este desenlace; se encontró superioridad de la ziprasidona frente a haloperidol para la prevención de recaídas. Ninguna de las otras comparaciones evaluadas mostró resultados concluyentes. La calidad de la evidencia en términos generales fue baja o muy baja, debido a riesgos serios de sesgo y falta de precisión por tamaños de muestra limitados.

Tabla 2.

Resumen de la evidencia para riesgo de recaída^a para las comparaciones entre AP de primera generación y segunda generación para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia

Comparación	Referencia	Número de estudios	Número de participantes	Duración del seguimiento	Tamaño del efecto(IC 95%)	Calidad
Amisulpiride Haloperidol	Kishimoto 2013^19	2	Ami: 81Hal: 63	52 semanas	RR: 0,68(0,41; 1,13)	⊕⊕⊖⊖ Baja
Aripiprazol Haloperidol	Kishimoto 2013^19	1	Ari: 444Hal: 189	52 semanas	RR: 0,81(0,57; 1,14)	⊕⊕⊖⊖ Baja
Clozapina Haloperidol	Kishimoto 2013^19	4	Clo: 207Hal: 148	52 a 143 semanas	RR: 0,72(0,47; 1,1)	⊕⊕⊖⊖ Baja
Olanzapina Haloperidol	Kishimoto 2013^19	6	Ola: 816Hal: 324	52 a 104 semanas	RR: 0,88(0,7; 1,1)	⊕⊕⊖⊖ Baja
Quetiapina Haloperidol	Kishimoto 2013^19	1	Que: 36Hal: 32	52 semanas	RR: 1,00(0,62; 1,61)	⊕⊖⊖⊖ Muy Baja
Risperidona Haloperidol	Kishimoto 2013^19	6	Ris: 562Hal: 562	52 a 104 semanas	RR: 0,75(0,56; 1,00)	⊕⊕⊖⊖ Baja
Ziprasidona Haloperidol	Kishimoto 2013^19	1	Zip: 34Hal: 32	52 semanas	RR: 0,35(0,16; 0,79)	⊕⊕⊖⊖ Baja
Clorpromazina Clozapina	Hartling 2012^17,18	1	Cpz: 83Clo: 81	52 semanas	RR: 0,83(0,39; 1,73)	⊕⊖⊖⊖ Muy Baja

Abreviaturas: IC: intervalo de confianza, RR: Riesgo relativo. Ami: amisulpirid; Ari: aripiprazol; Ase: asenapina; Clo: clozapina; Cpz: clorpromazina; Hal: haloperidol; Lev: levomepromazina; Ola: olanzapina; Pal: paliperidona; Que: quetiapina; Ris: risperidona; Sul: sulpiride; Zip: ziprasidona; Zot: zotepina.

a

: Recaída en el seguimiento definida por cada uno de los estudios; cuando no había definición o no era apropiada, se empleó un desenlace cercano, generalmente rehospitalización.

Hospitalizaciones o rehospitalizaciones

Se incluyeron los resultados de dos metaanálisis que comparaban los AP de primera con los de segunda generación para este desenlace^17–19. La información encontrada para este desenlace fue de baja calidad en términos generales, y no se encontraron diferencias significativas para ninguna de las comparaciones descritas en la tabla 3.

Tabla 3.

Resumen de la evidencia de riesgo de hospitalización en las comparaciones entre AP de primera generación con los de segunda generación para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia

Comparación	Referencia	Número de estudios	Número de participantes	Duración del seguimiento	Tamaño del efecto(IC 95%)	Calidad
Amisulprida Haloperidol	Kishimoto 2013^19	1	Ami: 88Hal: 64	52 semanas	RR: 0,73(0,37; 1,42)	⊕⊕⊖⊖ Baja
Clozapina Haloperidol	Kishimoto 2013^19	2	Clo: 156Hal: 128	40 a 143 semanas	RR: 0,63(0,22; 1,76)	⊕⊕⊖⊖ Baja
Olanzapina Haloperidol	Kishimoto 2013^19	4	Ola: 716Hal: 244	46 a 84 semanas	RR: 0,77(0,56; 1,05)	⊕⊕⊖⊖ Baja
Risperidona Haloperidol	Kishimoto 2013^19	3	Ris: 274Hal: 275	52 semanas	RR: 0,71(0,47; 1,08)	⊕⊕⊖⊖ Baja
Haloperidol Quetiapina	Hartling 2012^17,18	1	Hal: 103Que: 104	12 meses	RR: 1,01(0,51; 2,02)	⊕⊖⊖⊖ Muy baja
Haloperidol Ziprasidona	Hartling 2012^17,18	2	Hal: 256Zip: 230	6 a 12 meses	RR: 2,62(0,99; 6,97)	⊕⊖⊖⊖ Muy baja
Clorpromazina Clozapina	Hartling 2012^17,18	1	Cpz: 83Clo: 81	52 semanas	RR: 0,70(0,23; 2,11)	⊕⊖⊖⊖ Muy baja

Abreviaturas: IC: intervalo de confianza, RR: Riesgo relativo. Ami: amisulpiride; Clo: clozapina; Cpz: clozapina; Hal: haloperidol; Ola: olanzapina; Que: quetiapina; Ris: risperidona, Zip: ziprasidona.

Fallas en el tratamiento

Este desenlace fue reportado en el metaanálisis de Kishimoto 2013 con seguimientos entre 46 y 143 semanas¹⁹, y se definió falla en el tratamiento como recaída o discontinuación por cualquier causa, dependiendo de los datos disponibles en los estudios. En la Error! Reference source not found. se resumen los hallazgos de la evidencia. Se observa, con baja calidad de evidencia, un menor riesgo de falla de Olanzapina comparada con haloperidol. No se reportaron datos concluyentes para ninguna de las demás comparaciones evaluadas en los estudios incluidos y que se resumen en la tabla 4.

Tabla 4.

Resumen de la evidencia de falla en el tratamiento en las comparaciones entre AP de primera generación con los de segunda generación para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia

Comparación	Referencia	Número de estudios	Número de participantes	Duración del seguimiento	Tamaño del efecto(IC 95%)	Calidad
AmisulpridaHaloperidol	Kishimoto 2013^19	2	Ami: 282Hal: 100	52 semanas	RR: 0,86(0,66; 1,13)	⊕⊕⊖⊖ Baja
ClozapinaHaloperidol	Kishimoto 2013^19	2	Clo: 96Hal: 86	52 a 143 semanas	RR: 0,88(0,08; 9,26)	⊕⊖⊖⊖ Muy baja
OlanzapinaHaloperidol	Kishimoto 2013^19	3	Ola: 627Hal: 180	46 a 84 semanas	RR: 0,85(0,74; 0,98)	⊕⊕⊖⊖ Baja
RisperidonaHaloperidol	Kishimoto 2013^19	3	Ris: 287Hal: 292	52 a 104 semanas	RR: 0,83(0,65; 1,05)	⊕⊕⊖⊖ Baja

Abreviaturas: IC: intervalo de confianza, DM: diferencia de medias, RR: Riesgo relativo. Ami: amisulpiride; Clo: clozapina; Hal: haloperidol; Ola: olanzapina; Ris: risperidona.

Comparación entre AP de segunda generación

Los efectos de diferentes AP de segunda generación fueron comparados entre ellos en 5 meta análisis^20–24 y 1 experimento clínico²⁵. En la tabla 5 se presenta el resumen de la evidencia y la calidadde los desenlaces con información para estas comparaciones.

Tabla 5.

Resumen de la evidencia de las comparaciones entre AP de segunda generación para el tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia

Comparación	Referencia	Número de estudios	Número de participantes	Desenlace	Tamaño del efecto(IC 95%)	Calidad
AripiprazolOlanzapina	Khanna 2013^20	2	Ari: 386Ola: 392	Recaída ^a en 28 a 52 semanas	RR: 0,89(0,5; 1,56)	⊕⊖⊖⊖ Muy baja
AmisulpridaOlanzapina	Komossa 2010^22	1	Ami: 70Ola: 140	Recaída en 26 semanas	RR: 0,93(0,4; 2,18)	⊕⊕⊖⊖ Baja
AmisulpridaRisperidona	Komossa 2010^22	1	Ami: 92Ris: 81	Recaída en 26 semanas	RR: 0,67(0,42, 1,07)	⊕⊕⊖⊖ Baja
OlanzapinaRisperidona	Komossa 2010^23	1	Ola: 60Ris: 75	Recaída en 52 semanas	RR: 0,59(0,27; 1,27)	⊕⊕⊖⊖ Baja
ZiprasidonaRisperidona	Addington 2009^25	1	Zip: 60Ris: 77	Mantenimiento de la respuesta en 52 semanas	RR: 1,76 (1,35; 2.3)	⊕⊕⊕⊖ Moderada
Olanzapina Clozapina	Komossa 2010^23	1	Ola: 490Clo: 490	Rehospitalizaciones en 104 semanas	RR: 1,28(1,02; 1,61)	⊕⊕⊕⊖ Moderada
OlanzapinaQuetiapina	Komossa 2010^23	1	Ola: 12/108Que: 19/95	Hospitalización en 26 semanas	RR: 0,56(0,28; 1,08)	⊕⊕⊖⊖ Baja
OlanzapinaQuetiapina	Komossa 2010^23	1	Ola: 38/336Que: 68/337	Hospitalización en 78 semanas	RR: 0,56(0,39; 0,81)	⊕⊕⊕⊖ Moderada
OlanzapinaRisperidona	Komossa 2010^23	1	Ola: 12/108Ris: 16/104	Hospitalización en 26 semanas	RR: 0,72(0,36; 1,45)	⊕⊕⊖⊖ Baja
OlanzapinaRisperidona	Komossa 2010^23	1	Ola: 38/336Ris: 51/341	Hospitalización en 78 semanas	RR: 0,76(0,51; 1,12)	⊕⊕⊖⊖ Baja
OlanzapinaZiprasidona	Komossa 2010^23	1	Ola: 12/108Zip: 22/137	Hospitalización en 26 semanas	DR: −0,05(−0,13; 0,04)	⊕⊕⊖⊖ Baja
OlanzapinaZiprasidona	Komossa 2010^23	1	Ola: 38/336Zip: 33/185	Hospitalización en 78 semanas	DR: −0,07(−0,13; 0,00)	⊕⊕⊖⊖ Baja
QuetiapinaRisperidona	Komossa 2009^24	2	Que: 432Ris: 445	Hospitalización en 26 a 78 semanas	RR: 1,34(1,00; 1,79)	⊕⊕⊖⊖ Baja
ZiprasidonaQuetiapina	Komossa 2009^21	2	Zip: 432Que: 432	Hospitalización en 26 a 78 semanas	RR: 0,86(0,63; 1,17)	⊕⊕⊖⊖ Baja
ZiprasidonaRisperidona	Komossa 2009^21	2	Zip: 322Ris: 445	Hospitalización en 26 a 78 semanas	RR: 1,14(0,82; 1,59)	⊕⊕⊖⊖ Baja
AmisulpirideOlanzapina	Komossa 2010^22	1	Ami: 233Ola:277	Calidad de vida en 26 semanas	DM: 0(−0,22; 0,22)	⊕⊕⊕⊖ Moderada
OlanzapinaClozapina	Komossa 2010^23	1	Ola: 49Clo:50	Calidad de vida^b en 26 semanas	DM: −8,2(−21,67; 5,27)	⊕⊕⊖⊖ Baja
OlanzapinaQuetiapina	Komossa 2010^23	1	Ola: 143Que: 143	Calidad de vida en 26 semanas	DM: −1,8(−6,02; 2,42)	⊕⊕⊖⊖ Baja
OlanzapinaRisperidona	Komossa 2010^23	2	Ola: 148Ris: 148	Calidad de vida en 28 a 30 semanas	DM: −5,1(−9,1; −1,09)	⊕⊕⊕⊖ Moderada
OlanzapinaZiprasidona	Komossa 2010^23	1	Ola: 200Zip: 193	Calidad de vida en 28 semanas	DM: −3,7(−8,61; 1,21)	⊕⊕⊖⊖ Baja
ZiprasidonaRisperidona	Addington 2009^25	1	Zip: 60Ris: 77	Aumento de peso clínicamente significativo(52 semanas)	RR: 0,71 (0,42; 1,2)	⊕⊕⊖⊖ Baja
ZiprasidonaRisperidona	Addington 2009^25	1	Zip: 60Ris: 77	Síntomas negativos(52 semanas)	DM: −2,2 (−1,67; −2,72)	⊕⊕⊕⊖ Moderada

Abreviaturas: IC: intervalo de confianza, DM: diferencia de medias, RR: Riesgo relativo. Ami: amisulpiride; Clo: clozapina; Ola: olanzapina; Que: quetiapina; Ris: risperidona; Zip: ziprasidona.

a

: Exacerbación de síntomas psicóticos como efecto adverso.

b

: Puntaje general final SWN, del inglés Subjective Well-being under Neuroleptics Scale; valores altos indican pobre respuesta.

Recaída

Se encontró información para las comparaciones entre aripiprazol y olanzapina²⁰, amisulprida, olanzapina y risperidona²², olanzapina y risperidona²³ y ziprasidona y risperidona²⁵ en seguimientos que oscilaron entre 26 y 52 semanas. Se observa superioridad de la ziprasidona frente a risperidona para el desenlace de mantenimiento de la respuesta a 52 semanas, evaluado en un experimento clínico pequeño²⁵, con un RR de 1,76 (IC 95% 1,35; 2,3). Ninguna de las otras comparaciones evaluadas mostró diferencias significativas para los desenlaces asociados a recaídas (tabla 5).

Hospitalizaciones o rehospitalizaciones

En el metaanálisis de Komossa 2010²³, con una baja calidad de evidencia, se observa superioridad de la olanzapina frente a la quetiapina en el riesgo de hospitalizaciones a 78 semanas; sin embargo la olanzapina parece aumentar el riesgo de re hospitalizaciones cuando se comparan sus efectos con los de la clozapina en seguimiento a dos años, con calidad de evidencia moderada. No se encontraron diferencias entre los medicamentos evaluados en las demás comparaciones evaluadas y la calidad de la evidencia en términos generales fue baja.

Calidad de vida

Ninguno de los medicamentos incluidos en las comparaciones evaluadas mostró superioridad frente a en la calidad de vida de los pacientes²². La calidad de la evidencia para este desenlace se encontró entre moderada y baja principalmente por riesgo de sesgo en los estudios y falta de precisión por tamaños de muestra limitados.

Síntomas negativos

El único de los estudios incluidos que evaluó la evolución de los síntomas negativos durante el manejo en fase de mantenimiento fue el experimento conducido por Addington y colaboradores²⁵. Se observa una diferencia estadísticamente significativa en la disminución de los síntomas con el uso de ziprasidona comparada con risperidona utilizando la subescala de síntomas negativos de la escala PANSS, pero con limitada importancia clínica (DM: −2.2 (IC 95% −1,67; −2,72)).

Aumento de peso

Se encontró información únicamente para la comparación entre ziprasidona y risperidona, sin evidencia de diferencias significativas en la proporción de pacientes con aumento de peso significativo (cambio ≥7% del peso inicial al final del seguimiento) a 52 semanas de seguimiento²⁵.

Formas de prescripción de la medicación

Tratamiento intermitente comparado con medicación AP de forma continua para el manejo de pacientes con esquizofrenia en la fase estable de mantenimiento

El estudio clínico de Gaebel 2011²⁶ comparó los regímenes continuo e intermitente (risperidona o haloperidol) en un grupo de pacientes al completar un año de tratamiento después de un primer episodio psicótico. No se encontraron diferencias para recaídas, pero el régimen intermitente se asocia a mayor riesgo de abandonos del tratamiento (RR 3,1 IC 95% 1,34; 7,15).

AP en muy bajas dosis comparados con AP en dosis estándar para el manejo de pacientes con esquizofrenia en fase de mantenimiento

Se identificó un meta análisis²⁷ que evaluó la comparación de varios AP suministrados en diferentes regímenes de dosificación utilizando la dosis diaria definida (DDD)^b para la definición de cada grupo de comparación de la siguiente manera: grupo de muy bajas dosis, (menos de la mitad de la DDD), y grupo de dosis estándar, (DDD completa o mayor). Los AP incluidos en la comparación fueron olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, flufenazina, propericiacina, pimozida y haloperidol, y se incluyeron en el meta análisisestudios con seguimientos entre 24 y 104 semanas. Se encontró superioridad del régimen de dosis estándar en las tasas de abandonos del tratamiento, hospitalizaciones y recaídas, pero con baja calidad de la evidencia. No se encontraron diferencias significativas para abandonos por eventos adversos entre los dos regímenes de dosificación.

Discusión

Para la formulación de estas recomendaciones se consideróla información sobre la efectividad de los AP comparados con placebo y entre ellos para la fase de mantenimiento de adultos con diagnóstico de esquizofrenia, proveniente de los ECA y meta análisis incluidos^15,20–27, y la evidencia que basó la formulación de recomendaciones para el tratamiento con AP para la fase aguda, relacionada con la seguridad de los AP^c (véase artículo del tratamiento farmacológico para la fase aguda).

Los AP, en términos generales, mostraron ser más efectivos que el placebo en la prevención de las recaídas y hospitalizaciones; sin embargo, también produjeron más efectos adversos, como ganancia de peso y síntomas extra piramidales¹⁵. Para las comparaciones entre AP de primera y de segunda generación^17–19, se detectó superioridad de la ziprasidona y de la olanzapina sobre el haloperidol en la prevención de recaídas y de fallas en el tratamiento respectivamente.

Para la comparación entre los AP de segunda generación, se encontró que la ziprasidona tuvo mayor probabilidad de mantener la respuesta frente a la risperidona en un año de seguimiento²⁵, que la olanzapina es superior a la quetiapina para la prevención de hospitalizaciones (al año y medio de seguimiento)²⁴, y que para este mismo desenlace, la clozapina mostró superioridad frente a olanzapina²³. No se encontraron otras diferencias significativas en los desenlaces de tasa de recaídas^20,22,23 ni calidad de vida^22,23.

Adicionalmente, respecto a la forma de administración de la medicación, parece ser que el tratamiento continuo con antipsicótico y en dosis estándar (en lugar de medicación intermitente y/o dosis muy bajas) disminuye el riesgo de abandonos del tratamiento.

No encontró evidencia para ninguna de las comparaciones respecto a los desenlaces de funcionamiento social y recuperación.

El grupo desarrollador revisó la evidencia descrita anteriormente, el balance entre beneficios y riesgos para cada medicamento, las consideraciones de los pacientes y las implicaciones sobre los recursos de las alternativas en estudio. La evidencia sobre la efectividad de los AP para la prevenciónde recaídas y hospitalizaciones indicó un efecto a favor de las intervenciones sobre el placebo, y los hallazgos diferenciales para cada medicamento, en cuanto a su perfil de seguridad, fueron determinantes en el momento de hacer un balance entre los beneficios y riesgos para la formulación de lasrecomendaciones. Desde la perspectiva de los pacientes, se dio énfasis a la experiencia de los mismos con la intervención y a los resultados que para ellos eran considerados críticos para la elección de la medicación. Teniendo en cuenta cada uno de estos puntos, en una amplia discusión del grupo, se determinaron los contenidos, la dirección y la pertinencia de cada una de las recomendaciones formuladas, junto con su fortaleza.

Recomendaciones pertinentes para la pregunta

Recomendación 1. Todo paciente adulto con diagnóstico de esquizofrenia que se encuentre en un estado posterior a la crisis aguda o con enfermedad estable debe recibir tratamiento de mantenimiento con antipsicóticos. ↑↑

Recomendación 2. Para el tratamiento en la fase de mantenimiento de los adultos con diagnóstico de esquizofrenia se recomienda al médico continuar con el antipsicótico seleccionado en la fase aguda, siempre y cuando el paciente lo tolere y los efectos adversos que hayan surgido en el curso del tratamiento no sobrepasen los beneficios de este.↑↑

Recomendación 2.1. Para los adultos con diagnóstico de esquizofrenia que vienen recibiendo tratamiento farmacológico con alguno de los antipsicóticos a los cuales no se les hizo recomendación para fase aguda (asenapina, levomepromazina, sulpiride o trifluoperazina) se sugiere continuar con el tratamiento establecido, siempre y cuando se encuentren estables clínicamente y los efectos adversos que hayan surgido en el curso del tratamiento no sobrepasen los beneficios de este.↑

Recomendación 3. Se recomienda al médico considerar los siguientes riesgos, en particular, en el momento de definir la continuidad o el cambio de antipsicótico:

• •

  Desarrollo de diabetes

• •

  Desarrollo de disquinesia tardía

• •

  Presencia de Enfermedad cardiovascular o cerebrovascular

• •

  Desarrollo de Síndrome metabólico

• •

  Incremento de peso↑↑

Recomendación 4. No se recomienda el uso de estrategias de dosificación intermitente de forma rutinaria para el tratamiento de mantenimiento del paciente adulto con diagnóstico de esquizofrenia. ↓↓

Recomendación 5. El médico psiquiatra puede considerar bajar la dosis del antipsicótico teniendo en cuenta consideraciones especiales derivadas del contexto clínico y sociofamiliar del paciente, siempre y cuando los riesgos no sobrepasen los beneficios. ↑

Conflictos de interés

La declaración de intereses y evaluación de los mismos se presenta en el anexo 3 de la guía completa que se puede consultar en la página web (gpc.minsalud.gov.co). Los autores no declararon conflictos de interés relacionados con el tópico de artículo.

Agradecimientos

Al Ministerio de Salud y Protección Social y al Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación (COLCIENCIAS), por la financiación para el desarrollo de la guía mediante Contrato 467 de 2012 suscrito con la Pontificia Universidad Javeriana.

Al personal de soporte administrativo para el desarrollo de la guía.